Actualités dans la prise en charge des gliomes de l adulte François Ducray Neuro-oncologie, Hôpital Neurologique Lyon Equipe Neuro-oncologie et Neuro-inflammation Inserm U1028 CNRS UMR5292
Plan Classification histo-moléculaire des gliomes Prise en charge des glioblastomes Prise en charge des gliomes anaplasiques Prise en charge des gliomes de bas grade
Classification OMS Densité Atypies Grade Astrocytome Oligo-astrocytome Oligodendrogliome Survie médiane I A. pilocytique >20 Mitoses II A. bas grade OA bas grade O bas grade 5-10 Prolif. endoth. III A. anaplasique OA anaplasique O anaplasique 3-5 Nécrose IV Glioblastome 1-1.5 Louis et al. Acta Neuropathol 2007
Subjectivité des critères Classification OMS Densité Atypies Pas de marqueur Grade Astrocytome Oligo-astrocytome Oligodendrogliome Survie médiane I A. pilocytique >20 Mitoses II A. bas grade OA bas grade O bas grade 5-10 Prolif. endoth. III A. anaplasique OA anaplasique O anaplasique 3-5 Nécrose IV Glioblastome 1-1.5 Louis et al. Acta Neuropathol 2007
Limites de la classification OMS Manque de reproductibilité Grade 2 versus Grade 3 Oligo versus Astro 30% de discordance inter-observateur van den Bent Acta Neuropathol 2010
Limites de la classification OMS Manque de précision pronostique Oligo II Mixte II Astro II Oligo III Mixte III Astro III un sous-type histologique = plusieurs sous-types moléculaires GBM 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Survie (années)
Limites de la classification OMS Manque de précision pour la prédiction de la réponse Réponse prolongée (12 cycles) GBM Temozolomide Progression (2 cycles)
Deux grandes voies de gliomagenèse Mutation d IDH Non (75%) Oui (25%) Glioblastomes 20-30% des grades II/III EGFR, délétion p16 Non Gliomes grades II et III Codélétion 1p/19q Oui Mauvais pronostic Pronostic intermédiaire Bon pronostic
Classification histo-moléculaire en 2014 Pronostique et prédictive de l efficacité des traitements Grades II (% des altérations et survie médiane) Grades III (% des altérations et survie médiane) GBM (% des altérations et survie médiane) 30 mois 5 ans 9 ans > 15 ans 1,5 ans 5 ans > 10 ans 13 mois 24 mois
Futur de la classification? Caractéristiques moléculaires des glioblastomes Brennan et al. Cell 2013
Glioblastome 2000 cas / an en France Age médian = 65 ans HIC/Déficit > Crises 2 grands facteurs pronostiques: - Age: < 70 ans - Index de Karnofsky: > 70
Premier temps = chirurgie Biopsie à visée diagnostique Exérèse chirurgicale améliore les symptômes Complète Partielle Biopsie facilite la radiothérapie «augmente la survie» Etude CSA (Chirurgie Sujets Agés) Stupp et al. Lancet Oncol 2009
Traitement complémentaire: selon âge et l IK Age < 70 ans > 70 ans IK > 70 IK < 70 IK > 70 IK < 70
Traitement complémentaire: selon âge et l IK Age < 70 ans > 70 ans IK > 70 IK < 70 IK > 70 IK < 70
Sujets jeunes et en forme: Stupp p<0.0001 RT RT+Chimio Médiane de survie: 14 vs 12 mois Survie à 2 ans: 25 vs 10% Stupp et al. NEJM 2005; Stupp et al. Lancet Oncol 2009
Problème de la pseudo-progression Pré RT/CT 1 mois post RT/CT 12 mois plus tard après poursuite TMZ
Méthylation de MGMT Méthylguanine Méthyltransférase Promoteur non méthylé Gène MGMT Promoteur méthylé Gène MGMT S oppose à l action des alkylants Hegi et al. Bull Cancer 2007
Méthylation de MGMT Marqueur de chimiosensibilité RT+TMZ MGMT non méthylé RT+TMZ MGMT méthylé RT RT Promoteur non méthylé Promoteur méthylé Gène MGMT Gène MGMT Hegi et al. NEJM 2005; Stupp et al. Lancet Oncol 2009
Méthylation de MGMT Difficultés: 30 à 60% de patients méthylés selon la technique Quillien et al. Cancer 2012
Peut-on faire mieux que le Stupp??
