Les démences mixtes Point de vue neuropathologique

Revue thématique Psychol NeuroPsychiatr Vieil 2005 ;3(4):251-9 Les démences mixtes Point de vue neuropathologique DINA ZEKRY 1,2 CHARLES DUYCKAERTS 1,3 JEAN-JACQUES HAUW 1 1 Laboratoire de neuropathologie, Hôpital de la Salpêtrière, Paris, France <dina.zekry@hcuge.ch> 2 Département de réhabilitation et gériatrie, Hôpitaux universitaires de Genève, Suisse 3 Inserm U 679, Paris Tirésàpart: D. Zekry Résumé. La maladie d Alzheimer (MA) et les démences vasculaires sont aujourd hui les causes les plus fréquentes de démence chez les personnes âgées. Selon plusieurs études prospectives clinicopathologiques récentes, le degré de fiabilité diagnostique de la MA est de 80-90 % si l on considère seulement ce diagnostic sans prendre en compte les pathologies qui lui sont souvent associées. En revanche, lorsque plusieurs maladies coexistent chez le même patient, le degré de prédiction clinique est faible. Les études neuropathologiques ont montré que les lésions dégénératives de type Alzheimer et les lésions vasculaires sont fréquemment associées, particulièrement chez les personnes âgées. Bien que la MA et la démence vasculaire soient reconnues comme des entités distinctes, il existe peu de données sur leur interaction dans le développement de la démence. La pathologie vasculaire est-elle indépendante de la maladie d Alzheimer? Dans quelle mesure les lésions vasculaires et dégénératives contribuent-elles au développement de la démence? S agit-il d une simple addition ou d une véritable synergie? La connaissance du rôle respectif des deux types de pathologie est importante pour mettre sur pied les stratégies thérapeutiques, en particulier préventives. Jusqu ici, les études pharmacologiques ont concerné principalement les maladies pures (de type Alzheimer ou vasculaire) et ont le plus souvent exclu les cas mixtes, pourtant très fréquents. Nous allons traiter successivement des données de la littérature concernant la validation du concept de démence mixte, des corrélations clinicopathologiques, des mécanismes de la démence et de l importance de la topographie des lésions. Nous soulignerons aussi la nécessité de nouvelles études concernant l élaboration et la validation de batteries neuropsychologiques et de scores d évaluation fonctionnelle adaptés, le perfectionnement de la neuro-imagerie et des corrélations clinicopathologiques pour développer une meilleure compréhension des démences mixtes. Mots clés : démence mixte, maladie d Alzheimer, démence vasculaire, neuropathologie Abstract. Alzheimer s disease (AD) and vascular dementia (VaD) are the most frequent causes of dementia in the elderly. Although AD can be diagnosed with a very high degree of accuracy, the distinction between pure AD, VaD and mixed dementia (MD), where both pathologies co-exist in the same patient, remains a controversial issue and one of the most difficult diagnostic challenges. MD represents a very frequent pathology, especially in the elderly, as underlined by the neuropathological studies. However, the respective importance of degenerative and vascular lesions, their interaction in the genesis of dementia and the mere existence of mixed dementia are still debated. Accurate diagnosis of MD is of crucial significance for epidemiologic purposes and for preventive and therapeutic strategies. Until recently, pharmacological studies have generally focused on pure diseases, either AD or VaD, and have provided little data on the best therapeutic approach to MD. This review will provide an overview of neuropathological aspects of MD in the elderly, which appears to be one of the most common forms of dementia. Key words: mixed dementia, Alzheimer s disease, vascular dementia, neuropathology Concept et définition Il est généralement reconnu que la maladie d Alzheimer (MA) et les démences vasculaires sont les deux causes les plus fréquentes de démence, principalement chez la personne âgée. Plusieurs revues récentes ont fait le point sur leur diagnostic et les thérapeutiques proposées. En revanche, la co-existence de ces deux pathologies, responsable des démences mixtes, selon le terme proposé par Delay et Brion [1], a été souvent négligée. C est en effet Delay et Brion qui ont donné pour la première fois toute son importance à l association des deux types de lésions (vasculaire et dégénérative), à l origine de la démence sénile mixte [1]. Les conceptions de la démence mixte sont très diverses. Cette diversité tient évidemment aux modalités du diagnostic, et notamment à son caractère seulement clinique, Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 3, n 4, décembre 2005 251

