Cours 4 : Génotype, Phénotype et Environnement (Partie 2) IV- Complexité du phénotype Le phénotype est l'expression du génotype en interaction avec les facteurs environnementaux. Il faut toujours avoir à l'esprit cette relation : PHENOTYPE = GENOTYPE + ENVIRONNEMENT La variabilité phénotypique peut être due à la variation d'un seul gène (on parle de déterminisme monogénique, ex : mucoviscidose et drépanocytose). Cela ne veut pas dire que le caractère est contrôlé par un seul gène mais que la variation d'un seul de ces gènes est suffisante pour entraîner une variation phénotypique. Dans d'autres cas, la variabilité d'un caractère est déterminée par un grand nombre de gènes ayant chacun plusieurs allèles. On parle de déterminisme polygénique. C'est le cas de tous les caractères quantitatifs qui font l'objet d'une mesure comme la taille, le poids, etc. En pathologie, cela concerne des maladies génétiques complexes comme le diabète. Chaque effet individuel de chacune des altérations génétiques est à lui seul insuffisant pour induire à la maladie. C'est la présence simultanée de ces altérations génétiques chez un même patient qui conduit à l'apparition de la maladie. Il faut également compter sur les déterminants environnementaux (alimentation ) qui complexifient davantage. On parle d ailleurs de maladies multifactorielles. A- Un même phénotype macroscopique pour plusieurs génotypes Cas de la dominance et de la récessivité : le phénotype peut se rencontrer chez un individu homozygote pour l'allèle dominant mais aussi chez l'individu hétérozygote. Ici un même phénotype est l'expression de deux génotypes. Exemple : 1 gène A avec l'allèle A (dominant) et l'allèle a (récessif), le phénotype [A] peut résulter du génotype (A // a) ou (A // A). Cas des phénotypes polygéniques : quand une chaîne de biosynthèse permet la réalisation du phénotype macroscopique, il suffit qu un seul gène soit défectueux pour que le produit final n'apparaisse pas, ce qui conduit à de nombreux génotypes (selon le nombre de gènes impliqués dans la voie métabolique) pour un même phénotype. 1- Influence du degré de polyallélisme : le système du groupe sanguin ABO Le polyallélisme est tel que l expression d un gène donné conduit bien souvent à de multiples phénotypes, et pas seulement à deux phénotypes alternatifs. Prenons l exemple du gène codant pour l enzyme impliquée dans la dernière étape de fabrication des marqueurs membranaires déterminant les phénotypes correspondant aux groupes sanguins du système ABO.
On considère 3 allèles du même gène : Allèle A code pour l enzyme A permettant la synthèse d un marqueur A qui caractérise le groupe sanguin A. Allèle B code pour l enzyme B permettant la synthèse d un marqueur B qui caractérise le groupe sanguin B. Allèle O code pour une enzyme inactive ne permettant ni la synthèse du marqueur A ni la synthèse du marqueur B ce qui caractérise les individus de groupe sanguin O. Les allèles A et B sont codominants entre eux et dominants par rapport à l allèle O. Les allèles A et B sont codominants entre eux et dominants par rapport à l allèle O. Fréquence de ces allèles : Exemple : hérédité et groupes sanguins
2- Des phénotypes sous la dépendance de plusieurs gènes Exemple du système ABO des groupes sanguins Toujours avec l exemple des groupes sanguins. Les groupes sanguins A, B et O sont déterminés par la présence de marqueurs situés sur la surface membranaire des hématies (globules rouges). La synthèse de ces substances s'effectue par étapes en faisant intervenir des biocatalyseurs (enzymes). Chaque enzyme intervenant dans cette chaîne est codé par un gène différent. On s'intéresse aux deux dernières étapes : - l'avant dernière permet la synthèse d'une substance H. Elle est gouvernée par un gène comportant 2 allèles, H, dominant et codant pour une enzyme fonctionnelle et h, codant pour une enzyme non fonctionnelle ; - la dernière étape est dirigée par un gène, situé sur le chromosome 9. Ce gène possède 3 allèles I A, I B et i O codant respectivement pour les enzymes A, B et O. L'enzyme O n'est pas fonctionnelle et ne permet pas la synthèse de marqueurs à la surface des hématies. Les allèles A et B sont codominants. Le marqueur A correspond à un glucide (le N-acétylgalactosamine), le marqueur B correspond aussi à un glucide (le galactose) et le marqueur O ne correspond à aucun glucide.
