Comment réussir le transfert des méthodes analytiques pour votre forme orale solide en trois étapes JOHN FRANKONIS Laboratory Director, Ropack Pharma Solutions L analyse des produits pharmaceutiques intermédiaires et des produits finis est une phase cruciale du processus de développement des médicaments, car elle est essentielle pour assurer la sécurité et l efficacité du produit définitif. On doit souvent transférer ces analyses dans une autre installation de l entreprise (pour permettre la mise à l échelle et les activités commerciales) ou les sous-traiter (à des fins de planification ou de réduction des coûts). S il faut analyser et libérer les produits dans une autre installation, les lignes directrices de la FDA indiquent que la méthode doit être formellement transférée au nouvel emplacement, qui doit générer des résultats analytiques similaires. Le laboratoire d origine peut éviter de longs retards grâce à une ébauche de protocole de transfert des méthodes analytiques, qui fait en sorte que le laboratoire de destination pourra démontrer qu il a la capacité, les connaissances et la cohérence lui permettant d analyser le matériel comme prévu. Que le transfert s effectue au sein d une même entreprise ou entre différentes organisations, une société peut faire face à de nombreuses difficultés au cours de ce processus. L un des plus grands défis du transfert des méthodes analytiques consiste à garantir la cohérence d un bout à l autre du processus d analyse entre deux laboratoires. On peut s en assurer en rédigeant un protocole de transfert des méthodes efficace. Il faut pour cela établir une bonne communication tôt dans le processus et la maintenir tout au long de la réalisation du transfert. Sans une préparation adéquate et une communication précoce, les méthodes des laboratoires d origine et de destination risquent de présenter des incohérences qui auront des répercussions sur l exactitude et l efficacité de l essai. Les étapes ci-dessous guideront le processus de réalisation d un transfert des méthodes analytiques réussi. En les suivant, les deux laboratoires peuvent éviter des erreurs communes et ainsi éliminer les obstacles pour faire avancer le médicament jusqu à la prochaine étape de son développement et de sa commercialisation.
1. Ouvrez les voies de communication... et ne les fermez jamais Pour que le protocole soit prêt au moment du transfert, toutes les parties impliquées devraient commencer leurs discussions au moins deux mois avant la réalisation du transfert. Ces échanges peuvent inclure un représentant des équipes d assurance qualité de chaque organisation ainsi que les gestionnaires des deux laboratoires. Le laboratoire d origine devrait organiser une première réunion avec le laboratoire de destination et lui fournir une copie de ses méthodes d analyse. Le laboratoire de destination peut alors examiner la ou les méthodes et formuler ses questions au sujet des procédés précis dont il est question. Cet examen lui donne aussi l occasion de déterminer les fournitures, les produits chimiques et les réactifs (entre autres) dont il pourrait devoir faire l acquisition afin d appliquer efficacement chaque méthode. Les éléments à aborder ou à mettre en cause sont les menues façons de faire qui sont propres à chaque méthode et qui peuvent varier d un laboratoire à l autre. Il peut s agir de la manière précise de peser un échantillon (p. ex., rincer le contenu pour ensuite peser le contenant sec, ou transférer la poudre à sec et mesurer le poids à vide) ou de la façon d agiter la préparation. Comme toute différence peut avoir des répercussions négatives sur le transfert, et donc sur l échéancier global du projet, il faut ne rien tenir pour acquis dans ce processus. Voilà pourquoi on doit examiner et aborder chaque détail, surtout ceux qui concernent des points nébuleux. Ce souci touche aussi l étude de l instrumentation nécessaire. Pour éviter tout écart dans les résultats d analyse, il faut vérifier et discuter de l équivalence des instruments. En somme, le laboratoire d origine peut préférer certaines techniques ou certains équipements précis. Le fait de ne pas utiliser ceux-ci peut avoir des répercussions importantes sur les données obtenues. Si de telles conversations ne sont pas engagées dès le départ, des erreurs coûteuses peuvent survenir et entraîner de longues investigations, des actions correctives et préventives (CAPA) et un faible niveau de confiance.
La préparation anticipée comprend aussi la création d un échéancier de réalisation du transfert. Celui-ci doit tenir compte du temps nécessaire à la formation, à l acquisition de l équipement (si le laboratoire de destination ne dispose pas des mêmes instruments que ceux utilisés par le laboratoire d origine), aux révisions et aux approbations. Les deux laboratoires doivent gérer cet échéancier, et ce, tout au long du processus. Après la tenue d une première réunion au cours de laquelle on a abordé toutes les questions et les préoccupations et établi un échéancier de réalisation, le laboratoire d origine peut commencer à rédiger son protocole de transfert des méthodes. 2. Rédigez un protocole clair et efficace Un protocole de transfert des méthodes solide devrait inclure les sections suivantes (des recommandations additionnelles sont présentées dans les lignes directrices actuelles de la FDA et dans l USP, chapitre <1224>) : Introduction elle mentionne les noms du laboratoire d origine et du laboratoire de destination, le principe actif à transférer et sa forme pharmaceutique. Objectif on y détaille le but du protocole, qui consiste à réaliser un essai dans chacun des laboratoires en utilisant les méthodes décrites dans le protocole. L objectif précise également les dosages à analyser. Méthodes et matériel on y note les détails associés aux méthodes précises à transférer (dont leur nom et leur nomenclature) et leurs besoins précis sur le plan matériel. Plan d expérience on y fournit le détail de chaque essai, y compris les échantillons à analyser (de quel lot, de quelle puissance, etc.), les conditions dans lesquelles ils devraient être analysés (la durée, la température, etc.), et la procédure à utiliser. Si plusieurs dosages du produit sont concernés, on peut utiliser une approche de type «bracketing» avec analyse de risque pour gagner du temps et être plus efficace.
