Réunion régionale Oncomip oncogénétique, 27/01/2016 BRCA : du test prédictif au test thérapeutique Dr Laurence GLADIEFF Institut Claudius Regaud
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BRCA : test prédictif 1 DCD 61 ans 2?? DCD 52 ans 6 2 DCD 60 ans DCD 52 ans 6 3 KcPancréas (âge?) 2 2 2 2 Kc OV 51 ans 2 2
BRCA : test prédictif 2 Syndrome héréditaire autosomique dominant à forte pénétrance 8 à 12 % : syndrome de prédisposition aux cancers du sein et de l ovaire BRCA 2 à 4 % : syndrome de Lynch MMR < 1 % : autres Sporadique
BRCA : test prédictif 3 Type histologique (%) Séreux Endométrioide Cellules claires Mucineux Autres Grade (%) 1 2 3 Inconnu Boyd et al JAMA 2000 68 14 2 0 2 0 20 80 - Alsop et al J Clin Oncol 2012 83 3 7 NA 6 1 13 67 18
BRCA : test prédictif 4 DCD 61 ans 2?? DCD 52 ans 6 2 DCD 60 ans DCD 52 ans 6 3 KcPancréas (âge?) 2 2 2 2 Kc OV 51 ans BRCA1 + 2 2
BRCA : test prédictif 6 DCD 61 ans 2?? DCD 52 ans 6 2 DCD 60 ans DCD 52 ans 6 3 KcPancréas (âge?) 2 2 2 2 BRCA1 - Kc OV 51 ans BRCA1 + 2 BRCA1 - BRCA1 +
BRCA : test prédictif 5 BRCA1 BRCA2 Breast cancer at 70 y 65 % 45 % Breast cancer < 45 y 25 % 7 % Male breast cancer 6 % Controlateral breast cancer 27 % (IC 10A) 32 % (IC 10A) Ovarian cancer at 70 y 39 à 59 % 11 à 16 % Ovarian cancer < 45 y 10 % 1 %
BRCA : test prédictif 7 Mammographie, IRM et échographie annuelles à partir de 30 ans ou 5 ans avant l âge le plus précoce Echographie pelvienne annuelle à partir de l âge de 35 ans Mastectomie prophylactique Annexectomie prophylactique à partir de l âge de 40 ans ou avant si le projet parental est mené à terme Recommandations InCA 2009
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BRCA : test thérapeutique 1 Ajusté sur âge, grade et type anapath : BRCAm diminue le taux de décès de 28% (18% si BRCA1, 46% si BRCA2) Chétrit et al, J Clin Oncol 2008 Tan et al, J Clin Oncol 2008
BRCA : test thérapeutique 2 BRCAw BRCAm TR (%) 59,1 95 RC (%) 43 82 Tan et al, J Clin Oncol 2008
BRCA : test thérapeutique 3 Lésions de l ADN Cassure double brin Cassure simple brin non réparée Cassure simple brin Recombinaison homologue Haute fidélité Jonction d extrémités non homologue Basse fidélité Excision de base Excision de nucléotide Réparation des mésappariements Léthalité synthétique
BRCA : test thérapeutique 4 Phase II, randomisée, double aveugle Séreux haut grade en rechute sensible 2 lignes ant. avec platine Sensibilité à la dernière ligne de chimio avec platine CA125 stable R 1:1 ETUDE 19 Olaparib 400 mg x 2 / jr Poursuite jusqu à progression Placebo Stratification : Délai de rechute Réponse (complète vs partielle) Ascendants OP : Survie Sans Progression Ledermann et al, N Eng J Med 2012
Probability of PFS Réunion régionale Oncomip oncogénétique, 27/01/2016/ LG BRCA : test thérapeutique 5 Kaplan-Meier of PFS in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 Randomised treatment Placebo Olaparib 400 mg bid monotherapy PFS HR=0.35 (95% CI: 0.25, 0.49) p<0.00001 3 6 9 12 15 18 Time from randomisation (months) Evts : patients (%) Olaparib 60:136 (44) Placebo 94:129 (73) Median (mois) 8.4 4.8 Ledermann et al, N Eng J Med 2012
Proportion de patientes sans progression Réunion régionale Oncomip oncogénétique, 27/01/2016/ LG BRCA : test thérapeutique 6 Survie sans progression par statut BRCAm BRCAm (n = 136) BRCAwt (n = 118) 1 Evt total, n (%) Olaparib Placebo Olaparib Placebo 26:74 (35,1) 46:62 (74,2) 32:57 (56,1) 44:61 (72,1) 0,8 0,6 SSP médiane (mois) 11,2 HR = 0,18 IC 95 : 0,11-0,31 p < 0,00001 4,3 5,6 HR = 0,53 IC 95 : 0,33-0,84 p = 0,007 5,5 0,4 0,2 0 Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAwt Placebo BRCAwt 0 3 6 9 12 15 Temps depuis la randomisation (mois) Ledermann et al, N Eng J Med 2012
BRCA : test thérapeutique 7 Olaparib (n=136) Placebo (n=128) Grade 1/2 Grade 3/4 Grade 1/2 Grade 3/4 Tout effet 61 35 70 20 Nausées 66 2 35 0 Fatigue 42 7 34 3 Vomissements 29 2 13 1 Diarrhées 21 2 20 2 Céphalées 18 0 11 1 Perte appétit 18 0 13 0 Douleurs abdos 16 2 23 3 Anémie 12 5 4 1 Dyspepsie 16 0 9 0 Ledermann et al, N Eng J Med 2012
BRCA : test thérapeutique 8 AMM OLAPARIB (Lynparza ) Cancer de l ovaire, du péritoine ou des trompes de haut grade séreux, et Mutation délétère BRCA (constitutionnelle ou somatique), et En rechute sensible, et En entretien après une nouvelle réponse à une chimiothérapie comportant un sel de platine (PR + CR).
BRCA : test thérapeutique 9 Nom Veliparib BMN673 Voie administration orale orale Essai en monothérapie Ovaire BRCAm (GOG 280) Hémato Tumeurs solides Essai en combinaison multiple Aucun CEP 9722 orale Tumeurs solides TMZ/Carbo-Gem Rucaparib orale Ovaire et sein BRCAm multiple E7449 orale Tumeurs solides TMZ / CT Niraparib orale Ovaire BRCAm
BRCA : test thérapeutique 10 TCGA Network, Nature 2011
BRCA : test thérapeutique 11 Carcinome papillaire séreux de haut grade Recherche de mutations somatiques de BRCA Cicatrice génomique Recombinaison Homologue déficitaire
BRCA : test thérapeutique 12 BRCA mut 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 BRCA -like 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 BRCA WT Biomarqueurs négatifs 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Numéro du chromosome McNeish et al ASCO 2015, A 5508
Conclusion Il est impossible aujourd hui de traiter un adénocarcinome ovarien de haut grade sans connaître le statut BRCA, constitutionnel et/ou somatique