Pour synthétiser un marqueur, il faut avant tout produire la substance H sur laquelle viendra se fixer le marqueur A (et l'individu sera de groupe sanguin A) ou le marqueur B (et l'individu sera de groupe sanguin B). Si un individu produit la substance H et les deux marqueurs A et B, il sera de groupe sanguin AB. Un individu est de groupe O soit parce qu'il ne produit pas la substance H, soit parce qu'il produit la substance H mais qu'il possède seulement l'enzyme O. Exemple de l albinisme L albinisme est une anomalie héréditaire (autosomique récessive) qui se traduit par l absence de mélanines (hypopigmentation), pigments normalement présents dans certaines cellules de la peau, du système pileux et des yeux. Cette anomalie est connue chez de nombreux mammifères. L incidence est d 1/20 000 naissances. Plusieurs gènes sont connus pour être responsables de diverses formes d'albinisme lorsqu ils sont mutés, mais toutes n ont pas encore été identifiées. Les mieux connus sont celles sur le gène TYR (sur bras q du chromosome 11, contrôle la production de la tyrosinase, enzyme nécessaire à la synthèse de la mélanine), TYRP (qui influence l'action de la tyrosinase), P (qui contrôle la production d'une protéine de transport membranaire et sa mutation pourrait gêner l'entrée de la tyrosinase dans les mélanosomes), etc. Par ailleurs, les mélanines sont synthétisées par des cellules spécialisées, les mélanocytes, à partir d un précurseur courant, l acide aminé tyrosine, grâce à une série de réactions chimiques ; et sont ensuite transportées vers d autres cellules, les kératinocytes de la peau et des cheveux par exemple.
Biosynthèse de la mélanine : Ainsi, la pigmentation dépend à la fois de la biosynthèse des mélanines (voie métabolique catalysée par plusieurs enzymes donc sous le contrôle de plusieurs gènes) et de leur transport et dispersion dans certaines cellules de la peau ou du système pileux (étapes également sous le contrôle de plusieurs gènes). L apparition du phénotype albinos résulte généralement de l interruption du processus de pigmentation chez des individus possédant deux allèles mutés d un même gène et conduisant à la synthèse d un polypeptide non fonctionnel impliqué dans le processus de pigmentation. Il est alors possible d expliquer les cas bien connus par les généticiens de couples d albinos ayant tous leurs enfants normalement pigmentés. Dans ces couples un des parents de phénotype albinos est porteur deux allèles mutés d un gène alors que l autre parent également de phénotype albinos est porteur de deux allèles mutés d un autre gène du processus de pigmentation. Chacun de leurs enfants est hétérozygote pour ces deux gènes et possède ainsi pour chacun d eux un allèle muté conduisant à la synthèse d un polypeptide non fonctionnel et un allèle permettant la synthèse d un polypeptide fonctionnel. Aucune étape du processus de pigmentation n est bloquée. L enfant est normalement pigmenté. Les généticiens parlent dans ce cas de complémentation fonctionnelle. Bien que de même phénotype, les parents possèdent des génotypes différents et chacun d eux fourni à son enfant l allèle «fonctionnel» (permettant la synthèse d une protéine fonctionnelle) que l autre ne possède pas.