Intérêt du bévacizumab en 1 ère ligne? Stupp + Bevacizumab vs Stupp AVAGLIO N=921 IK 80: 90% Exérèse:90% RTOG N=637 IK 80: 90% Exérèse:100% RT /TMZ +/- Beva Cures mensuelles de TMZ +/- Beva ASCO 2013 Gilbert et al ; Wick et al.
Survie sans rechute Intérêt du bévacizumab en 1 ère ligne? RTOG 0825 AVAGLIO 100 80 60 40 20 0 10,3 vs 7,3 mois 1,0 8,0 10,6 vs 6,2 mois p = 0,007 6,0 p < 0,0001 4,0 2,0 0 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 36 Mois Mois
Survie globale Survie sans rechute Intérêt du bévacizumab en 1 ère ligne? RTOG 0825 AVAGLIO 100 80 60 40 20 0 10,3 vs 7,3 mois 8,0 p = 0,007 6,0 p < 0,0001 4,0 2,0 0 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 36 Mois Mois 1,0 10,6 vs 6,2 mois 100 80 16,1 vs 15,7 mois 100 80 16,7 vs 16,8 mois 60 60 40 40 20 20 0 0 6 12 18 24 30 0 0 6 12 18 24 30 36 42 45 Mois Mois NEJM 2014 Gilbert et al ; Chinot et al.
Survie sans rechute Intérêt du bévacizumab en 1 ère ligne? Qualité de vie RTOG 0825 Qualité de vie AVAGLIO 100 80 60 40 20 0 10,3 vs 7,3 mois 1,0 8,0 10,6 vs 6,2 mois p = 0,007 6,0 p < 0,0001 4,0 2,0 0 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 36 Mois Mois Moins bonne!? Basé sur: - cognition - symptômes Meilleure!? Basé sur: - durée IK>70 - dose de corticoïdes NEJM 2014 Gilbert et al ; Chinot et al.
Bévacizumab: à la récidive Nitrosourée Bevacizumab Réponse 5-10% 40-50% x 5 PFS à 6 mois OS à 12 mois 20% 50% x 2,5 20% 35% x 1,5? Vredenburgh et al.jco 2007; Kreisl et al. JCO 2009; Friedman et al. JCO 2009
Bévacizumab + CCNU? Etude de phase III de l EORTC en cours CCNU vs CCNU+ béva Réduire les doses de CCNU (90mg/m2) Van den Bent et al. Lancet Oncol 2014
Peut-on faire mieux que le Stupp??
Peut-on faire mieux que le Stupp?? Stupp et al. SNO 2014
Principe des TTF Stupp et al. SNO 2014
Etude Novocure Stupp et al. SNO 2014
Etude Novocure: analyse intermédiaire Stupp et al. SNO 2014
Etude Novocure: analyse intermédiaire Nouveau standard? Stupp et al. SNO 2014
Etude Novocure: quelles suites? Stupp et al. SNO 2014
Traitement complémentaire: selon âge et l IK Age < 70 ans > 70 ans IK > 70 IK < 70 IK > 70 IK < 70 Stupp + Béva? RT seule? TMZ +/- Beva seule? Soins palliatifs?
