Traitement adjuvant du cancer du sein en 2012. Christine Desbiens md, FRCSC Journée Mise à jour CMS Centre des Congrès, 26 octobre 2012

Traitement adjuvant du cancer du sein en 2012 Christine Desbiens md, FRCSC Journée Mise à jour CMS Centre des Congrès, 26 octobre 2012

Conflits d intérêt Non présents pour cette présentation

Objectifs: Mieux comprendre la démarche clinique menant à la décision du traitement ciblé. Définir les nouveaux outils de pronostic et prédictifs du traitement adjuvant

Traitement adjuvant Définition: traitement additionnel à la chirurgie permettant de réduire le risque de récidive locorégional, à distance (métastases) et d améliorer la survie Chimiothérapie Hormonothérapie Thérapie ciblée: anticorps monoclonaux, anti-facteurs de croissance radiothérapie

Historique Le volume tumorale et l atteinte ganglionnaire ont longtemps été les 2 paramètres décisionnels du traitement adjuvant médical 2000: apparition de l expression du her-2 neu 2010: biologie tumorale (génomique) en explosion avec la thérapie ciblée

Outils décisionnels évaluant le pronostic Type de tumeur, statut ganglionnaire récepteurs hormonaux her-2 Ki-67 (mesure de la capacité de prolifération cellulaire) Peu reproductible adjuvant online oncotype dx ou mammaprint (génomique)

Tumeur Taille pathologique vs Volume réel... vs additionnées des analyses des biopsies ou l image R-X Type de cancer (canalaire, lobulaire, tubulaire ) Grade de différenciation cellulaire Envahissement lympho-vasculaire Récepteurs hormonaux her-2 Réf: Provencher, Diorio, Hogue, Doyle;The Breast 2012,Does breast cancer tumor size really matter that much?

Classification des sous-types moléculaires (RH, grade) Établi par des puces ADN (classé selon leur profil d expression génique) Luminal A: RH +, Her -, bas grade: meilleur pronostic Luminal B: RH +, grade élevé Normal breast-like Her2 like: Her2 neu positif basal like ( triple négatif): pire pronostic Gene expression microarray-based Stanford group

Traitement adjuvant Chimiothérapie: Ganglions positifs Her2 positif et tumeur >1cm: en plus du trastuzumab(herceptin ) Triple nég (her2 et RH nég) Tumeur T3-4 Hormonothérapie: Récepteurs hormonaux positifs

Traitement adjuvant Il existe des situations où le bénefice de thérapie est moins clair. Comment s y retrouver?

Cas clinique 38 ans, pré-ménopausée T: carcinome canalaire inf. de 4 cm grade 1/3, pas d ELV N:0/2 RO:90% RP:90% Her-2 neu: nég. TX actuel: tamoxifène Il y a 10 ans: chimio car jeune et T >1.5 cm

Cas clinique 62 ans T: carcinome canalaire infiltrant 8 mm G 3/3, ELV + N:0 RH: pos, Her-2: nég TX actuel: chimiothérapie et hormonothérapie Il y a 10 ans: t<1.0 cm, pas nécessairement de chimio

Plan de traitement du cancer du sein : Non optimisé Cancers avec ganglions négatifs et RH positifs De nombreuses patientes reçoivent une chimiothérapie sachant que le bénéfice est faible Certaines patientes sont sous-traitées, nombreuses sont sur-traitées

Adjuvantonline: Avantages et Inconvénients Pourcentage de récidive et survie en fonction du traitement hormonal ou de chimio Basé sur: Critères patient Âge Critères tumoraux Taille tumorale et grade Co-morbidités Ganglions Type de traitement Récepteurs Hormonaux Ne tient pas compte du her2, % RH, ELV

Oncotype DX Test génomique (Genomic Health, Calif.) (2000) Mesure l expression de 21 gènes de cancer Analyse d ADN complémentaire à partir de l ARN messager de la tumeur RT-PCR assay ( réaction de polymérisation en chaîne après transcription inverse) Une valeur nommée Score de récidive est calculée par le niveau d expression de chaque gène. Utilisé actuellement pour les tumeurs : T₁ ₂, N=0 RH + Her2-neu nég.