Cet exemple montre que le phénotype d un individu peut résulter de l expression de plusieurs gènes qui interviennent successivement dans le temps. Cette situation est beaucoup plus fréquente que ne le suggère l étude des cas «scolaires» pour lesquels un phénotype est le résultat de l expression d un seul gène. Remarque : La synthèse de la mélanine, responsable de la pigmentation de la peau est sous le contrôle de plusieurs gènes (qui codent notamment pour différentes enzymes qui interviennent dans cette biosynthèse) mais il faut ajouter un autre paramètre qui joue un rôle prépondérant dans l apparition de phénotypes : l environnement. En effet, la quantité d UV (en lien avec l ensoleillement) influence directement la production de mélanine. L irradiation UV est connue pour augmenter la plupart des facteurs qui stimulent la mélanogénèse. Les UVs induisent une réponse immédiate et une réponse plus tardive. L action immédiate (quelques minutes) persiste plusieurs jours mais cette augmentation rapide de la pigmentation résulte seulement de l oxydation de pigments préexistants et de la redistribution des mélanosomes sans augmentation de la mélanogenèse. La réponse tardive aux UVs correspond à une augmentation de la mélanogénèse qui résulte d une augmentation de l expression de MITF, un régulateur majeur de la transcription de la pigmentation et de ces cibles en aval incluant Pmel17, MART-1, la tyrosinase, Tyrp1, Tyrp2 / Dct. De plus, les mélanocytes épidermiques et également les kératinocytes répondent à une exposition aux UVs en augmentant leurs productions en alpha-msh et ACTH, qui, à leur tour, induisent une augmentation de l expression de MC1R à la surface des mélanocytes et stimulent ainsi la mélanogénèse. (A ne pas savoir -> système très complexe faisant intervenir de nombreux facteurs et gènes). B- Le phénotype dépend non seulement des gènes mais aussi de facteurs environnementaux : l environnement module donc l expression des gènes L'environnement (habitudes alimentaires, activité sportive, exposition au soleil, etc...) peut agir sur l'expression des gènes, l'activité des polypeptides et le métabolisme. Il peut induire des mutations ; l'enzyme produite peut avoir son activité modulée en fonction de la température (pelage des lapins himalayens).
1- Exemple de l influence de la température : pelage des lapins himalayens Le document 1 montre les différents phénotypes macroscopiques et l influence de la température dans le cas du lapin Himalayen. Le document 2 met en évidence l importance de la tyrosinase dans la réalisation de phénotypes alternatifs. Le document 3 montre la modulation de l activité d une tyrosinase par un facteur de l environnement. Le document 4 relie génotype et phénotype. La tyrosinase du lapin himalayen correspond à une version du gène de la tyrosinase. Cet allèle du gène de la tyrosinase diffère de l allèle sauvage part le fait que l environnement et notamment la température peut avoir une conséquence sur l expression des produits de cet allèle. A une température du corps de 36 C, la tyrosinase est inactive et produit un lapin ayant un pelage blanc. A une température de 30 C, la tyrosinase est active et produit un lapin au pelage coloré. Pour un même allèle, on a donc deux réponses possibles en fonction des conditions de l environnement. Cet allèle n est qu une version possible du gène de la tyrosinase. Une autre version de ce gène, l allèle présent chez le lapin sauvage ne présente pas de sensibilité à la température.
2- Exemple de l influence de l'alimentation : phénylcétonurie Les individus phénylcétonuriques présentent une arriération mentale grave. Ceci est dû à une accumulation de phénylalanine dans tous les liquides de l'organisme à cause d'un déficit en une enzyme (la PAH, phénylalanine hydroxylase) qui convertie la phénylalanine en excès en tyrosine. La phénylcétonurie est une maladie métabolique héréditaire (transmission autosomique récessive) liée à un déficit en phénylalanine hydroxylase (PAH), enzyme hépatique qui catalyse la transformation de la phénylalanine en tyrosine Le gène de la PAH est situé sur le bras q du chromosome 12 et environ 500 mutations ont été identifiées. La phénylcétonurie peut être détectée dès la première semaine de la vie (test de Guthrie = taux sanguin de phénylalanine). L incidence 1/17 000 naissance en France. Un taux élevé de phénylalanine (hyperphénylalaninémie) dans le sang est toxique pour le cerveau entrainant notamment retard mental, épilepsie et troubles du comportement. De plus, l absence de l enzyme engendre un déficit en Tyr qui devient un acide aminé essentiel. Or la Tyr est le précurseur de neurotransmetteurs comme la dopamine, l adrénaline, et la noradrénaline. Ce déficit en tyrosine entraîne également un déficit en mélanine qui va engendrer les anomalies cutanées et phanériennes. Enfin, la phénylalanine entre en compétition avec les autres acides aminés neutres pour pénétrer dans le cerveau car ils utilisent un transporteur commun (LAT1). L hyperphénylalaninémie est donc responsable d un déficit intracérébral en AA neutres, en particulier la Tyr et le tryptophane (Trp), précurseurs de nombreux neurotransmetteurs. Il en résulte une altération de la synthèse protéique intracérébrale et de la synthèse des neurotransmetteurs. (A ne pas connaître)