Sujets «jeunes» en «mauvaise forme»? 49 ans, sd frontal ++, amnésie antérograde Béva/irinotécan puis RT/TMZ 2009 2014 Gallego Perez Larreya et al. CNS Oncol 2014
Traitement complémentaire: selon âge et l IK Age < 70 ans > 70 ans IK > 70 IK < 70 IK > 70 IK < 70
Sujets «âgés» et «en forme» Radiothérapie seule accélérée ou Témozolomide seul Soins palliatifs Radiothérapie p=0.002 Questions: intérêt «Stupp accéléré»? intérêt statut MGMT? Keime-Guibert et al. NEJM 2007, Wick et al. et Malmstrom et al. Lancet Oncol 2012
OS PFS MGMT et GBM sujet âgé Potentiel facteur prédictif mais nécessite validation TMZ > RT si MGMT meth* RT > TMZ si MGMT unmeth* * Significatif seulement en PFS Wick et al. Lancet Oncol 2012
MGMT et GBM sujet âgé Potentiel facteur prédictif mais nécessite validation TMZ > RT si MGMT meth RT > TMZ si MGMT unmeth Malmstrom et al. Lancet Oncol 2012
Traitement complémentaire: selon âge et l IK Age < 70 ans > 70 ans IK > 70 IK < 70 IK > 70 IK < 70 Stupp Stupp + Béva RT seule TMZ +/- Beva seule Soins palliatifs (Stupp) RT seule TMZ seul Soins palliatifs TMZ seul (TAG)
Sujets «âgés» pas «en forme» Exemple de réponse à la chimiothérapie par témozolomide 71 ans Témozolomide Réponse persistante après 12 cycles Survie 18 mois Gallego Perez-Larraya et al. JCO 2011
Glioblastomes perspectives Améliorer la qualité de la résection (RESECT) Améliorer l efficacité de la RT (Spectroglio) Immunothérapie (anti-pd1, vaccins anti-egfrviii) Thérapies ciblées (ACSE crizotinib, Profiler)
Les gliomes anaplasiques (grade III) Hétérogénéité +++ Survie : de 1,5 à 15 ans Prise en charge longtemps controversée Progrès: - biologie moléculaire - résultats à long terme essais EORTC / RTOG - réseau POLA
25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) 1988 1995 1998 2006 2008 2012
25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) 1988 1995 1998 2006 2008 2012 RT+PCV vs RT? EORTC26951 RTOG9402
25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) Codélétion 1p/19q 1988 1995 1998 2006 2008 2012 RT+PCV vs RT? EORTC26951 RTOG9402
25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) Codélétion 1p/19q 2 groupes selon codélétion 1p/19q 1988 1995 1998 2006 2008 2012 RT+PCV vs RT? RT+PCV = RT EORTC26951 RTOG9402
25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) Codélétion 1p/19q 2 groupes selon codélétion 1p/19q 1988 1995 1998 2006 2008 2012 RT+PCV vs RT? EORTC26951 RTOG9402 RT+PCV = RT CATNON CODEL
25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) Codélétion 1p/19q 2 groupes selon codélétion 1p/19q Mutation d IDH 1988 1995 1998 2006 2008 2012 RT+PCV vs RT? EORTC26951 RTOG9402 RT+PCV = RT CATNON CODEL
25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) Codélétion 1p/19q 2 groupes selon codélétion 1p/19q Mutation d IDH 3 groupes selon codélétion 1p/19q et mutation d IDH 1988 1995 1998 2006 2008 2012 RT+PCV vs RT? EORTC26951 RTOG9402 RT+PCV = RT CATNON CODEL
25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) Codélétion 1p/19q 2 groupes selon codélétion 1p/19q Mutation d IDH 3 groupes selon codélétion 1p/19q et mutation d IDH 1988 1995 1998 2006 2008 2012 RT+PCV vs RT? EORTC26951 RTOG9402 RT+PCV = RT CATNON CODEL RT+PCV > RT si codel 1p/19q et/ou mutation d IDH
