Thao Pham* * Service de rhumatologie, hôpital de la Conception, CHU de Marseille. chroniques à Chlamydia Chlamydia trachomatis et Chlamydia pneumoniae sont connus pour être des agents responsables d arthrites réactionnelles pouvant se chroniciser. Jusqu à présent, l intérêt d une antibiothérapie dans ces formes chroniques n avait pas été démontré, sachant que les études menées étaient principalement des études de mono-antibiothérapie et de durée courte. Lors d une session plénière de l ACR 2009, Carter et al. ont présenté les résultats d un essai contrôlé randomisé en double insu, comparant 2 bras de bi-antibiothérapie versus 1 bras placebo, dans des spondylarthropathies (SpA) chroniques à Chlamydia (Carter, abstract 1152). Ces mêmes auteurs avaient publié en 2004 un essai ouvert comparant l association doxycycline + rifampicine versus doxycycline seule avec des résultats encourageants. L intérêt de cette bi-antibiothérapie se justifie par le fait d associer, d une part, la rifampicine qui inhibe la HSP60 (Heat Shock Protein 60) chlamydiale et, d autre part, un antibiotique bloquant la synthèse protéique (azithromycine ou doxycycline). Les patients inclus répondaient aux critères ESSG des SpA, avec une maladie évoluant depuis au moins 6 mois et une PCR à C. trachomatis ou C. pneumoniae positive sur les cellules mononucléées plasmatiques ou synoviales. Après le screening de 80 candidats potentiels, 42 patients ont été randomisés en 3 bras : 1 bras azithromycine 500 mg/ j pendant 5 jours puis 2 jours par semaine associé à de la rifampicine 300 mg/ j, 1 bras doxycycline 100 mg x 2/ j associé à de la rifampicine à 300 mg/ j (n = 27 pour les 2 bras antibiotiques ) et 1 bras placebo (n = 15). Un patient était considéré comme répondeur s il améliorait de 20 % au moins 4 des critères suivants : nombre d articulations douloureuses (NAD), nombre d articulations gonflées (NAG), durée du dérouillage matinal de la lombalgie, EVA lombalgie, EVA atteinte articulaire, EVA globale. Les patients inclus étaient majoritairement des hommes (58 %) avec une atteinte axiale et périphérique, âgés en moyenne de 46 ans, HLA 27+ dans un tiers des cas, avec une durée moyenne de la maladie de 12 ans. Quand les clichés radiologiques étaient disponibles (dans 70 % des cas), il y avait une sacro-iliite radiologique chez près de 90 % des patients. Après 6 mois de traitement, on observe 63 % de répondeurs dans les groupes antibiothérapies versus 20 % dans le groupe placebo (p = 0,01), ainsi qu une négativation des PCR dans 70 % des cas dans les groupes antibiotiques, versus 27 % dans le groupe placebo (p = 0,03). Il s agit du premier essai contrôlé versus placebo randomisé démontrant l efficacité d une antibiothérapie prolongée dans les SpA chroniques à Chlamydia. Les patients avaient une durée d évolution moyenne de 12 ans, suggérant que la maladie n aurait probablement pas évolué favorablement spontanément. On peut cependant s étonner qu une grande majorité des patients étudiés ait une sacro-iliite radiologique alors que les spondylarthrites ankylosantes (SA) avérées faisaient partie des critères d exclusion. Cette étude relance le débat sur le rôle des microorganismes vivants dans l entretien d une maladie inflammatoire chronique et conduira probablement le rhumatologue à demander des PCR à Chlamydia plus fréquemment chez des patients aux antécédents lointains d arthrites réactionnelles. Le caractère intracellulaire du Chlamydia explique probablement la faible efficacité des mono-antibiothérapies de durée courte. Benchaala a proposé un nouvel outil thérapeutique prometteur : les dendrimères (Benchaala, abstract 1904). Les dendrimères sont des macromolécules dont la structure et le nom sont inspirés des arbres (polymère monodisperse). Les propriétés des dendrimères sont engendrées par les structures moléculaires présentes à leur surface. Les auteurs proposent un exemple d application d utilisation de ces nano- 34 La Lettre du Rhumatologue N o 358 - janvier 2010