Fixé sur formaline et mis en bloc de parafine ARN messager

Oncotype DX Gene Panel Was Developed from Clinical Trial Evidence 250 cancer-related genes were selected from a number of sources: Scientific literature, microarray data, genomic databases, molecular biology Genes were analyzed for expression and relapse-free interval correlations across 3 independent studies of 447 breast cancer patients Study Site N Node Status ER Status Treatment NSABP B-20, Pittsburgh, PA 233 N- ER+ Tamoxifen (100%) Rush University, Chicago, IL 78 10 positive nodes ER+/- Tamoxifen (54%) Chemotherapy (80%) Providence St. Joseph s Hospital, Burbank, CA 136 N+/- ER+/- Tamoxifen (41%) Chemotherapy (39%) From these studies, 21 genes were selected Paik et al. SABCS 2003. Abstract #16. Cobleigh et al. Clin Cancer Res. 2005;11(24 Pt 1):8623-8631. Esteban et al. Proc ASCO 2003. Abstract #3416.

Oncotype DX 21 Gènes Test du score de récidive (SR) 16 Cancers et 5 Gènes référents de 3 études PROLIFERATION Ki-67 STK15 Survivine Cycline B1 MYBL2 INVASION Stromelysine 3 Cathepsine L2 HER2 GRB7 HER2 OESTROGENES RE RP Bcl2 SCUBE2 GSTM1 CD68 BAG1 REFERENCE Beta-actine GAPDH RPLPO GUS TFRC SR = + 0,47 x score du groupe HER2-0,34 x score du groupe RE + 1,04 x score du groupe prolifération + 0,10 x score du groupe Invasion + 0,05 x CD68-0,08 x GSTM1-0,07 x BAG1 Catégorie SR (0-100) Risque faible SR <18 Risque intermédiaire SR 18-30 Risque élevé SR 31 Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826

Oncotype Dx score Bas: <18 6.8% Risque de récidive à distance à 10 ans Intermédiaire: 18 et<31 14.3% Élevé: 31 30.5% Réf: Cancer, november 15,2010

Validation de l Oncotype Dx Mesurer la valeur du traitement prédictive hormonal à partir des patients NSABP 14 Évaluer la valeur prédictive du traitement de chimio contre les récidives à partir des patients de NSABP 20

Bénéfice du Tamoxifène et Oncotype DX Etude NSABP B-14 du Bénéfice du Tam chez les patientes N-, RE+ Randomisation Placebo-Eligible Tam-Eligible Objectif: Déterminer si le test des 21 gènes et SR fournissent des informations prédictives pour les patientes qui ont été traitées par tamoxifène (risque de récidive) Paik et al. ASCO 2004. Abstract #510.

Bénéfice global du Tamoxifene B-14 1,0 Toutes les Patientes (N = 645) Proportion Sans Récidive à distance 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Placebo Tamoxifène 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Années Paik et al. ASCO 2004. Abstract #510

B-14 Benefit of Tamoxifen By Recurrence Score Risk Category DISTANT RECURRENCE FREE INTERVAL RS < 18 RS 18-30 RS 31* 1.0 1.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 N Placebo 171 Tamoxifen 142 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Years p = 0.039 0.8 0.6 0.4 0.2 N Placebo 85 Tamoxifen 69 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Years Interaction P = 0.06 p = 0.02 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Years *Results should not be used to indicate that tamoxifen should not be given to the high-risk group 0.8 0.6 0.4 0.2 N Placebo 99 Tamoxifen 79 p = 0.82 Paik et al. ASCO 2004; Abstract 510.

Bénéfice de la Chimiothérapie et Oncotype DX NSABP B-20 Etude du Bénéfice de la Chimio chez des patientes N-, RE+ Schéma Tam + MF Randomisation Tam + CMF Tam Objectif: Déterminer l amplitude du bénéfice de la chimio en fonction du SR du test des 21 gènes Paik et al. J Clin Oncol. 2006;24:3726-3734.

DRFS Risk Patients (RS < 18) Low + Chemo Tam DRFS Risk Patients (RS 31) High + Chemo Tam DRFS Risk (RS 18-30) Int + Chemo Tam Résultats B-20 : Tam vs Tam + Chimio Selon le SR 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.4 0.3 SR faible p = 0.61 0.5 0.4 0.3 SR intermédiaire p = 0.39 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 Tam 0.0 Tam 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 Years Years 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 SR élevé p < 0.001 28% de bénéfice absolu de tam + chimio 0.3 0.2 0.1 0.0 2 4 6 8 10 12 Tam 0 Paik et al. J Clin Oncol. 2006. Years

Largest Benefits of Chemotherapy Observed in High Risk Groups (NSABP B-20) RS <18 RS 18-30 RS 31 TAMOXIFEN TAMOXIFEN + CHEMO 10 Yr Absolute Risk BC Death (%) (95% CI)

Oncotype DX ValidationClinique SR utilisé comme Facteur prédictif continu Distant Recurrence at 10 Years 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Low-Risk Group Intermediate- Risk Group 95% CI 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Recurrence Score High-Risk Group Mon SR est de 30. Quel est le risque de Récidive sur 10 ans?

