Préservation de la fertilité féminine

Préservation de la fertilité féminine Pr Catherine Poirot, Dr Marie Prades. Service de Biologie de la Reproduction, Hôpital Tenon 75020 Paris.

INTRODUCTION Années 1960, 1970 : Majorité des patientes mouraient de leur cancer Objectif premier : guérison du cancer Actuellement 63% des patientes et 3/4 des enfants et adolescents qui ont un cancer, survivent. Intensification des thérapeutiques Greffe de moelle.. Amélioration de la survie des patientes

IMPORTANT +++ Prise en compte des effets secondaires à long terme des thérapeutiques

Notamment ceux sur la fertilité féminine Avoir un enfant après un cancer ESSENTIEL

La préservation de la fertilité féminine Thématique récente Première moitié des années 1990 Congélation d ovaire : préservation de fertilité Techniques d AMP : Congélation d ovocytes : 1986 (Chen) Début 2000 : congélation d ovocytes et préservation de la fertilité Congélation d embryons Thématique incontournable : soin

Techniques de préservation de la fertilité féminine Sa fertilité Conservation embryonnaire Conservation ovocytaire Conservation cortex ovarien

Techniques de préservation de la fertilité féminine Sa fertilité Conservation embryonnaire Conservation ovocytaire Conservation cortex ovarien

Cryoconservation embryonnaire Avantages Technique la plus efficace Taux de grossesses de 18% à 20% par transfert embryonnaire (AMP) Tous les centres d AMP Inconvénients Mariée ou couple Implique le couple Problème éthique Stimulation de l ovulation Délai Hormonosensibilité de la tumeur

La conservation embryonnaire dans le cadre des préservations de fertilité Résultats

Encore peu d études Quelques «cases reports», quelques articles et.

Méta-analyse (Friedler S, 2012) 7 articles 218 patientes (groupe témoin : 1253) (57% K du sein) Moins de GT, Même durée de stimulation Moins d ovocytes matures (10,8 vs 19) Même taux de fécondation Pas de différence «mauvaise répondeuse»

Etude française (Courbière B et al. Hum Reprod, 2013) 97 centres ; 52 réponses ; 14 centres 56 cycles ; 52 patientes 42% K hémato ; 23% tumeur cérébrale ; 3,8% sarcome Durée moyenne de la stimulation : 11,2 ± 2,5j 8,2 ± 4,8 ovo R ; 6,1 ± 4,2 M2 ; 4,4 ± 3,3 (2PN) 11 couples : transferts d embryons 3 enfants ; 27% enfants/ couple Chance raisonnable de grossesse

Premières conclusions Résultats ne semblent pas différents dans le contexte de la préservation de la fertilité par rapport au cadre de l hypofertilité de couple Sauf le nombre d ovocytes Grossesses

Techniques de préservation de la fertilité féminine Sa fertilité Conservation embryonnaire Conservation ovocytaire Conservation cortex ovarien

Congélation ovocyte mature Avantages Gamète Pas de problème éthique «Cellule prête à l emploi» Inconvénients Rare Postpubère Stimulation de l ovulation Délai hormonodépendance Congélabilité

Congélation d ovocytes après MIV Avantage : pas ou peu de stimulation de l ovulation

Résultats (AMP) Congélation lente 3,3% de grossesses par ovocyte congelé Vitrification 6,8% de grossesses par ovocyte vitrifié

Dans le cadre de la Préservation de la fertilité Peu de résultats Quelques «case reports» (Cobo A et al., 2013) 2 «congélation lente» ; 2 «vitrification», 1 «mixte» 1 ère série (Garcia-Velasco JA et al., 2013) 340 patientes Le + souvent : 1 seule stimulation Vitrification ovocytaire 4 décongélations : 2 grossesses aboutissant à 1 naissance

En préservation de la fertilité Situation particulière La chimiothérapie a déjà débutée

Dolmans MM, 2005 4 ont débuté la chimiothérapie : 1 embryon congelé 7 patientes avant chimio : 45 embryons congelés

Congélation ovocytaire peu faisable dans cette situation Situation fréquente : 68,5% population GHPS

Conclusions Même si la congélation ovocytaire est efficace Dans la vraie vie : peu de faisabilité car de nombreuses patientes ont déjà débuté la chimiothérapie Pas assez de temps Dangerosité Age patiente

Quand? Pas en cas de chimiothérapie très gonadotoxique Quand il ne faut pas être drastique pour la fonction ovarienne : Nouvelles molécules : risque inconnu Quand chimiothérapie pas totalement gonadotoxique En secours!!???