Critères de qualification cette section présente les critères d acceptation propres à chaque analyse. Les résultats des deux laboratoires devraient répondre aux critères précis régissant le produit. Les critères d acceptation (soit les limites relatives à l analyse) sont habituellement définis par l entreprise ou le laboratoire d origine en fonction de ce qu ils croient être une limite pratique, mais robuste, qui définit bien les caractéristiques de chaque méthode. Ils devraient reposer sur l historique d analyse du médicament et sur les résultats connus des méthodes. Gestion des résultats on y détaille qui est responsable de l examen et de l évaluation des résultats, ainsi que ce qui doit être fait si les résultats ne répondent pas aux critères de qualification. Documentation on y décrit les pratiques de documentation concernant la production des données brutes, les modifications au protocole, et la manière dont on doit rédiger, réviser et approuver le rapport final. Conservation des dossiers et des données brutes comme son titre l indique, cette section précise où seront conservés les dossiers, les protocoles, les données brutes et le rapport de transfert final. Chaque emplacement devrait conserver ces documents en respectant ses propres méthodes d archivage. La communication entre les deux parties devrait se poursuivre tout au long de la rédaction du protocole. En général, le directeur de chaque laboratoire rédige le protocole, puis celui-ci est échangé jusqu à ce qu il reçoive l approbation finale du représentant de l assurance qualité et du représentant du laboratoire de chacune des installations. 3. Familiarisez-vous avec la forme pharmaceutique et la méthodologie Lorsque le protocole de transfert des méthodes est terminé, il est utile que le laboratoire de destination se familiarise avec les méthodes et avec les résultats d analyse de la forme pharmaceutique concernée. Cela peut se faire en réalisant une série d essais de validation de la ou des méthodes
admissibles au transfert. Ce faisant, on s assure de mieux connaître la forme pharmaceutique et la méthodologie avant le transfert. Cela peut permettre d éviter que des retards ou des problèmes surviennent une fois la méthode appliquée. Il faut prévoir du temps pour inclure ces essais dans la préparation de la mise en œuvre du protocole officiel. La durée à prévoir pour cette étape dépend de la complexité et de la quantité des méthodes à transférer. Les gestionnaires du laboratoire détermineront le nombre d essais de validation à réaliser et pourront s appuyer sur ces essais pour déterminer la compétence de leur personnel à l égard de ces nouvelles méthodes. Certaines méthodes pourraient nécessiter plusieurs essais, tandis que d autres n en auront besoin que d un seul (ou même aucun). Là encore, des discussions ouvertes sont la clé permettant de résoudre toute différence ou toute observation technique relevée pendant le ou les essais de validation. Comme la FDA le précise dans ses lignes directrices portant sur le transfert des méthodes analytiques, elle exige que le protocole de transfert des méthodes analytiques lui soit soumis dans le cadre d un dossier réglementaire bien préparé. On ne le transmet pas séparément à la FDA, mais on l ajoute habituellement à un dossier d enregistrement NDA ou ANDA, soit dans le cadre d une mise à jour annuelle, soit comme «prior approval supplement», si cela s avère nécessaire. Conclusion Dans l ensemble, le succès d un protocole de transfert des méthodes exige que toutes les parties impliquées y consacrent beaucoup de temps et de communication. En établissant dès le départ un échéancier raisonnable et des attentes claires, les deux équipes construisent non seulement un rapport de confiance envers les résultats d analyse, mais aussi une base solide pour l avenir du développement d un médicament. Le transfert réussi d une méthode garantit la conformité et des résultats reproductibles en plus de fournir la preuve que les attentes de qualité initiales restent constantes à travers les différentes installations qui livrent la forme pharmaceutique définitive au patient.
John Frankonis est directeur de laboratoire chez Ropack Pharma Solutions, qui soutient les projets de formes orales solides depuis la formulation initiale et la fabrication, l emballage et la distribution cliniques jusqu à la fabrication et l emballage commerciaux. Il travaille depuis plus de 20 ans dans le secteur du développement de médicaments, se consacrant plus particulièrement au développement analytique et à la gestion de projet... JOHN FRANKONIS Directeur de laboratoire, Ropack Pharma Solutions Écrivez à John Frankonis