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Information destinée aux professionnels de santé et autres partenaires LA FIBROSE NEPHROGENIQUE SYSTEMIQUE : UNE MALADIE RARE ET INVALIDANTE SUSCEPTIBLE D AVOIR UN LIEN AVEC LES CHELATES DE GADOLINIUM Villepinte, février 2014 Toute information significative (ex. publication de résultats d une nouvelle étude, résultat de l investigation d un cas de pharmacovigilance) peut donner lieu à l émission d une nouvelle version de ce document. Qu'est-ce que la fibrose néphrogénique systémique (FNS)? La FNS, initialement identifiée en 1997 chez 15 patients dialysés, a été décrite en 2000 [1]. Cette maladie rare et hautement invalidante se caractérise par un épaississement cutané étendu avec induration, associé à des papules plus ou moins érythémateuses qui confluent en plaques érythémateuses à brunâtres avec un aspect de peau d'orange". Des nodules sont parfois décrits. Les patients peuvent développer des contractures articulaires qui les confinent progressivement au fauteuil roulant. Ils souffrent fréquemment de prurit, de causalgie et de douleurs aiguës [2]. Les parties du corps les plus fréquemment atteintes sont les extrémités distales (avec une distribution allant des chevilles jusqu'à la partie médiane de la cuisse et des poignets jusqu'à la partie médiane du bras), puis le tronc. Les lésions sont classiquement symétriques. Il est intéressant de noter que le visage et le cou sont presque toujours épargnés [3]. Le facteur de risque de FNS le plus important en rapport avec le patient est une altération marquée de la fonction rénale (DFGe < 30 ml/mn/1,73 m 2 ) ; cette altération était présente dans presque tous les cas de FNS rapportés et de nombreux patients étaient hémodialysés ou en dialyse péritonéale [4]. La FNS peut concerner tous les groupes d'âge et ne semble pas avoir de prédilection particulière pour une zone géographique, une race ou un sexe. P14 022 DOT PFi1429 1

Il n'existe, à ce jour, aucun traitement reconnu pour la FNS. Il a été suggéré qu'une amélioration de la fonction rénale pourrait ralentir l'évolution de la maladie et, dans certains cas, en inverser le cours [2]. Le mécanisme de cette affection hautement invalidante reste inconnu. Les données de la littérature suggèrent une étiologie multifactorielle [5-7]. A ce jour, un lien entre divers facteurs et la survenue de FNS a été proposé (Tableau 1) : Tableau 1 Facteurs associés à la FNS, reconnus ou potentiels Insuffisance rénale sévère ou terminale [1-3] Insuffisance rénale aiguë [4] Dose cumulée de chélates de gadolinium élevée [8] Dose élevée d'érythropoïétine [8, 9] Niveaux élevés de phosphates sériques [8, 10, 11] Niveaux élevés de calcium sérique [8] Présence concomitante d'un événement pro-inflammatoire (chirurgie lourde, infection, événement vasculaire) [12-14] Interaction avec le métabolisme du fer [5, 15] Acidose métabolique [16] (débattu : [12, 17]) Antécédent d hypothyroïdie [18] Antécédent de thrombose veineuse profonde [18-20] Adulte jeune [18] En 2006, deux équipes européennes ont, de manière indépendante, suggéré l'existence d'un lien entre l'administration de chélates de gadolinium utilisés comme agents de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et la survenue d'une FNS chez des patients insuffisants rénaux [16, 17]. De nombreuses analyses rétrospectives ont rapidement suivi, confirmant ce lien temporel [12, 21, 22]. P14 022 DOT PFi1429 2