Trois groupes moléculaires pronostiques et prédictifs 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 14 ans 5 ans 2 ans 0 50 100 150 200 250 Mois Mutation d IDH et codélétion 1p/19q Mutation d IDH seule Pas de mutation d IDH Sanson et al. JCO 2009; Cairncross et al. JCO 2014
Mutation d IDH Isocitrate déshydrogénase Mitochondrie Cytoplasme Cycle de Krebs Spécifique des gliomes diffus isocitrate isocitrate 70-80% des grades II IDH2 NADP+ NADPH IDH1 NADP+ NADPH 50-60% des grades III 5-10% des GBM α-ketoglutarate α-ketoglutarate Parson s et al. Science 2008
Mutation d IDH Intérêts de l immuno-histochimie anti-idh1 R132H (>90% des mutations) Marqueur diagnostique (mutation d IDH1= gliome diffus) Capper et al. Brain Pathol 2009; Capper et al. Acta Neuropathol 2010
Mutation d IDH Marqueur pronostique Grade II 1 IDH1 muté: 70-80% 0,9 0,8 0,7 Mutation 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Pas de mutation 0,1 p=0.006 0 0 50 100 150 200 250 Mois Yan et al. NEJM 2009; Sanson et al. JCO 2009 Grade III 1 IDH1 muté: 50-60% 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 Mutation 0,4 0,3 0,2 0,1 Pas de mutation p=0.0001 0 0 50 100 150 200 250 Mois 1 0,9 Grade IV 0,8 0,7 IDH1 muté: 5-10% 0,6 0,5 0,4 0,3 Mutation 0,2 0,1 0 0 50 100 150 200 p=0.0001
La codélétion 1p/19q Définition Translocation 1;19 Chr 1 Mutation de FUBP1 (15%) Chr19 Chr1 1p t( 1;19) Chr 19 19p 1q Mutation de CIC (60%) 19q Fusion 1q et 19p Jenkins et al. Cancer Res. 2006, Bettegowda et al. Science 2011
La codélétion 1p/19q Associée au phénotype oligodendroglial pur Oligo II 60-70% Mixte II Astro II Oligo III Mixte III Astro III GBM 10-15% <1% 60-70% 10-15% <1% 0% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Survie (années)
La codélétion 1p/19q Marqueur de chimiosensibilité T0 + 12 cycles de TMZ + 24 cycles de TMZ Cairncross et al. JNCI 1998; Hoang-Xuan et al. JCO 2004; Kaloshi et al. Neurology 2007
Codélétion 1p/19q: bénéfice RT-PCV Grades III avec codélétion 1p/19q Survie sans progression Survie globale 8 ans vs 3 ans 14 ans vs 7 ans RT + PCV > RT Van den bent et al. JCO 2012; Cairncross et al. JCO 2012
Survie globale Mutation d IDH: bénéfice RT-PCV Grades III sans codélétion 1p/19q Mutation d IDH Pas de mutation d IDH 5 ans vs 3 ans RT + PCV > RT RT + PCV = RT Cairncross et al. JCO 2014
Problématiques selon le gpe moléculaire 65 ans Oligo. grade III Codélétion 1p/19q Mutation IDH Survie prolongée Préserver les fonctions cognitives 50 ans Oligo-astro grade III Pas de codélétion 1p/19q Pas de mutation IDH Survie courte Augmenter la survie
POLCA (PCV OnLy for Codeleted Anaplastic gliomas) Réseau POLA (Prise en charge des OLigo. Anaplasiques) Grade III Codélétion 1p/19q N=140 RT + PCV Rationnel: - Neurotoxicité de la RT (30-70%)* - Survie CT seule = RT+CT** N=140 PCV seul Objectif principal: Montrer que commencer par la CT seule permet d augmenter la survie sans détérioration cognitive *Haberts et al. JNO 2014; **Lassman et al. Neuro-oncol 2011
Essai CATNON (grades III non codélétés) RT RT-TMZ conc Surveillance TMZ adj (12 cycles) Objectif principal: Survie globale
Traitement des gliomes anaplasiques Chirurgie 1p19q codel? 1p19q codel Non PCV seul POLCA RT-PCV IDHmut IDHwt RT-PCV RT-TMZ conc