D. Zekry, et al. clinicoradiologique ou clinicopathologique, mais il existe aussi une diversité d opinions sur la nature même de la démence mixte. À titre d exemple, Tomlinson et al. [2] ont parlé de démence mixte d origine artérioscléreuse et sénile lorsque l examen neuropathologique montrait suffisamment de lésions vasculaires et dégénératives pour que chaque diagnostic puisse être affirmé indépendamment. Constantinidis [3] a appliqué des critères différents : selon cet auteur, la seule association de lésions dégénératives et vasculaires à l examen neuropathologique permettait de parler de démence mixte. Mölsa et al. [4] ont employé le terme de démence combinée pour décrire des cas de MA associée à toute lésion ischémique, indépendamment de sa sévérité. Chui et al. (critères de l Alzheimer s disease diagnostic and treatment centers ou ADDTC) ont donné un sens plus large à la démence mixte [5]. Selon eux, un diagnostic clinique de démence mixte pouvait être porté s il existait au moins une maladie ischémique cérébrale associée à une affection systémique ou cérébrale (par exemple la MA, l hypothyroïdie, la maladie de Parkinson) dont la présence pouvait être responsable d une démence. Roman et al. [6] ont proposé que ce diagnostic soit posé lorsque la MA est accompagnée d une pathologie cérébrovasculaire. Le NINDS-AIREN plaide cependant contre l utilisation du terme de démence mixte en faveur de celui de MA avec maladie cérébrovasculaire. La plupart des études épidémiologiques ont défini la démence mixte comme la coexistence de la MA et de la démence vasculaire. Plusieurs auteurs ont mis en question la validité du concept de démence mixte, mais plusieurs études récentes soutiennent l hypothèse selon laquelle les lésions ischémiques sont des modulateurs importants de la qualité de la fonction cognitive, même au cours de la MA. La Nun study [7] a montré que parmi 61 cas de MA diagnostiqués sur des critères neuropathologiques, la détérioration cognitive était plus importante lorsqu il existait des infarctus cérébraux associés. Grâce au projet Optima (Oxford project to investigate memory and ageing), Esiri et al. [8] ont trouvé que l existence d une maladie cérébrovasculaire associée diminuait significativement les performances cognitives des patients atteints de MA, au moins aux stades les plus précoces. Notre groupe, dans une étude prospective clinicopathologique [9], a montré que les patients ayant une MA et des lésions vasculaires cérébrales avaient moins de plaques neuritiques et de dégénérescences neurofibrillaires que les patients atteints d une MA pure, à niveau égal de sévérité de la démence. Corrélativement, le volume des infarctus cérébraux était plus faible dans le groupe des démences mixtes que dans celui des démences vasculaires. Ces données permettent de valider le concept de démence mixte et démontrent que les processus pathologiques impliqués dans la MA et dans la démence par infarctus multiples sont au moins cumulatifs, sinon synergiques [9]. Difficulté du diagnostic clinique de démence mixte Le diagnostic de démence mixte demeure difficile à affirmer du vivant du patient : les critères cliniques de la MA tendent à éliminer les malades comportant des facteurs de risque vasculaire ou atteints d affections vasculaires cérébrales. Au contraire, les critères cliniques de démence vasculaire conduisent à éliminer les patients chez lesquels l évolution est progressive. Aucune place n est donc faite aux démences mixtes, dont le diagnostic devrait être évoqué dans deux circonstances : 1) lorsqu un malade, chez lequel le diagnostic de MA a été porté, fait un accident vasculaire qui aggrave son état intellectuel ; 2) lors de l aggravation progressive de la démence survenue après un accident vasculaire cérébral. C est, selon toute probabilité, les raisons pour lesquelles les études épidémiologiques réalisées en communauté rapportent une prévalence de cas de démence mixte inférieure à celle suggérée par les études neuropathologiques. En effet, les