Points forts»» Un essai contrôlé randomisé a démontré l efficacité d une bi-antibiothérapie prolongée dans les arthrites réactionnelles chroniques à Chlamydia.»» La rotation des anti-tnf est efficace dans la spondylarthrite ankylosante, quelle que soit la cause de l arrêt.»» L abatacept et l apremilast, inhibiteur de la phosphodiestérase 4, pourraient être des alternatives thérapeutiques du rhumatisme psoriasique. Mots-clés Spondylarthrite ankylosante Spondylarthropathie Rhumatisme psoriasique Arthrite réactionnelle chronique dispositifs. Sachant que les cellules enflammées sont riches en récepteurs de l acide folique, ils ont utilisé des dendrimères à l acide folique (dendrimères FA) afin de pouvoir transporter un antibiotique (azithromycine) dans des cellules infectées par C. trachomatis. Cette étude menée in vitro et in vivo dans un modèle d arthrites réactionnelles rapporte une réduction de la taille et du nombre des inclusions des cellules infectées par C. trachomatis lorsqu ils utilisaient les dendrimères FA associés à l azithromycine, ce qui n était pas le cas avec des dendrimères non chargés en antibiotiques ou chargés avec des faibles doses d antibiotiques. Spondylarthrite ankylosante Hypothèse du frein TNF sur la progression structurale de la spondylarthrite ankylosante Lors du congrès de l ACR 2008, plusieurs équipes avaient rapporté que la présence d inflammation en IRM d un angle vertébral (Romanus magnétique) augmentait le risque d apparition d un néo-syndesmophyte. Pourtant, les mêmes équipes montraient que la majorité des néo-syndesmophytes apparaissaient dans des angles qui n avaient jamais été inflammatoires. Enfin, Maksymowych avait constaté qu aucun des syndesmophytes n était apparu dans un angle où le signal inflammatoire persistait. Son équipe a présenté une nouvelle étude de la progression structurale de la SA en fonction des données IRM (Chiowchanwisawakit, abstract 1257). Il s agit d un suivi de 51 SA (23 traitées par anti-tnf et 28 par traitement conventionnel), d une durée moyenne d évolution de 17 ans et actives (BASDAI = 5) chez des patients âgés en moyenne de 40 ans. Chaque patient avait des radiographies standard du rachis en totalité, de face et de profil, à l inclusion et à 2 ans, ainsi qu une IRM du rachis en totalité lors de l inclusion et au cours des 2 années (17,9 mois en moyenne entre les 2 clichés). Les clichés étaient lus par 2 personnes ignorant la clinique, le traitement et le résultat de l autre examen d imagerie. Les résultats de l étude sont résumés dans le tableau I et la figure 1. Ils confirment que la présence d une inflammation dans un coin vertébral en IRM augmente le Tableau I. Évolution des Romanus magnétiques et des syndesmophytes en fonction du groupe de traitement. Nombre de Romanus magnétiques Keywords Ankylosing spondylitis Spondyloarthropathy Psoriatic arthritis Chronic reactive arthritis Anti-TNF conventionnel IRM à l inclusion 32 24 IRM de suivi 12 (dont 2 nouveaux) 16 (dont 2 nouveaux) Nombre de nouveaux syndesmophytes à 2 ans 12 19 Figure 1. Progression structurale des SA en fonction de la présence d inflammation en IRM à l inclusion et de l évolution de cette inflammation. La Lettre du Rhumatologue N o 358 - janvier 2010 35
risque de voir apparaître un syndesmophyte dans cet angle. Ils confirment aussi qu aucun syndesmophyte n est apparu dans un coin vertébral où persistait de l inflammation. Enfin, la régression de l inflammation est fortement associée à l apparition d un néo-syndesmophyte, en particulier chez les patients traités par anti-tnf. La chronologie des examens est cependant une des limites de cette étude. En effet, les clichés IRM n ont pas été faits à 2 ans, en même temps que les nouveaux clichés radiographiques. Le délai moyen entre les 2 IRM était de 18 mois, sans que la fourchette exacte de cet intervalle ait été précisée. Il n en reste pas moins que ces résultats confortent a priori l hypothèse physiopathologique du frein TNF : tant que l inflammation persiste, le TNF via DKK-1 inhiberait la formation de néo-syndesmophyte, en inhibant la voie Wnt. En cas de disparition de cette inflammation, il y aurait une levée de l inhibition de la formation osseuse. Cela ne permet pourtant pas d expliquer la majorité des atteintes rachidiennes, puisqu il n en reste pas moins que la majorité des syndesmophytes est observée dans des coins où il n y a jamais eu d inflammation IRM. Imagerie diagnostique de la spondylarthrite ankylosante Le diagnostic précoce de SpA axiale et de SA reste difficile aujourd hui. Différents outils diagnostiques ont été présentés pendant le congrès. IRM des sacro-iliaques des sujets sains Depuis 2 ans, les limites de l IRM, et de sa spécificité, en particulier, sont mises en exergue. Lors du congrès ACR de 2008, Weber avait rapporté l existence de lésions inflammatoires rachidiennes