Espoir des thérapies ciblées anti-idh Mitochondrie Cycle de Krebs Cytoplasme Dioxygénases α-ketoglutarate -dépendantes Hyperméthylation de l ADN et des histones Bloque la différenciation isocitrate isocitrate 2-Hydroxy-Glutarate NADP+ NADP+ IDH2 α-ketoglutarate NADPH IDH1 NADPH α-ketoglutarate IDH1* Stress oxydatif Dang et al. Nature 2010; Turcan et al. Nature 2012; Lu et al. Nature 2012; Koivunen et al. Nature 2012; Rohle Science 2013
Stratégies thérapeutiques anti-idh Inhibiteur spécifique Agents déméthylants 5-(deoxy)azacytidine Vaccination anti-idhmt en phase I PHRC phase II? Rohle et al. Science 2013; Turcan et al. Oncotarget 2013; Borodovsky et al. Oncotarget 2013; Schumacher et al. Nature 2014
Mutation d IDH Détection du 2-HG en spectro-irm Choi et al. Nat Med 2012
Dialètre tumoral moyen (mm) Gliomes de bas grade Croissance continue A B C 2-10 ans Virage anaplasique D T0 + 1 an + 3 ans 75 70 65 60 55 Evolution du diamètre tumoral moyen Evolution du diamètre tumoral moyen C A B D Sujets jeunes 30-40 ans 50 45 40 Survie prolongée 5-15 ans 35 30 Mandonnet et al. Ann Neurol 2003 Jun- 06 Dec- 06 Jun- 07 Dec- 07 Jun- 08 Dec- 08 Jun- 09 Dec- 09
Gliome de bas grade Valeurs pronostiques des statuts 1p/19q et IDH Codélétion 1p19q IDH1mt IDH1wt Houiller et al. Neurology 2010
Prise en charge Chirurgie: chaque fois que possible Radiothérapie: tt de référence mais timing controversé?? Chimiothérapie: place croissante depuis 10 ans?? Soffietti et al. Eur J Neurol 2010; van den Bent et al. Lancet 2005; Smith et al. JCO 2008
Essai RT vs TMZ Etude de phase III conduite par l EORTC Stratification selon 1p Radiothérapie (50.4 Gy) Témozolomide (75mg/m 2 /j 21/28 jours x 12 cycles) Objectif principal = PFS Objectifs secondaires = évaluation neurocognitive, qualité de vie
Essai RT vs TMZ Survie sans progression Pas de codélétion 1p/19q Codélétion 1p/19q Radiothérapie Témozolomide Radiothérapie Témozolomide RT > TMZ RT = TMZ Baumert et al. ASCO 2013
Essai RTOG: RT+PCV > RT Buckner et al. ASCO 2014
Essai RTOG: RT+PCV > RT Buckner et al. ASCO 2014
Même stratégie que les gliomes anaplasiques? Chirurgie +++ 1p19q codel? 1p19q codel Non PCV seul? TMZ seul? RT-PCV IDHmut IDHwt RT-PCV RT-TMZ conc
Conclusion Biomarqueurs en 2014 Un marqueur diagnostique: mutation d IDH1 (présente = gliome) Trois marqueurs de chimio-sensibilité: codélétion 1p/19q (grades 2 et 3) mutation d IDH (grades 3) méthylation MGMT (GBM) Trois marqueurs pronostiques: mutation d IDH1 (grades 2, 3, 4) codélétion 1p/19q (grades 2 et 3) méthylation MGMT (GBM)
Biomarqueurs des gliomes Mutation des histones (H3.3): intérêt diagnostique Glioblastomes pédiatriques Gliome tronc / thalamus adulte IHC anti H3.3K27M Sturm et al. Cancer Cell 2012; Venneti et al. Acta Neuropathol 2014
Biomarqueurs des gliomes Mutation du promoteur de TERT: intérêt pronostique Gliomes (grade II, III, IV) Labussière et al. BJC 2014; Labussiere et al. Neurology 2014
Classification moléculaire globale Basée sur les études génomiques à haut débit Classification moléculaire intégrée Classification génomique Classification transcriptomique Classification épigénétique ADN ou ARN marqués par un fluorochrome Vision globale génome / transcriptome / méthylome sondes Puce ADN
Classification transcriptomique des GBM Proneural Neural Classical Mesenchymal TP53 IDH1 PDGFR EGFR NF1 p16 Verhaak et al. Cancer Cell 2010
Conclusion Des progrès!!! Poursuivre l effort!!!
Survie des glioblastomes à Lyon < 70 ans > 70 ans 15,3 mois vs 8,9 mois p=0.02 6,4 mois vs 3,2 mois p=0.0002 2008 2008 2004 2004