Le délai d'apparition des symptômes varie de quelques jours à quelques années après l'exposition au chélate de gadolinium [4]. La majorité des cas publiés sont apparus dans un délai de 2 semaines à 2 mois [23]. Le lien entre les produits de contraste à base de gadolinium et la FNS est considéré comme probable [16, 17, 24-26]. Il est essentiel que les radiologues et les spécialistes suivant des patients insuffisants rénaux chroniques de stade 4 et 5 ou des patients en insuffisance rénale aiguë soient informés de cet effet indésirable potentiel des chélates de gadolinium. Le risque de FNS est en effet accru chez ces patients. Les patients insuffisants rénaux chroniques de stade 3 présentent un moindre risque de FNS [4]. Position des Autorités de santé européennes En février 2007, le groupe de travail européen de pharmacovigilance (European Pharmacovigilance Working Party PhVWP) de l'agence européenne du médicament (EMA) a d abord recommandé aux titulaires d autorisations de mise sur le marché d ajouter dans la rubrique 4.4 du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) des mises en garde à propos de la possibilité de survenue d une FNS avec des chélates de gadolinium. Deux catégories de chélates de gadolinium sont généralement reconnues : les molécules macrocycliques où le gadolinium Gd 3+ est emprisonné dans la cage pré-organisée du ligand [15] et les molécules linéaires à chaîne ouverte [15]. Les chélates de gadolinium se différencient par leurs constantes de stabilité thermodynamique et de stabilité cinétique. De manière générale, des études pré-cliniques et ex vivo ont suggéré que les molécules macrocycliques étaient plus stables que les molécules linéaires [17-21]. En décembre 2007, les experts scientifiques du Comité des médicaments à usage humain CHMP de l EMA, le Scientific Advisory Group for Diagnostics, en accord avec le PhVWP, ont reconnu que le risque de développer une FNS dépendait du type de chélate de gadolinium utilisé. Il a donc recommandé que ces agents soient classés en trois groupes : Risque élevé : gadoversétamide (OptiMARK ), gadodiamide (Omniscan ) et acide gadopentétique (Magnevist, Magnegita et Gado-MRT-ratiopharm ) ; Risque modéré : gadofosvéset (Vasovist ), acide gadoxétique (Primovist ) et acide gadobénique (MultiHance ) ; Risque faible : acide gadotérique (Dotarem ), gadotéridol (ProHance ) et gadobutrol (Gadovist ). P14 022 DOT PFi1429 3

En novembre 2008, une procédure de saisine a été déclenchée afin que le CHMP procède à une évaluation du risque de FNS pour les chélates de gadolinium autorisés et a recommandé des mesures qui pourraient être prises pour réduire ce risque. L'avis définitif du CHMP a été publié en novembre 2009 puis ratifié par une décision de la Commission européenne en juillet 2010. Les substances actives ont été classifiées selon les trois catégories de risque et le CHMP a émis des recommandations de prescription pour les différents produits de contraste qui varient en fonction de leur niveau de risque (Tableau 2). Le CHMP a également recommandé l inclusion dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de tous les chélates de gadolinium d une déclaration indiquant que le type et la dose de produit de contraste utilisé doivent être reportés dans le dossier du patient. A cet effet, des étiquettes détachables autocollantes doivent être mises en place sur les flacons et les seringues. Enfin, le CHMP a recommandé que des études cliniques soient effectuées afin d évaluer le potentiel de rétention à long terme du gadolinium dans l'os. En outre, les titulaires d autorisations de mise sur le marché doivent continuer à soumettre une revue cumulative annuelle des cas de FNS, permettant ainsi une évaluation coordonnée jusqu à la publication du rapport final de l étude appréciant l accumulation du gadolinium dans l os et son effet à long terme. L évaluation par le CHMP de la revue cumulative de 2013 des cas rapportés avec l acide gadotérique (Dotarem ) a confirmé sa classification dans les produits à faible risque, et a validé l évaluation de l imputabilité effectuée par Guerbet sur les cas rapportés. P14 022 DOT PFi1429 4