Cas clinique 68 ans ménopausée Type histologique: CCI Diamètre: 2.5cm Grade : 3/3 ELV: absent RO (IHC): +90% RP (IHC): +20% HER2/neu : Negatif Ganglions axillaires: Negatifs (0/2) Comparaison de adjuvantonline et oncotype dx

Oncotype Dx Études cliniques prospectives: TAILORx (NCIC et NSABP) Barême différent de traitement en fonction du SR pour tailorx pour raison statistique Score intermédiaire: 11-25 Résultat en 2014

Schéma: TAILORx Cancer du sein N-, RE + Enregistrement Échantillonnage Test Oncotype DX SR <10 Hormonothérapie seule SR 11-25 Randomisation Hormonothérapie vs Chimiothérapie + Hormonothérapie Groupe principal SR >25 Chimiothérapie + hormonothérapie

Schéma : Objectifs principaux Déterminer si l hormonothérapie adjuvante (bras expérimental) n est pas inférieure à chimiohormonothérapie (bras standard) pour les patientes du groupe principal (Oncotype DX SR 11-25) Créer une banque de tissus et d échantillons pour les patientes incluses dans cette étude pour mieux comprendre le cancer du sein

Meta-Analysis: Overall Impact of RS on Treatment Decisions Treatment plan after RS Treatment plan prior to Oncotype DX Treatment plan after RS 88% 12% 52% 48% 4% change 33% change CT + HT HT Overall, the RS led to a 37% change in treatment decisions 33% from CT+HT HT 4% from HT CT+HT Hornberger J, et al. SABCS 2010. Poster P2-09-06.

NCCN ASCO lignes directrices

Oncotype Dx Approuvé par NCCN (guide de stratification du risque) et par ASCO breast tumor Markors Update Committee : Tumeur >1 cm, RH +, her2 -, avec cofacteurs de mauvais pronostic. Ex: ELV, grade histologique et nucléaire élevés NICE (National Institute of Clinical Excellence) 2011

GEOQ lignes directrices omité de lutte au cancer 2012

Validité de l Oncotype DX pour les patients avec ganglions positifs Study Type Nodal status No. of patients ECOG 2197 1 Prospective AC vs AT Node positive Node negative 776 TransATAC 2 SWOG 8814 3 Prospective Tam vs anastrozole Prospective Tam vs CAF Tam Node positive Node negative 1231 Node positive 367 1. Goldstein LJ, et al. ASCO 2007; Abstract 526. 2. Dowsett M, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1829-1834. 3. Albain KS, et al. Lancet Oncol. 2010;11(1):55-65.

Essai clinique en cours Étude NCIC MAC-15: oncotype pour ganglions positifs N=1-3

Oncotype Dx au Québec Demande doit être acceptée par centre spécialisé et discuté en comité multidisciplinaire Coût: $ 4175 Importance de discuter avec la patiente avant de faire le test

Mammaprint Panel de 70 gènes (prognosis profile) Études avec moins de Suivi Études non randomisées et moins robustes Étude mindact (BIG) 6000 pts, juillet 2006, Ggl nég, randomisés pour le test

À retenir Traitement standard: Tumeurs avec ganglions positifs: chimio Si her2 +: chimio et trastuzumab si T>1cm Tumeur triple négatif: chimio Si RH + : Hormonothérapie: Tamoxifène ou inhibiteur de l aromatase selon statut ménopause

A retenir Personnalisation du traitement en fonction de la biologie tumorale Les petites tumeurs ne sont pas à l abri de récidive et de mortalité plus élevée Plusieurs outils décisionnels orientent la décision (adjuvantonline et génomique)

A retenir Oncotype dx : Test génomique retenu et accepté par plusieurs comités de lignes directrices mesure de pronostic pour carcimone infiltrant, Ganglions négatifs, RH+, her2 négatif Ganglions positifs: études à venir pour cette catégorie?

Merci

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