chez les sujets sains. Cette année, il s est attaqué aux IRM des sacroiliaques chez les sujets sains (Weber, abstract 2025). L étude MORPHO est une étude multicentrique visant à évaluer les anomalies sacro-iliaques en IRM (T1 STIR, coupes coronales) chez les sujets jeunes sains, avec rachialgie commune ou avec des signes de SpA. Ainsi ont été inclus 26 patients atteints de rachialgies communes, 77 de SA, 25 de rachialgies inflammatoires, et 59 volontaires sains. Tous avaient moins de 45 ans. Sur chacun des clichés IRM, 4 critères étaient évalués : l œdème osseux (STIR), l érosion (T1), l involution graisseuse (T1) et l ankylose (T1). À la suite de chaque évaluation, le lecteur devait poser ou non le diagnostic de sacro-iliite face à ces images IRM, sans aucune donnée clinique associée. Des lésions évocatrices d atteintes sacro-iliaques actives et/ ou chroniques ont été observées chez un tiers des sujets sains et des patients avec rachialgie commune. Le diagnostic de sacro-iliite (faux positifs) a été posé chez 6,8 % des volontaires sains et 7,7 des rachialgies communes. Cette étude nous incite à rester vigilants. L IRM n aura jamais une spécificité de 100 %. Il est important maintenant de bien définir les lésions, d entraîner les lecteurs et d établir les seuils de significativité. Romanus graisseux en IRM L équipe de Leeds, elle, a montré que les lésions inflammatoires graisseuses dans les coins vertébraux avaient autant d intérêt que les lésions inflammatoires IRM (Bennett, abstract 526). Ainsi, 174 patients avec une pathologie du rachis (64 SpA, 45 arthroses rachidiennes, 45 néoplasies, 20 autres pathologies du rachis incluant des spondylodiscites tuberculeuses et des fractures ostéoporotiques) et 11 témoins sains ont été inclus dans leur étude. Chaque patient avait un cliché d IRM du rachis en totalité et en coupes sagittales avec des séquences T1 SE et STIR, et les clichés étaient lus par 2 personnes indépendantes ignorantes du diagnostic et de la clinique. Le Romanus graisseux était défini comme un signal triangulaire dans un coin vertébral en hypersignal T1 et disparaissant en séquence de saturation de graisse Fat Sat. La corrélation entre les observateurs était excellente : rachis cervical (concordance = 100 % ; κ = 1,00), rachis thoracique (95,7 % ; 0,76) et rachis lombaire (95,2 % ; 0,811). Cette étude est riche en informations : les Romanus graisseux n étaient pas fréquents (29/185 IRM) ; ils étaient significativement plus présents dans les SpA que dans les arthroses (T = 0,018) ; au sein des patients atteints de spondylarthrite, il n y avait pas de différence d âge ni de durée d évolution de la maladie entre les patients avec et sans Romanus graisseux ; la localisation était principalement thoracique dans les SpA (59 %) et majoritairement lombaire dans les arthroses (73 %) ; la présence de ces Romanus graisseux pourrait constituer une aide diagnostique précieuse (LR : 4,7), car ils ont permis de poser le diagnostic chez 25 % des patients atteints de SpA à clichés radiographiques normaux et sans lésion inflammatoire IRM ; enfin, leur valeur prédictive négative serait bonne : aucun Romanus graisseux n a été rapporté chez les sujets témoins. 36 La Lettre du Rhumatologue N o 358 - janvier 2010
PET scan : une alternative à l IRM? Une étude japonaise, en comparant IRM et PET scan chez 11 patients souffrant de SpA, a mis en évidence des anomalies chez tous les patients en PET scan, versus 7 sur 11 en IRM (Yamashita, abstract 517). Bien que les limites de ce travail soient certaines (faible effectif, absence de description des paramètres du PET scan, âge des patients dont la durée d évolution de la maladie n est pas précisée, absence d anomalie radiologique rapportée), les images nous laissent croire que le PET scan serait une bonne alternative en cas de contre-indication à l IRM (figure 2). Bien évidemment, on ne connaît pas encore la sensibilité et la spécificité de cet examen. A B IRM et échographie des talons pour le diagnostic de spondylarthrite ankylosante L étude ETERS, prospective, monocentrique, observationnelle, avait pour objectif de comparer les capacités de l IRM et de l échographie doppler des talons pour le diagnostic de SA (Lavie, abstract 1182). Chacune des 51 SpA avec ou sans talalgie, présente ou passée, et des 24 contrôles, ont eu un examen clinique, une échographie doppler du talon (tendon d Achille et aponévrose plantaire) et