Techniques de préservation de la fertilité féminine Sa fertilité Conservation embryonnaire Conservation ovocytaire Conservation cortex ovarien

RATIONNEL Ovocyte mature : RARE Faible congélabilité, CI à la stimulation de l ovulation Ovocytes immatures Congélabilité CORTEX OVARIEN

Cryoconservation de cortex ovarien Avantages Nombreux ovocytes immatures Rapidité de prise en charge Age Inconvénients Prélèvement lors d une intervention chirurgicale Peu de résultats en terme de grossesses Cellule non prête à l emploi : Utilisations? Technique nouvelle

Indications de la cryoconservation d ovaire Absolues Alkylants à forte dose Radiothérapie corporelle totale Ovariectomies Autres «Prise en charge médicale susceptible d altérer sa fertilité ou lorsque sa fertilité risque d être prématurément altérée» (Loi de Bioéthique, 2004)

Différentes étapes

Au bloc

Au laboratoire

Descente en température : LENTE T E M P E R A T U R E 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 -40-196 C -2 C/mn Seeding (-9 C) -0,3 C/mn -10 C/mn ( -140 C) 10 20 30 90 100 110 120 TEMPS (minutes)

ANATOMIE PATHOLOGIQUE Médullaire Cortex Buts Compte des follicules Localisation secondaire de la pathologie

DIFFICULTE UTILISATION DU TISSU OVARIEN *Autogreffe de cortex ovarien *Culture de follicules ovariens

Autogreffe de cortex ovarien Protocole de recherche clinique Résultats

Autogreffe de cortex ovarien Première greffe 2000 : Oktay Premier enfant 2004 : Donnez Actuellement : Donnez J et al., 2013 : résultats de 3 équipes Donnez (Belgique) 13 patientes 6 enfants Pellicer (Espagne) 22 patientes 2 enfants (jumeaux) Andersen (Danemark) 25 patientes 4 enfants TOTAL 60 patientes 12 enfants

4 naissances 1IVG, 1 GEU, 2FCS 1 naissance 2 naissances 1 FCS 2 naissances 2IVG, 3 FCS 9 naissances 3 naissances 2 naissances (jumeaux) (3 enfants) 1 naissance D après P.Piver, 2013

Au moins 37 enfants

Autogreffe de tissu ovarien Avantages Inconvénients Grossesses naturelles FIV Fonction endocrine Induction de puberté (Poirot C et al., Lancet 2012) Réintroduction de la pathologie

Risque selon les pathologies Risque faible Tumeur de Wilm Sarcome d Ewing K du sein (I-III) LNH Hodgkin Risque modéré Adénocarcinome du col K du colon K du sein (IV) Risque important Leucémies Lymphome de Burkitt Neuroblastome Sonmezer et al. 2004

Risque selon les pathologies Risque faible Tumeur de Wilms Sarcome d Ewing K du sein (I-III) LNH Hodgkin Risque modéré Adénocarcinome du col K du colon K du sein (IV) Risque important Leucémies Lymphome de Burkitt Neuroblastome Dolmans et al. 2013

Croissance folliculaire in vitro

Culture folliculaire in vitro Avantages Inconvénients Pas de risque de réintroduire la pathologie Folliculogenèse longue Gros follicule Conditions de culture?

Croissance folliculaire in vitro Principaux résultats acquis Obtention de jeunes Souris ( Spears, 1994; Eppig, 1996; Cortvrindt, 1996...)