Tableau 2 Mise à jour 2010 du CHMP relative aux contre-indications et précautions d emploi des produits de contraste à base de gadolinium Risque produit RISQUE FAIBLE : Dotarem, ProHance, Gadovist RISQUE INTERMEDIAIRE : Primovist, Vasovist, MultiHance RISQUE ELEVE : Omniscan, Optimark, Magnevist Grossesse Non recommandé, sauf si rapport bénéfice-risque favorable Allaitement Poursuivre ou suspendre 24h selon décision de la mère (consultation du médecin) Suspendre 24h au moins Insuffisance rénale, transplanté Précaution chez l insuffisant rénal (IR) A éviter chez l IR sévère et le transplanté Contre-indication chez l IR sévère et le transplanté hépatique et hémodialyse sévère et le transplanté hépatique : hépatique. hépatique uniquement en injectant dose diagnostique Si réalisée dose diagnostique minimum, Précaution chez l IR modéré, selon rapport bénéfice- minimum, 7 jours entre 2 IRMs 7 jours entre 2 IRMs risque, dose diagnostique minimum, 7 jours entre 2 IRMs Bénéfice de l hémodialyse en prévention ou traitement non démontré chez patient non dialysé, pourrait être utile chez patient dialysé Population pédiatrique Précaution chez le nouveau-né, dose diagnostique minimum, 7 jours entre 2 IRMs Contre-indication chez le nouveau-né < 4 semaines Précaution chez l enfant < 1 an, dose diagnostique minimum, 7 jours entre 2 IRMs Patient âgé Important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez patient > 65 ans Evaluation de la fonction rénale Test de laboratoire pour évaluation de la fonction rénale recommandé Dosage pour fonction rénale obligatoire pour tous les patients *Dans les groupes de risque de FNS faible et intermédiaire, DOTAREM offre la fourchette d indications la plus large pour les nouveau-nés et les nourrissons âgés de 0 à 2 ans, pour les examens d IRM des pathologies du corps entier, des pathologies cérébrales et médullaires ainsi que des pathologies du rachis**. DOTAREM n est pas recommandé pour l angiographie par résonance magnétique chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données insuffisantes sur l efficacité et la sécurité dans cette indication. **Pour de plus amples informations, se reporter au RCP du pays concerné, les indications en particulier pouvant être différentes d un pays à l autre. P14 022 DOT PFi1429 5

Position des Autorités de santé aux Etats-Unis (FDA) En 2006, la Food and Drug Administration (FDA) a alerté le public sur les cas de FNS rapportés chez des patients auxquels avaient été administrés des produits de contraste à base de gadolinium. En 2007, la FDA a exigé l'ajout d'une mise en garde relative au risque de FNS sur le RCP des produits à base de chélates de gadolinium. En décembre 2009, la question de la sécurité des chélates de gadolinium a été examinée lors d'une réunion commune des comités consultatifs «Médicaments cardiovasculaires et rénaux» et «Sécurité des médicaments et gestion du risque». Par la suite, en septembre 2010, la FDA a publié une information de sécurité, exigeant de nouveaux changements dans le RCP des chélates de gadolinium, qui rejoignent ceux demandés par les autorités de santé européennes. Les chélates de gadolinium à haut risque (Optimark, Omniscan, Magnevist ) sont contreindiqués chez les patients présentant une insuffisance rénale aiguë ou une insuffisance rénale chronique sévère.* En outre, la FDA recommande le dépistage d éventuelles pathologies rénales en interrogeant le patient sur ses antécédents médicaux et en pratiquant des analyses de laboratoire.* Dotarem dispose d une autorisation de commercialisation aux Etats-Unis depuis le 21 mars 2013. * Pour une information complète, consultez le SPC local www.fda.gov P14 022 DOT PFi1429 6

Position de la Société européenne de radiologie urogénitale (European Society of Urogenital Radiology, ESUR) Après analyse de la littérature, le Comité de sécurité des produits de contraste de l ESUR a publié en 2013 une mise à jour des recommandations relatives à la FNS et aux chélates de gadolinium élaborées à l origine en 2007. Le tableau 3 présente une synthèse de ces recommandations : P14 022 DOT PFi1429 7