Phénotype clinique : phénylcétonurie non traitée : Pour les personnes qui n ont pas été traitées dans l enfance (ce qui est encore aujourd hui le cas dans les pays où le dépistage néonatal n est pas effectué), les manifestations de la maladie sont nombreuses et touchent principalement le cerveau et le système nerveux (troubles neurologiques). Quelques exemples : - troubles du comportement : hyperactivité, agressivité et difficultés pour interagir avec son entourage et son environnement - Le développement de son cerveau peut être insuffisant (microcéphalie), cela se traduit par un tour de tête (périmètre crânien) qui ne grandit pas aussi vite que la moyenne. - L enfant a aussi, souvent, un déficit intellectuel et psychomoteur important - Autres signes neurologiques : augmentation du tonus musculaire (hypertonie globale), tremblements, crises d épilepsie. - Urines et la sueur de ces nourrissons ont une odeur assez caractéristique (de paille mouillée ou de souris) qui, autrefois, permettait aux médecins de suspecter la maladie. - Certaines personnes ont la peau, les cheveux et les yeux clairs, ou au moins plus clairs que les autres membres de leur famille (hypopigmentation globale). L eczéma semble aussi plus fréquent. - L espérance de vie des malades est normale. Phénotype clinique : phénylcétonurie traitée : En France et dans de nombreux autres pays, l immense majorité des enfants atteints de phénylcétonurie n ont aujourd hui aucune manifestation de leur maladie. Cela est dû au dépistage systématique de la phénylcétonurie dès la naissance (dépistage néonatal) qui permet d identifier les enfants atteints et de les traiter très rapidement après leur naissance, vers le 10e jour de vie. Grâce au traitement, qui consiste le plus souvent en un régime particulier, les taux sanguins de phénylalanine restent dans des limites bien définies (contrôle métabolique strict) et l enfant se développe normalement. À l âge adulte, l organisme supporte mieux une éventuelle élévation des taux de phénylalanine et le contrôle métabolique peut être moins strict. Les personnes ont une vie quotidienne normale. La maladie n empêche pas d avoir un enfant, mais lorsqu une femme atteinte souhaite être enceinte, elle doit
reprendre un traitement assurant un contrôle métabolique strict afin d éviter toute complication pour l enfant à naître. Le dépistage systématique a été mis en place dans de nombreux pays dans les années 70, il n y a donc pas encore suffisamment de recul pour connaître le devenir des personnes traitées au-delà de 40 ou 50 ans. L objectif de la prise en charge est d avoir des patients au devenir neurologique, social et mental strictement normal. Les médecins proposent aux nouveau-nés atteints un régime alimentaire pauvre en phénylalanine permettant de limiter les effets de la maladie. Ce régime strict est maintenu pendant 10 ans. Après 10 ans, le régime est progressivement élargi car la tolérance neurologique aux taux élevés de phénylalanine plasmatique est bien meilleure. Ainsi, avec un génotype muté, grâce à l'environnement, on obtient un phénotype sain. C- Gènes de prédisposition Dans certaines familles, une fréquence particulière d'apparition de cancers ou une sensibilité plus importante à des maladies virales ou bactériennes est constatée. Ces pathologies semblent liées à la présence de formes alléliques particulières nommées gènes de prédisposition ou gène de susceptibilité. La possession de gènes de prédisposition augmente le risque de survenue de la maladie mais n'implique pas forcément la survenue de cette pathologie. Des gènes de prédisposition ont été identifiés dans diverses pathologies, notamment pour certaines formes de cancer (mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 pour le cancer du sein ; mutation du gène p53 pour le cancer du côlon), dans la survenue des différentes formes de diabètes, Alzheimer, Parkinson, schizophrénie, etc. L'identification des gènes de prédisposition pourrait permettre le développement de technique de dépistage des sujets à risque pour certaines pathologies et permettre ainsi un diagnostic précoce.