critères cliniques de démence vasculaire restent controversés et leur validation par des études neuropathologiques est seulement en cours. La première validation neuropathologique des critères de l ADDTC [5] et de ceux du NINDS-AIREN [6] a été publiée par Gold et al. [10]. Ces auteurs ont comparé les diagnostics cliniques au diagnostic neuropathologique, qui a été considéré comme l étalon or, chez 113 patients âgés déments. Les patients ont été classés comme démence mixte s ils répondaient à la fois aux critères de la MA et à ceux de la démence vasculaire après l examen neuropathologique. La classification de ces patients s est révélée différente selon les divers critères cliniques étudiés. Les cas chez lesquels le diagnostic de démence mixte avait été porté pouvaient être rétrospectivement classés comme démence vasculaire dans 54 % des cas lorsque l on utilisait les critères de l ADDTC, dans 29 % des cas en employant le NINDS-AIREN et dans 18 % des cas selon le score d ischémie d Hachinski [11]. Ce dernier a permis l exclusion de la plupart des cas de démence mixte, mais a échoué dans l identification des cas de démence vasculaire. Les critères de l ADDTC et 252 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 3, n 4, décembre 2005

Neuropathologie des démences mixtes du NINDS-AIREN étaient plus sensibles pour la détection de démence vasculaire, mais étaient moins efficaces pour différencier les démences vasculaires des démences mixtes. Les cas de démence mixte étaient mieux reconnus par les critères du NINDS-AIREN que par ceux de l ADDTC. Les auteurs ont rapporté que les démences mixtes ont un impact significatif sur l exactitude des critères cliniques. Des données récentes du même groupe [12] ont confirmé que les critères cliniques pour le diagnostic de démence vasculaire ne sont pas interchangeables et se comportent très différemment pour la détection des démences mixtes. En outre, les critères restrictifs, comme ceux de l ICD 10 [13] ou la catégorie probable des critères de l ADDTC et du NINDS-AIREN, n ont pas montré de corrélation significative avec le diagnostic neuropathologique. Dans une méta-analyse, Moroney et al. [14], ont, par ailleurs, montré que le score d ischémie d Hachinski différencie bien la MA de la démence vasculaire, mais que le diagnostic clinique des démences mixtes reste difficile. Dans notre cohorte, la précision du diagnostic clinique de MA et de démence vasculaire a été perdue lorsque les cas de démence mixte ont été inclus dans l analyse [15]. Cette sous-estimation clinique de la fréquence des démences mixtes doit être prise en compte pour interpréter les données épidémiologiques, comme le souligne Breteler : «Ce qui est considéré comme MA sur la foi de critères cliniques peut, en réalité, être un mélange de démences de causes variées relevant d une pathologie cérébrovasculaire, d une pathologie dégénérative ou des deux» [16]. Prévalence des démences mixtes dans les études neuropathologiques L examen post mortem de cohortes prospectives a indiqué que la pathologie mixte est sous-estimée, même lorsque les critères diagnostiques de recherche ont été soigneusement appliqués chez les patients [17]. Ces données suggèrent que la prévalence véritable des démences mixtes serait plus élevée que celle que rapportent les études épidémiologiques cliniques. Récemment, l analyse des 209 premiers cas autopsiés (100 personnes démentes et 109 non démentes), dans une étude prospective de la fonction cognitive et du vieillissement conduite à Oxford par le Conseil de la recherche médicale britannique (MRC CFAS), a confirmé, comme cela était attendu, que les lésions de type Alzheimer ainsi que la pathologie vasculaire étaient les principales données pathologiques liées statistiquement au déclin cognitif ; une constatation plus inattendue était que la plupart des patients souffraient de démence mixte. Mais, plus surprenantes encore, étaient les observations effectuées chez 109 personnes non démentes : dans 33 % des cas, la densité des dégénérescences neurofibrillaires de l isocortex était équivalente à celle des personnes démentes. Les lésions cérébrales d origine vasculaire étaient aussi fréquentes dans les deux groupes, bien que les lésions multiples aient été plus fréquentes chez les personnes démentes (46 % contre 33 %) [18]. Ces données méritent