une IRM (T1 STIR) des talons le même jour. Les échographistes et radiologues ne connaissaient pas les autres données cliniques et résultats d autres examens, et avaient une excellente reproductivité (κ > 0,9). En IRM, les lésions inflammatoires systématiquement recherchées étaient un hypersignal, un épaississement, une bursite et/ ou un œdème osseux. En écho graphie, les lésions inflammatoires systématiquement recherchées étaient une anomalie de l écho-structure, un épaississement, une bursite et/ ou la présence de Doppler puissance. Cette étude montre que l échographie n a pas permis de différencier les patients atteints de SpA des sujets contrôles (figure 3). En IRM, seul l œdème osseux était spécifique de SpA (23 % versus 6 % pour les sujets contrôles ; p = 0,02), mais il était trop peu fréquent pour constituer une véritable aide au diagnostic. En effet, il était présent chez seulement 22 % des patients atteints de SpA et chez 14 % des patients présentant une SpA asymptomatique. En revanche, au sein de la population souffrant de spondylarthropathie, les lésions IRM et échographiques inflammatoires étaient significativement plus souvent présentes chez les patients symptomatiques que chez les patients asymptomatiques. Figure 2. Exemple de PET scan chez un patient atteint de SA. Figure 3. Signes IRM et échographiques observés au talon dans les groupes SpA et contrôles. La Lettre du Rhumatologue N o 358 - janvier 2010 37
des spondylarthropathies des spondylarthrites ankylosantes Recommandations de l ASAS pour utilisation des anti-tnf Une mise à jour des recommandations de l Assessment of SpondylArthritis international Society (ASAS) pour l utilisation des anti-tnf dans la SA a été présentée (Van der Heijde, abstract 1790). Il s agit de la troisième version (2003, 2006, 2009). Les principaux changements sont : l extension des critères diagnostiques. Jusqu à présent, seuls les patients répondant aux critères de New York modifiés, avec sacro-iliite radiologique, pouvaient être candidats aux traitements. Dorénavant, les patients répondant aux critères de SpA axiale de l ASAS pourront aussi être considérés comme candidats. Ceux-ci indiquent que l IRM peut maintenant être utilisée pour le diagnostic de sacro-iliite, comme cela était déjà le cas dans les recommandations françaises depuis 2006 ; un échec aux anti-inflammatoires est à présent défini par l échec à au moins 2 anti-inflammatoires pendant au moins 4 semaines, au lieu de 3 mois précédemment ; pour les formes périphériques, les patients devront avoir été en échec à au moins un traitement de fond, et non pas à la sulfasalazine seulement, ouvrant ainsi la porte à d autres traitements de fond comme le méthotrexate, par exemple. Le reste des recommandations n a pas été modifié. Rotation des anti-tnf Les résultats de 2 études de rotation (switch) des anti-tnf dans la SA ont été rapportés au cours de ce congrès. La première étude est un suivi longitudinal de cohorte norvégienne de patients suivis depuis 2006 (Lie, abstract 527). Parmi les 514 patients ayant commencé un traitement par anti-tnf (étanercept : 264 ; infliximab : 180 ; adalimumab : 70), 79 ont changé d anti-tnf, 31 pour cause d échecs et 45 pour cause d effet indésirable. Cette étude montre que, à court terme, la réponse à l anti-tnf reste bonne après changement de biothérapie, et ce quelle que soit la cause de l arrêt. En revanche, le maintien à long terme est moins bon, en particulier pour le troisième anti-tnf. Le second travail est une étude rétrospective lilloise. Là encore, le taux de réponse à 6-12 semaines après l instauration du traitement était similaire après rotation d anti-tnf quelle que soit la cause de l arrêt (Paccou, abstract 542). Il semble donc que le changement d anti-tnf, même pour cause d échec, permette d obtenir une réponse clinique satisfaisante. Efficacité des anti-tnf dans les enthésites L étude HEEL, étude prospective randomisée contrôlée versus placebo de 12 semaines, a évalué l efficacité de l étanercept 50 mg/ sem chez des patients avec des talalgies réfractaires et actives (Dougados, abstract 1786). Cette étude menée chez 24 patients montre une différence significative de l amélioration quels que soient les critères d évaluation (EVA globale, EVA douleur, MCII, PASS) dans le groupe traité par anti-tnf. Une analyse post hoc des études ADEPT, RHAPSODY et ATLAS confirme l efficacité de l adalimumab sur les enthésites