Tableau 3 Recommandations sur l utilisation des produits de contraste à base de gadolinium (ESUR 2013) (esur.org/esur.guidelines/nsf) Risque produit RISQUE FAIBLE : Dotarem, ProHance, Gadovist RISQUE INTERMEDIAIRE : Primovist, Vasovist, Ablavar MultiHance, Eovist RISQUE ELEVE : Omniscan, Optimark, Magnevist Grossesse : Utilisation possible pour l obtention d informations diagnostiques indispensables Contre-indication chez la femme enceinte Allaitement : Insuffisance rénale (IR), transplanté hépatique et hémodialyse Poursuivre ou suspendre 24h selon décision de la mère (consultation du médecin) A utiliser avec prudence chez les patients insuffisants rénaux chroniques de stade 4 ou 5 (DFG < 30 ml/min), y compris chez les patients en dialyse, en respectant un intervalle minimum de 7 jours entre 2 administrations. Suspendre 24h au moins Contre-indication chez les patients insuffisants rénaux chroniques de stade 4 ou 5 (DFG < 30 ml/min) et ceux en insuffisance rénale aiguë. A utiliser avec prudence chez les patients insuffisants rénaux chroniques de stade 3 (DFG entre 30 et 60 ml/min), en tenant compte du rapport bénéfice/risque et en administrant la dose diagnostique minimum avec un intervalle de 7 jours au moins entre administrations. Bénéfice de l hémodialyse en prévention ou traitement non démontré chez patient non dialysé, pourrait être utile chez patient dialysé Population pédiatrique Précaution chez le nouveau-né, dose diagnostique minimum, 7 jours entre 2 administrations. Contre-indication chez le nouveau-né < 4 semaines Précaution chez l enfant < 1 an, dose diagnostique minimum, 7 jours entre 2 administrations. Patients présentant En cas d indication vitale, seuls ces produits de contraste doivent être injectés. Les produits de contraste à base de gadolinium sont à utiliser uniquement lorsque une FNS l indication est vitale. Evaluation de la fonction rénale Tout patient Le dosage de la créatinine sérique pour appréciation de la fonction rénale (DFGe) n est pas obligatoire mais recommandé. Il est alors nécessaire d évaluer la fonction rénale par un interrogatoire. Utiliser la plus faible quantité de produit de contraste nécessaire à l obtention du résultat diagnostique. Dosage pour fonction rénale obligatoire pour tous les patients Ne jamais administrer à des doses supérieures à 0,1 mmol/kg par examen. Veiller à toujours consigner le nom du produit de contraste et la dose administrée dans le dossier du patient. Pour une information complète, se référer au RCP Dotarem sur le site www.guerbet.fr ou sur la base de données : http://base-donnees-publique.medicament.gouv.fr P14 022 DOT PFi1429 8

Données de Pharmacovigilance Guerbet Guerbet commercialise le gadotérate de méglumine (Dotarem ), un chélate de gadolinium macrocyclique, ionique, associé à une stabilité thermodynamique et une stabilité cinétique élevées [25-29]. Les signalements d effets secondaires après utilisation de Dotarem sont gérés par le Service International de Pharmacovigilance de Guerbet en accord avec les standards réglementaires de rapports de Pharmacovigilance, en particulier les Lignes directrices relatives aux Bonnes pratiques de pharmacovigilance élaborées par l Agence européenne des médicaments et le réseau des Directeurs des Agences nationales du médicament, 2012. Sur la base des informations disponibles, Guerbet a évalué pour chaque cas la robustesse du diagnostic de FNS et l imputabilité à Dotarem : - la robustesse du diagnostic de FNS en utilisant le score clinico-pathologique développé par l Université de Yale (Etats-Unis) et publié par Girardi et al [30] sur la base d un registre de plus de 250 cas, et en discutant les éventuels diagnostics différentiels de cette pathologie ; - l imputabilité à Dotarem en considérant les informations disponibles et celles manquantes concernant l histoire médicale du patient, l injection du seul Dotarem (cas pur) ou d autres chélates de gadolinium (cas mixte), la chronologie des injections et des évènements cliniques, biologiques et radiologiques, d autres facteurs de causalité potentiels tels qu un événement pro-inflammatoire. Guerbet a enregistré à ce jour 19 cas médicalement confirmés de patients ayant développé des signes cliniques qui permettent de discuter le diagnostic de FNS et ayant reçu Dotarem, pour plus de 43 millions de patients ayant reçu le produit, et plus de 850 cas de FNS signalés dans le monde (source : Agence européenne du médicament, 2010). Sur la base des informations disponibles, le diagnostic de FNS n est considéré comme certain ou cohérent selon le score de Girardi que dans le 1/3 des cas signalés, et l imputabilité à Dotarem est peu probable dans tous les cas (Tableau 4). Dans tous les cas, l injection de Dotarem est antérieure aux premiers signes de la maladie, à l exception de deux patients qui ont développé une FNS après injection de chélates de P14 022 DOT PFi1429 9