quelques commentaires [19] : 1) MA (au sens neuropathologique) ne signifie pas démence d Alzheimer (au sens clinique). Les lésions s accumulent au cours de la phase préclinique de la maladie avant d avoir une traduction symptomatique ; 2) le rapport entre le nombre des lésions et les symptômes n est pas direct et varie d un individu à l autre. Une même densité de dégénérescences neurofibrillaires peut être observée chez des patients déments ou chez des sujets qui ne l étaient pas. Ce n est pas une ligne qui sépare les densités lésionnelles symptomatique et asymptomatique : c est une zone grise, un no man s land qui peut concerner jusqu à un tiers de la population ; 3) enfin, le seuil de densité lésionnelle, établi principalement sur la foi d observations faites chez des patients vivant en hôpital de long séjour, est probablement trop bas : le diagnostic de MA a été porté, par le neuropathologiste, chez 19 personnes non démentes [19]. L observation des écarts de prévalence de la démence mixte rapportés dans les études neuropathologiques (de 0à55%selon les études, tableau 1) laisse penser que les critères diagnostiques sont imparfaits [1-4, 7, 9, 20-47]. Certains facteurs géographiques peuvent certes expliquer en partie ces données divergentes. Par exemple, les pays où les facteurs de risque vasculaire sont fortement prévalents rapportent des taux de lésions cérébrales ischémiques plus élevés [31, 44]. La diversité de ces résultats ne peut pourtant être attribuée ni aux seuls biais de recrutement ni aux facteurs géographiques. Cela est sans doute en partie dû à l utilisation de critères diagnostiques différents et la vraie prévalence se rapproche probablement de 20 à 40 %. Il est par exemple possible d observer que les études qui montrent un taux de prévalence bas ont tendance à classer les cas présentant une pathologie vasculaire cérébrale parmi les démences vasculaires (et non parmi les démences mixtes) [29, 30, 33, 35, 39, 42]. Dans un autre registre, pour certains auteurs, le Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 3, n 4, décembre 2005 253

D. Zekry, et al. Tableau 1. Les études neuropathologiques des patients avec démence. Table 1. Percentage of patients classified as mixed dementia in post mortem studies. P: prospective studies; R: retrospective studies. Références Type d étude Nombre d autopsies Pourcentage de cas avec DM Delay et Brion (1962) [1] P 31 55 Tomlinson et al. (1970) [2] P 50 8-18 a Malamud (1972) [20] P 1 225 23 Todorov et al. (1975) [21] R 675 37 Jellinger (1976) [22] R 1 009 14 Constantinidis (1978) [3] R 598 32 Sulkava et al. (1983) [23] P 27 0 Barclay et al. (1985) [24] P 311 14 Mölsa et al. (1985) [4] P 58 10 Esiri et Wilckock (1986) [25] P 159 7 Ulrich et al. (1986) [26] R 54 8-11 a Alafuzoff et al. (1987) [27] R 55 27 Kokmen et al. (1987) [28] R 32 13 Wade et al. (1987) [29] R 65 15 Buhl et Bojsen-Møller (1988) [30] R 51 10 Erkinjuntti et al. (1988) [31] P 37 8 Homer et al. (1988) [32] P 27 4 Joachim et al. (1988) [33] R 150 7 Morris et al. (1988) [34] P 25 35 Boller et al. (1989) [35] R 54 4 Jellinger et al. (1990) [36] R 675 8 Mirra et al. (1991) [37] R 142 27 Gilleard et al. (1992) [38] P 64 16 Mendez et al. (1992) [39] R 650 6 Brun et al. (1994) [40] P 175 38 Giannakopoulos et al. (1994) [41] R 127 46 Ince et al. (1995) [42] P 69 3 Victoroff et al. (1995) [43] R 196 13 Yoshitake et al. (1995) [44] P 46 4 Snowdon et al. (1997) [7] P 61 39 Bowler et al. (1998) [45] P 122 18 Nolan et al. (1998) [46] R 87 37 Kammoun et al. (2000) [47] R 120 54 Zekry et al. (2002) [9] R 28 32 Le type d étude a été désigné comme P pour prospective et R pour rétrospective. a Deux résultats différents ont été obtenus selon les critères utilisés pour classifier les démences mixtes (DM). diagnostic de démence mixte ne peut être posé que s il existe des lésions vasculaires et dégénératives en quantité suffisante pour permettre d affirmer chaque diagnostic indépendamment [2, 21, 24, 26, 28, 34, 37]. Pour d autres, il suffit que la MA soit associée à la présence de lésions ischémiques cérébrales, quelles qu en soient la taille et la localisation, pour porter le diagnostic de démence mixte. Ce sont les études qui rapportent les prévalences de démence mixte les plus hautes [1, 47]. Enfin, certains auteurs admettent la possibilité d une potentialisation