du tendon d Achille (Ritchlin, abstract 1788). des rhumatismes psoriasiques Abatacept et rhumatisme psoriasique L abatacept (ABA), modulateur de l activation des lymphocytes T, a déjà l AMM dans la polyarthrite rhumatoïde et a aussi montré son efficacité dans le psoriasis cutané. Mease et al. ont présenté les résultats d un essai de phase III contrôlé versus plabebo en double aveugle comparant différentes posologies de l ABA versus placebo dans le rhumatisme psoriasique (Mease, abstract 1260). Cent soixante-dix patients atteints de rhumatisme psoriasique ont été randomisés en 4 groupes : placebo (n = 42), ABA 30 mg/ kg pour les deux premières perfusions à J1 et J15 puis 10 mg/ kg en perfusion mensuelle à partir de J30 (n = 43), ABA 10 mg/ kg (n = 40) et ABA 3 mg/ kg (n = 45) selon le rythme de perfusions utilisé dans la PR. Les critères d inclu sion étaient un rhumatisme psoriasique répondant aux critères CASPAR, avec réponse inadéquate à au moins un traitement de fond ou un agent biologique, et une maladie active. Les patients avaient un âge moyen de 51 ans, une durée d évolution de la maladie de 8 ans, 21 articulations douloureuses, 11 articulations gonflées en moyenne, 60 % prenaient un traitement par méthotrexate et 25 %, un traitement par corticoïdes. Après 169 jours, le nombre de répondeurs ACR 20 dans les groupes ABA 30/10 et 10 mg/ kg était supérieur à celui du groupe placebo (p = 0,022 et p = 0,006) [figure 4]. La dose de charge des 2 premières per- 38 La Lettre du Rhumatologue N o 358 - janvier 2010
Figure 4. Pourcentage de répondeurs ACR à 169 jours dans les groupes abatacept et placebo. fusions du groupe ABA 30/10 ne permettait pas d obtenir de résultats supérieurs. On note une efficacité dès la troisième perfusion (un mois). Enfin, le profil de tolérance était celui que l on observait déjà dans la polyarthrite rhumatoïde. Aucun effet indésirable sévère n a été rapporté. Apremilast et rhumatisme psoriasique Les inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 (PDE4) sont des traitements à action anti-inflammatoire développés depuis les années 1980, en particulier dans l asthme et dans la bronchopneumopathie obstructive chronique. Aucun d entre eux n a pour l instant été mis sur le marché. En revanche, les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 sont bien mieux connus, car ils traitent la dysfonction érectile (Viagra, Cialis, Nuviva ) L apremilast (APL), inhibiteur oral de la PDE4, semble prometteur, avec une action inhibitrice sur les cytokines pro-inflammatoires via l inhibition de l AMP cyclique (figure 5). Il a été testé en essai ouvert dans le psoriasis cutané, avec une efficacité sur la taille et l épaisseur des lésions cutanées. Schett et al. ont présenté un essai contrôlé randomisé (figure 6) dans lequel 204 patients atteints de rhumatisme psoriasique étaient répartis en 3 groupes : placebo (n = 68), APL 20 mg x 2/ j (n = 69) et APL 40 mg/ j (n = 67) [Schett, abstract 1258]. Il s agissait d une population âgée en moyenne de 51 ans et de femmes à 47 %. La durée d évolution de la maladie était de 8 ans, avec en moyenne 22 articulations douloureuses et 9 articulations gonflées. Le traitement par méthotrexate était associé dans 44 % des cas. Quelle que soit la posologie, l APL a montré une efficacité supérieure à celle du placebo en intention de traiter. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des nausées, des diarrhées, des céphalées, des rhinopharyngites et la fatigue. Huit effets indésirables sévères ont été rapportés, 4 dans le groupe APL 20 x 2/ j, aucun dans le groupe Apremilast dans le rhumatisme psoriasique Mécanisme d apremilast Activité anti-inflammatoire Signaux inflammatoires Apremilast Monocytes PDE4 IL-10 AMP cyclique Cellules dendritiques IFNα, TNFα Monocytes TNFα, IL-12, IL-23 CCL2, CCL3, CXCL9, CXCL10 Macrophages synoviaux TNFα Cellules T IL-2, IFNγ, TNFα IL-5, IL-13, IL-17 Cellules NK IFNγ, TNFα, GM-CSF Neutrophiles IL-8, Mac-1, LTB4 Articulation Formation de pannus Érosion du cartilage Peau Figure 5. Mode d action anti-inflammatoire des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4. Figure 6. Pourcentage de répondeurs ACR dans les groupes apremilast et placebo pendant les 6 mois de l étude. APL 40 mg et 4 dans le groupe placebo. Ce traitement, oral, semble prometteur et des essais avec des posologies supérieures sont en cours. La Lettre du Rhumatologue N o 358 - janvier 2010 39