Telfer E, 2008 : 2 étapes Culture in situ (6j) et isolement folliculaire (4j) + Activine : primordial jusqu à antral

Xu M, 2009 (Hum Reprod) Résultats encourageants

Chez l humain : PAS encore d ovocytes matures

FICHIER NATIONAL DU GRECOT (GROUPE DE RECHERCHE ET D ETUDE DE LA CRYOCONSERVATION OVARIENNE ET TESTICULAIRE) PECH J.C; POIROT C; PIVER P; RAYNAUD K.

LIEUX DES PRELEVEMENTS AMIENS (8) ROUEN (101) LILLE (117) BOIS GUILLAUME CAEN (10) (10) ANGERS (1) PARIS NANCY STRASBOURG (17) BESANCON TOURS (10) (28) NANTES (169) CLERMONT-FERRAND (27) LIMOGES LYON (98) (35) SAINT-ETIENNE (1) BORDEAUX GRENOBLE (29) (25) NICE (1) TOULOUSE (25) MARSEILLE (39) MONTPELLIER (2) (623) REIMS (35) (49)

2013 2012 2011 2010 2009 2008 2007 2006 2005 2004 2003 2002 2001 2000 1999 1998 1997 1996 1995 EVOLUTION DU NOMBRE DE PRELEVEMENTS N = 1459 111110 160 173 181 156 133 121 2 1 5 12 24 39 42 48 59 68 8

DISTRIBUTION PAR GROUPE D AGE < 12 ans =12 <18 ans 764 326 365 312 >= 18 ans M = 18 ans +/- 9

DISTRIBUTION PAR GROUPE DE PATHOLOGIES 651 45% 610 42% Pathologies hématologiques malignes Tumeurs solides 187 13 % Pathologies non malignes

DISTRIBUTION DES PATHOLOGIES HEMATOLOGIQUES MALIGNES N = 651 Myélome Aplasie médullaire leucémies chroniques myélodysplasie 7 12 20 29 Lymphomes N. H. 83 Leucémies aïgues 238 M. de Hodgkin 262

DISTRIBUTION DES TUMEURS SOLIDES N = 610 Autre 7 Tumeurs cérébrale Tumeurs du rein 18 21 T. Digestif 30 Medulloblastome Tumeurs de l'utérus 36 38 Tumeurs du sein 89 Neuroblastome 108 Tumeurs de l'ovaire 121 Sarcomes 142

INDICATIONS DES CRYOCONSERVATIONS 710 182 265 148 70 36 48 Trt pré greffe Chimio. Ovariectomie Chimio + radio Radio. IOP NR

Pour la pratique

Quelle technique? Pour qui?

Les indications Evaluation des chances de grossesse après les traitements

FONCTION OVARIENNE Stock limité d ovocytes qui diminue avec l âge Différents types de follicules } RESERVE } EN CROISSANCE

Impact des traitements sur les follicules ovariens } RESERVE } EN CROISSANCE Seulement certains traitements IRREVERSIBLE Action sur les mitoses REVERSIBLE

Traitements et risque pour l ovaire Haut risque Cyclophosphamide Chlorambucil Melphalan Busulfan Moutardes azotées Procarbazine Radiothérapie ovarienne.. Risque intermédiaire Adriamycine Cisplatine.. Faible risque ou sans risque Méthotrexate 5-fluorouracile Vincristine Bléomycine Actinomycine D Sonmezer et al. 2006

A moduler en fonction de : AGE De la durée Mode d administration Dose totale..

Autres paramètres Statut marital Urgence au traitement Hormonosensiblité des pathologies Choix de la patiente..

CAS par CAS Multidisciplinarité++++

Au total Il faut informer et proposer des techniques de préservation de fertilité quand il y a une indication Choisir la technique la plus adaptée : ne pas être plus délétère avec les techniques de préservation de la fertilité qu avec les traitements Suivi nécessaire : efficacité des techniques

Merci beaucoup