des effets de lésions vasculaires et dégénératives qui ne pourraient isolément provoquer une démence [4, 25]. L effet relatif des lésions vasculaires ou dégénératives reste ainsi difficile à évaluer : chaque lésion pourrait n avoir aucune conséquence sur l état cognitif, contribuer à la démence ou en être la cause principale. Dans les études corrélatives que nous avons pu réaliser, la pathologie de type Alzheimer n était pas différente de celle observée dans les cas purs de la maladie. Les facteurs vasculaires qui intervenaient le plus clairement dans la genèse des troubles cognitifs étaient au nombre de trois : 1) la topographie et le volume des infarctus cérébraux ; 2) la pathologie de la substance blanche ; 3) l angiopathie amyloïde. 254 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 3, n 4, décembre 2005

Neuropathologie des démences mixtes Lésions vasculaires dans les démences mixtes Volume et topographie des lésions vasculaires Il existe de nombreux mécanismes à l origine du déficit cognitif d origine vasculaire, mais ils sont souvent difficiles à quantifier. La connaissance de plus en plus précise des circuits mnésiques et des régions cortico-sous-corticales impliquées dans le langage, les praxies, les gnosies et les fonctions exécutives, facilite en théorie les corrélations clinico-pathologiques. Toutefois, le grand nombre de structures et de systèmes que l on pense intervenir dans la mémoire ou le langage, par exemple, rend cette tâche complexe. En outre, l évaluation du déficit cognitif par le clinicien et l appréciation du caractère symptomatique des lésions observées par le neuropathologiste restent fortement teintées de subjectivité. Certaines études ont montré l existence de liens significatifs entre le déficit cognitif et des territoires artériels distincts. La notion de sites stratégiques a aussi été suggérée. Cependant, aucun schéma précis de ces sites stratégiques n a, jusqu à présent, été élaboré. Dans une série prospective clinicopathologique de patients très âgés, nous avons déterminé le rapport entre la sévérité de la démence clinique et le volume des infarctus cérébraux dans différentes aires cérébrales en utilisant, en ce qui concerne le cortex cérébral, la carte des aires fonctionnelles de Mesulam (aires associatives unimodales, multimodales, limbiques et primaires). Nous avons cherché une corrélation statistique entre les données neuropathologiques quantitatives et la sévérité de la démence dans les trois groupes de patients : démence associée à des infarctus cérébraux volumineux (démence par infarctus multiples), MA pure et démence mixte. La sévérité du déficit cognitif était significativement liée au volume total des infarctus, plus particulièrement lorsque les lésions atteignaient les aires limbiques et les aires associatives multimodales (figure 1). L atteinte de la substance blanche était également importante, ce qui souligne le rôle des interconnexions, qu elles soient cortico-corticales ou cortico-sous-corticales. Cette étude a confirmé que la localisation d un infarctus dans un secteur stratégique joue un rôle dans le mécanisme du déficit cognitif. La distinction entre les aires associatives unimodales, multimodales, limbiques et primaires que nous avons utilisée pourrait être employée de façon plus systématique pour apprécier le retentissement de la topographie lésionnelle sur le fonctionnement cognitif lors de la quantification des territoires Zones stratégiques Zones non stratégiques Figure 1. Carte simple (faces externe et interne) redessinée selon la carte cérébrale humaine de Mesulam présentant en noir les sites stratégiques démontrés par notre étude (aires limbiques et associatives multimodales). La substance blanche a aussi été trouvée comme étant stratégique. Figure 1. The simple map (external and medial sides), redrawn from the Mesulam s human brain map showing the strategic areas demonstrated by this study (limbic and heteromodal association cortical areas shown in black). The white matter was also found to be a strategic area. Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 3, n 4, décembre 2005 255