gadolinium linéaires et avant administration de Dotarem. Dans les deux cas, l imputabilité de l aggravation de la maladie à Dotarem a été jugée peu probable. Tableau 4 Cas de FNS signalés chez des patients ayant reçu Dotarem Plus de 43 millions de doses vendues 19 cas de FNS signalés (toutes sources c est-à-dire professions de santé, autorités, littérature) 8 cas de FNS confirmés ou très probables Diagnostic (score de Girardi) certain ou cohérent, informations suffisantes pour exclure les diagnostics différentiels 11 cas de FNS non confirmés ou douteux Informations manquantes ne permettant pas d appliquer le score de Girardi et/ou d exclure les diagnostics différentiels 0 cas pur 8 cas mixtes 0 cas non qualifiable* 1 cas pur 9 cas mixtes 1 cas non qualifiable* *Non qualifiable = produit de contraste non précisé en plus de Dotarem L engagement de Guerbet Guerbet contribue de manière significative à l'amélioration du diagnostic des pathologies majeures (maladies cardiovasculaires, cancer, maladies inflammatoires et maladies neurodégénératives). Nous nous engageons à fournir aux radiologues, aux cardiologues et aux professionnels de santé une gamme complète de produits de contraste innovants et efficaces leur permettant de remplir leur mission dans les meilleures conditions pour les patients. Guerbet a mis en œuvre un programme de recherche en collaboration avec des centres universitaires reconnus, afin de mieux comprendre les mécanismes de la FNS et d'étudier de façon approfondie le rôle des propriétés physico-chimiques des chélates de gadolinium dans sa pathogenèse. Ce programme de recherche comprend une analyse clinique prospective de la tolérance de Dotarem. P14 022 DOT PFi1429 10

Guerbet a pour principes fondamentaux de collaborer pleinement et en toute transparence avec les Autorités de santé sur toutes les questions de Pharmacovigilance et d agir constamment dans l intérêt du patient. Ceci est particulièrement vrai dans le cas de la FNS, et le restera. Informations complémentaires sur la FNS et les chélates de gadolinium Agence européenne du médicament (European Medicines Agency, EMA) http://www.ema.europa.eu US Food and Drug Administration (FDA) http://www.fda.gov/ European Society of Urogenital Radiology (ESUR) http://www.esur.org/nephrogenic Fibrosis.39.0.html International Center for Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Research (ICNFDR) (Yale University) http://www.icnfdr.org American College of Radiology (ACR) www.acr.org/.../quality_safety/contrast_manual/nephrogenicsystemicfibrosis.asp Références bibliographiques 1. Cowper, S.E., et al., Scleromyxoedema-like cutaneous diseases in renal-dialysis patients. Lancet, 2000. 356(9234): p. 1000-1. 2. Cowper, S.E., P.H. Kuo, and R. Bucala, Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium exposure: association and lessons for idiopathic fibrosing disorders. Arthritis Rheum, 2007. 56(10): p. 3173-5. 3. Galan, A., S.E. Cowper, and R. Bucala, Nephrogenic systemic fibrosis (nephrogenic fibrosing dermopathy). Curr Opin Rheumatol, 2006. 18(6): p. 614-7. 4. Thomsen, H.S., et al., Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium-based contrast media: updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines. Eur Radiol. 23(2): p. 307-18. 5. Swaminathan, S. and S.V. Shah, New insights into nephrogenic systemic fibrosis. J Am Soc Nephrol, 2007. 18(10): p. 2636-43. 6. Nardone Beatrice, L.A.E., Bohaty Benjamin, West Dennis P., Holzem Kassandra E, Bauer Kimberly Clinical factors associated with nephrogenic systemic fibrosis (NSF): A single site academic center, 2-cohort study. Journal of the American Academy of Dermatology, 2013. 68(4): p. AB138. 7. Chopra, T., et al., Understanding nephrogenic systemic fibrosis. Int J Nephrol. 2012: p. 912189. P14 022 DOT PFi1429 11

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