LYMPHOMES B «agressifs»

LYMPHOMES B «agressifs» Lymphomes B précurseurs: curseurs: LM lymphoblastique/lalb Lymphomes B diffus à grandes cellules Lymphomes de BURKITT/Leucémie à cellules de Burkitt

-LM ALK1+

GENERALITES 30% des lymphomes»agressifs» sont représent sentés s par les lymphomes B à grandes cellules. Groupe hétérogène Anomalie la plus originale de ce groupe est le réarrangement r de l oncogl oncogène ne Bcl-6(3q27) dans 30% De novo ou secondaire à un lymphome de bas grade

Facteurs pronostiques moléculaires Grâce aux microarrays, un «profil d expression géniqueg» ( GEP) permet de distinguer dans les DLBCL : 2 groupes pronostiques GCB ( Germinal center B ) versus non GCB

Germinal center After GC Early Late Early Late CD10 Bcl-6 Bcl-6 MUM1 MUM1 CD138

Profil GCB CD10 + (-)( BCL-6 6 + (-)( MUM1 - Survie globale: 76%

Profil non-gcb CD 10 - - Bcl-6 - (+) MUM1 + Survie globale 34%

- LM ALK1 +

Mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma Distinct subtype among DLBCL Pathogeny? - gains chromosome 9p (2p, Xq) - MAL expression - FIG1/IL4I1 - distinct molecular signature

- HISTOLOGY PMBL -

- PHENOTYPE PMBL - CD20 : 91/91 CD79a : 80/80 PAX5 : 80/80 Ig light chains 0/80* Oct-2 2 : 69/69 BOB.1 : 73/73 PU.1 : 40/40 CD138 : 0/61 CD45 : 80/80 CD30 (weak) ) : 62/72 CD15 : 0/80 CD10 : 15/71 Bcl-6 6 : 31/66 MUM1/IRF4 : 46/61 CD23 : +/- (S Pileri et al. Am J Pathol, 2003;162:243)

CD23 CD79a Bcl-2

The gene expression signature of Primary Mediastinal B Cell Lymphoma A Rosenwald et al. J Exp Med, 2003

PCR DIFFERENTIAL SCREENING (DDRT) NM-DLBL PMBL 19 1 3 2 0 9 1 0 1 2 MAL PROTEIN EXPRESSION MBL NM-DLBCL 21+/32 (70%) 1/33 (3%) MAL MAL C Copie Bergman et al. Blood, 1999 MAL MAL

MAL EXPRESSION a characteristic marker of PMBL argument for an origin from a medullary thymic B cell DDRT NM-DLBL PMBL Thymus IF CD79a / MAL PMBL 21+/32 (70%) C Copie Bergman et al. Blood, 1999; C Copie Bergman et al. Modern Pathol 2002

PMBL signature? Relationship with other DLBCL (GC, ABC,..)? Relationship with Mediastinal Hodgkin Lymphoma? (CD20+ faible des Hodgkins du médiastin ) A Rosenwald et al. J Exp Med, in press KJ Savage et al. Blood, in press

Differential diagnosis Thymoma Carcinoma (undifferenciated), Seminoma ------> > quality of the biopsy ------> > IHC (CD20, cytokeratin,. Other lymphomas : - T-LBS - Hodgkin lymphoma - «classical» DLBCL

- LM ALK1 +

IMMUNOPHENOTYPE Marqueurs B, CD20, CD79a négatifsn gatifs CD138 + Parfois CD3 + CD30+/- EMA + AE1/AE3 -

Lymphome B Alk1 + Entité décrite en 1997 par Delsol Adultes, M>F, gg++,stade III-IV IV Morphologie : * immunoblastes * nucléole central * extension lymphatique, SINUSALE+++

B à grandes cellules ALK1+ B

IMMUNOBLASTES B bb B b A BB

IMMUNOHISTOCHIMIE CD45+ EMA+ CD20- CD79A- CD3- CD30- CD138 + CD68- IgA +/- ALK1++ (intracytoplasmique)

CD 20 CD 10 Ki 67 K

4. immunosuppression iatrogène chez des patients traités par chimiothérapie immunosuppressive (méthotrexate) pour une maladie auto-immune (PR, dermatomyosite, psoriasis,...) Désordres lymphoprolifératifs associés à un déficit immunitaire Désordres lymphoprolifératifs et lymphomes survenant dans un contexte de déficit immunitaire Classification OMS 2001 1. Déficits immunitaires primaires (ataxie télangiectasie, s. de Wiskott-Aldrich, désordre lymphoprolifératif associé à l X, ) 2. infection par le VIH 3. immunosuppression iatrogène post-transplantation

Lymphomes associés au VIH 1 - L. identiques à ceux des patients immunocompétents L. Burkitt classique avec différenciation plasmocytaire atypique L. à grandes cellules B centroblastique immunoblastique (SNC) L. Hodgkin Bas grade ( Malt,folliculaire.)