D. Zekry, et al. nécrosés. Ces données ouvrent donc une piste pour le développement de critères neuropathologiques - et peut-être aussi neuroradiologiques - des démences par infarctus multiples et des démences mixtes [48]. Pathologie de la substance blanche La neuropathologie des anomalies de la substance blanche cérébrale (leucoaraïose) révélées par le scanner X (hypodensités) et l IRM (hypersignaux dans les séquences pondérées en T2) chez de nombreux patients porteurs de facteurs de risque vasculaire (et aussi chez d autres qui en sont dépourvus) n est pas encore parfaitement connue. On s accorde à distinguer deux groupes d anomalies : celles qui sont habituellement physiologiques, surtout chez les personnes âgées (notamment les signaux immédiatement périventriculaires) et celles qui, en règle générale, ne le sont pas (c est le cas des signaux brillants non identifiés situés au cœur de la substance blanche). Des lacunes, un état criblé surtout, des zones de raréfaction focale de la substance blanche, des lésions diverses (plaque de sclérose, hétérotopie), et parfois un aspect normal du tissu nerveux, ont été trouvés à l examen neuropathologique de régions qui paraissaient anormales à l examen radiologique [49]. Les lésions de la substance blanche ont été incriminées pendant longtemps dans le mécanisme des déficits cognitifs. Il est vrai que certains cas de sclérose en plaques, dans lesquels ces lésions sont très largement prédominantes, se manifestent cliniquement par une démence, en particulier en cas d atteinte du corps calleux. Les lésions diffuses de la substance blanche, observées dans les leucoencéphalopathies, notamment dans la maladie de Binswanger associée à l hypertension artérielle, peuvent provoquer une démence. C est aussi un des symptômes du Cadasil (Cerebral autosomal dominant angiopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) dans lequel le déficit cognitif a été considéré comme purement d origine sous-corticale. Deux études récentes ont étudié le rôle des lésions ischémiques microscopiques corticales et sous-corticales chez des personnes âgées. La première a montré que la démyélinisation périventriculaire expliquait 10 % de la variance du fonctionnement cognitif, la démyélinisation diffuse 4,6 % et les micro-infarctus corticaux 36 % [50]. La deuxième a révélé que les lacunes thalamiques et des noyaux gris centraux avaient un impact significatif sur la cognition ; à l inverse, les lacunes de la substance blanche dans les régions frontales, temporales et pariétales ne semblaient pas avoir d effet important lorsque leur nombre était relativement faible [51]. Points clés La précision diagnostique paraît d autant plus essentielle que le pronostic et les traitements des principales démences sont différents. L association de lésions vasculaires à une pathologie de type Alzheimer est très fréquente. Toutefois, le rôle respectif de chaque pathologie, la définition et la notion même de démence mixte demeurent discutés. Si la neuro-imagerie a permis d améliorer significativement la détection des démences mixtes, les études neuropathologiques montrent que le diagnostic de démence mixte est encore sous-évalué du vivant du patient. Pourtant, il faut signaler qu il est rare qu un trouble mnésique soit absolument pur, qu une démence soit seulement corticale ou sous-corticale. De nombreuses structures associées sont ainsi impliquées dans les divers processus qui mènent à la démence. Il est bien plus fréquent que l on ne puisse dissocier, ni même privilégier, l un ou l autre des mécanismes en cause. Angiopathie amyloïde L une des lésions souvent commune à la MA et aux démences vasculaires est l angiopathie amyloïde. Cette altération de la paroi vasculaire a été récemment impliquée dans la fréquence des facteurs de risque vasculaire trouvés chez des patients déments étiquetés MA. Nous nous sommes donc intéressés au dépôt du peptide Ab dans la paroi des vaisseaux (artères et capillaires) de la microcirculation du cortex cérébral et des leptoméninges. Ce dépôt est à l origine de la variété principale d angiopathie amyloïde cérébrale, observée au cours de la MA, mais aussi au cours du vieillissement cérébral considéré comme physiologique car il ne s accompagne pas de troubles cognitifs importants. L angiopathie amyloïde est habituellement associée à des plaques séniles et -quoique plus rarement- à des dégénérescences neurofibrillaires. Les rapports entre l angiopathie amyloïde et la sévérité du déficit cognitif sont, en grande partie, inconnus. La question de la responsabilité de l angiopathie amyloïde cérébrale seule ou en association avec d autres lésions cérébrales, dans la survenue d un déficit cognitif, reste, à l heure actuelle, discutée. Grâce à une étude semiquantitative et morphométrique, nous avons mesuré la densité des dépôts d Ab et par conséquent la sévérité de l angiopathie amyloïde dans les vaisseaux du cortex et des leptoméninges de deux régions cérébrales, l iso- 256 Psychol NeuroPsychiatr Vieil, vol. 3, n 4, décembre 2005

Neuropathologie des démences mixtes cortex temporal et frontal [52]. De plus, en raison des contradictions de la littérature sur ce point, nous avons analysé les variations des dimensions des microvaisseaux cérébraux associées au dépôt du peptide Ab. Les résultats obtenus ont éclairé les conséquences des dépôts d Ab sur la paroi vasculaire. L angiopathie amyloïde cérébrale paraît entraîner tout d abord l épaississement de la paroi et la réduction de la lumière vasculaire puis, aux stades avancés de la maladie, l amincissement de la paroi et l élargissement de la lumière vasculaire. On ne connaît pas la succession d événements qui déclenchent le dépôt du peptide Ab dans le système microvasculaire. Les résultats que nous avons obtenus sont compatibles avec l hypothèse selon laquelle le peptide Ab est produit par les cellules musculaires de la média vasculaire. Celles-ci ayant disparu aux stades avancés de la maladie, sans que le dépôt d Ab se poursuive, l épaisseur de la média musculaire se réduit. Dans l hypothèse selon laquelle le peptide Ab est produit par les cellules endothéliales ou celle qui voudrait que le peptide Ab soit apporté aux vaisseaux cérébraux par le sang ou encore provienne du tissu cérébral, on s attendrait, au contraire, à une augmentation de la densité des dépôts d Ab dans la paroi des vaisseaux au cours de l évolution de la maladie. Ces explications possibles paraissent moins compatibles avec nos constatations. Nos résultats ont, en outre, suggéré que l angiopathie amyloïde cérébrale contribuait, à elle seule, à la sévérité du déficit cognitif chez les personnes âgées. La sévérité de l angiopathie Références 1. Delay J, Brion S. Démence sénile mixte. In : Delay J, Brion S, eds. Les démences tardives. Paris : Masson, 1962 : 195-201. 2. Tomlinson BE, Blessed G, Roth M. Observations on the brains of demented old people. 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Neurology 1993 ; 43 : 250-60. amyloïde expliquait en effet 10 % de la variabilité du déficit cognitif mesuré par le MMSE. Les dépôts de peptide Ab dans la paroi des vaisseaux de la microcirculation cérébrale semblent donc intervenir, au même titre que les lésions de type Alzheimer et les lésions ischémiques de grande taille, dans le mécanisme de la démence. Les effets de ces différentes lésions sont cumulatifs. Quant aux rôles respectifs de l angiopathie amyloïde et des lésions des petits vaisseaux cérébraux liées au vieillissement, à l hypertension artérielle et au diabète au cours des démences mixtes, ils ont été longtemps discutés [53]. Il paraît aujourd hui possible de privilégier l hypothèse selon laquelle les troubles cognitifs liés aux angiopathies amyloïdes sont plus importants dans les démences mixtes que dans les démences vasculaires pures. Conclusion Les démences mixtes existent, elles sont fréquentes et méconnues chez les personnes très âgées. Le diagnostic de démence mixte demeure un défi clinique et ne pourra être amélioré qu au prix de nouvelles études portant sur les corrélations clinico-pathologiques et l imagerie. Le traitement préventif des lésions vasculaires artérioscléreuses peut augmenter de façon significative le seuil symptomatique d une MA débutante. Le diagnostic, au stade initial de la MA et des démences mixtes, pourrait permettre au patient de bénéficier de futures thérapeutiques spécifiques précoces. 7. Snowdon DA, Greiner LH, Mortimer JA, Riley KP, Greiner PA, Markesbery WR, et al. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The Nun Study. JAMA 1997 ; 277 : 813-7. 8. Esiri MM, Nagy Z, Smith MZ, Barnetson L, Smith AD. Cerebrovascular disease and threshold for dementia in the early stages of Alzheimer s disease. Lancet 1999 ; 364 : 919-20. 9. Zekry D, Duyckaerts C, Moulias R, Belmin J, Geoffre C, Herrmann F, et al. 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