Lymphome de Burkitt

Lymphomes associés au VIH 2 - L. plus spécifiques des patients VIH+( rares) + L. primitif des séreuses EBV+ HHV8+ L. plasmoblastique de la cavité buccale EBV+ mais HHV8- Phénotype commun :absence d expression des marqueurs B «usuels» ( CD20, CD79a) mais CD138+,CD30+ EMA+

PLASMABLASTIQUE EBER

Désordres lymphoprolifératifs post- transplantation Définition Prolifération lymphoïde ou lymphome se développant comme une conséquence de l immunosuppression chez un receveur d un organe solide ou d une greffe allogénique de moelle osseuse Spectre des lésions : - proliférations polyclonales EBV+ ressemblant à une MNI - lymphomes EBV+ ou EBV- essentiellement de type B - lymphoprolifération T( 4à12%)

Aspect général fréquence < 2 %, varie avec l intensité de l immunosuppression et du type de greffe prolifération B monoclonale ou polyclonale - induite par EBV - due au déficit de la surveillance immunitaire T(cytotoxiques) localisation:18% au niveau du greffon - azathioprine : extraganglionnaire, SNC - cyclosporine : ganglion, tube digestif date d apparition après la greffe : - quelques mois plusieurs années (dépend de l organe greffé)

Classification morphologique (OMS) 2. Lymphoprolifération B polymorphe - siège ganglionnaire ou extraganglionnaire - destruction de l architecture tissulaire + territoires de nécrose - cellules B à tous les stades de maturation : Ibl plasmocyte + cellules lymphoïdes petites et moyennes - phénotype : cellules B monotypiques ou polytypiques + cellules T - génétique : réarrangemement clonal des gènes d Ig absence de mutation de Myc, RAS, p53 1. Lésions initiales hyperplasie plasmocytaire type MNI - ganglion, amygdale - conservation de l architecture - association de cellules B polyclonales et de cellules T - génétique : réarrangement polyclonal des gènes des Ig - évolution : régression spontanée ou après de l immunosuppression

Côlon : lymphoprolifération B post-transplantation EBV +

plasmocytes immunoblastes

CD79a CD3

AMYGDALE

CD79a CD20 CD3

LMP1 EBER1

3. Lymphoprolifération B monomorphe - aspect morphologique de lymphome classification selon les types de lymphomes associé au terme «lymphoprolifération post-transplantation» différents types - immunoblastique - centroblastique - rarement type Burkitt - myélome plasmocytaire - phénotype B, monotypique (IgA, IgG), CD30(+/-) - génétique : réarrangement clonal des gènes des Ig 4. Lymphoprolifération T monomorphe (4-12 %) 5. Maladie de Hodgkin et lymphoprolifération de type Hodgkin - maladie de Hodgkin (greffe allogénique de MO) phénotype : CD30(+), CD15(+), LMP-1(+) - lymphoprolifération de type Hodgkin phénotype CD20(+), CD30(+), CD15(-), LMP-1(+)

Lymphome immunoblastique

Lymphoproliférations T Plus tardives que les B Présentation souvent leucémique: moelle,rate Syndrome d activation macrophagique Phénotype CD4+,CD8++,EBV-/+ Evolution péjorative décés précoces Lymphome T type panniculite Lymphome T de type gamma delta

CD3 CD2 MIB

Désordres lymphoprolifératifs chez des patients immunodéprimés par traitement immunosuppresseur souvent associés à EBV Typiquement méthotrexate mais également imurel (PR, psoriasis, dermatomyosite, Crohn, etc...) A rapprocher : les déficits immunitaires liés à l âge Siège : 40 % extraganglionnaire tube digestif, peau, poumon, rein, tissu conjonctif Evolution : régression dans 60 % des cas à l arrêt du traitement

Désordres lymphoprolifératifs chez des patients immunodéprimés par traitement immunosuppresseur Morphologie : Lymphome diffus à grandes cellules B (35%) Lymphome de Hodgkin (25%) et lésion pseudo-hodgkin (8%) Lymphome folliculaire (10%) Lymphome de Burkitt (4%) Lymphome T périphérique (4%) Infiltrats lymphoplasmocytaire (14%) Eléments du diagnostic : - nécrose +++ - cellules de taille variée - grandes cellules B et grandes cellules T - EBV +, souvent CD30 +

PR traitée par méthotrexate Ganglion. Réarrangement clonal JH. Régression complète à l arrêt du méthotrexate

CD20 CD30 CD3 Mib-1

CD20 CD30 CD3 EBERs

Diagnostic histopathologique : 1. Lymphoprolifération B associée à EBV. Rechercher un déficit immunitaire +++ Avant de signer le compte-rendu d histopathologie : Appel téléphonique au clinicien : aucun déficit immunitaire connu, mais... une PR traitée par méthotrexate!!! Evolution : guérison possible si arrêt du méthotrexate 2. Si aucun déficit immunitaire n est retrouvé, cette lésion doit être considérée comme un LM B à grandes cellules du «sujet âgé»