1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Testim 50 mg gel transdermique 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Un récipient unidose de 5 g contient 50 mg de testostérone. Excipients : 5 g contient 0,25 g de propylène glycol. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Gel transdermique. Gel clair à translucide. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement substitutif des hypogonadismes masculins quand le déficit en testostérone a été confirmé cliniquement et biologiquement (voir rubrique 4.4). 4.2 Posologie et mode d administration Posologie Adultes et sujets âgés La posologie initiale recommandée est de 50 mg de testostérone par jour (soit 1 tube de Testim). L adaptation de la posologie s appuiera sur les dosages de la testostéronémie ou sur la persistance de signes cliniques et de la symptomatologie liés à un déficit en testostérone. Pour savoir si une testostéronémie satisfaisante a été atteinte, celle-ci devra être mesurée 7 à 14 jours après le début du traitement, le matin avant l application de la dose suivante. Actuellement, il n existe pas de consensus quant aux valeurs de testostéronémie selon l âge. On considère que la testostéronémie de l homme jeune eugonadique est d environ 300 1000 ng/dl (10,4 34,6 nmol/l). Cependant, il devrait être pris en compte que les valeurs physiologiques de testostérone diminuent avec l âge. Si la testostéronémie est en dessous de la limite inférieure des valeurs de référence, la posologie journalière de la testostérone pourra être augmentée de 50 mg une fois par jour (soit un tube) à 100 mg une fois par jour (soit deux tubes). La durée du traitement et la fréquence des dosages ultérieurs de la testostéronémie doivent être établies par le médecin. Si nécessaire, les patients non virilisés peuvent être traités pendant des périodes plus longues avec un seul tube avant d augmenter la posologie. À tout moment après l ajustement initial, il peut s avérer nécessaire de diminuer la posologie durant le traitement si la testostéronémie dépasse la limite supérieure des valeurs de référence. Si la testostéronémie du matin dépasse la limite supérieure des valeurs normales durant l application de 50 mg (soit un tube) de Testim, il faudra arrêter l application de Testim. Si la testostéronémie est inférieure à la limite inférieure des valeurs de référence, la posologie pourra être augmentée sans dépasser 100 mg par jour. En raison de la variabilité des résultats d analyse d un laboratoire à l autre, tous les dosages de testostéronémie doivent être effectués par le même laboratoire pour un sujet donné. 1/12
Femmes Testim n est pas indiqué chez la femme. Population pédiatrique Testim n est pas indiqué chez l enfant. Aucune étude clinique n a été conduite chez l homme de moins de 18 ans. Mode d administration Le gel doit être appliqué une fois par jour, environ au même moment de la journée, sur une peau propre, sèche et saine sur les épaules et/ou le haut du bras. Le gel doit être appliqué de préférence le matin. Dans le cas de patients faisant leur toilette le matin, Testim doit être appliqué après s être lavé, avoir pris un bain ou une douche. Pour appliquer le gel, le patient doit ouvrir un tube. Le contenu total doit être extrait dans la paume de la main. Ensuite, il faut appliquer immédiatement le gel sur les épaules et/ou sur le haut du bras. Le gel doit être étalé doucement en couche mince sur la peau. Faire ensuite pénétrer jusqu à ce qu il ne reste plus de gel sur la peau. Chez les patients auxquels une dose journalière de 100 mg de testostérone a été prescrite, ce processus doit être répété avec un deuxième tube de Testim. Il est recommandé que les patients nécessitant deux tubes par jour utilisent les deux épaules (un tube par épaule) et/ou le haut des deux bras pour l application du produit. Le patient doit immédiatement se laver soigneusement les mains à l eau et au savon après l application de Testim. Après l application du gel le patient doit laisser sécher quelques minutes avant de s habiller avec un vêtement qui recouvrira les zones d application. Le patient sera informé de ne pas appliquer Testim sur les parties génitales. 4.3 Contre-indications Les androgènes sont contre-indiqués chez l homme atteint d un carcinome mammaire ou d un cancer de la prostate, supposé ou confirmé. Hypersensibilité à la substance active produite par synthèse à partir du soja ou à l un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Avant d instaurer un traitement à base de testostérone, tous les patients doivent subir un examen approfondi afin d écarter tout risque d un cancer de la prostate préexistant. Une surveillance attentive et régulière des seins et de la prostate doit être assurée, selon les méthodes recommandées (toucher rectal et dosage du PSA dans le sérum) au moins une fois par an chez tout patient recevant un traitement par la testostérone et deux fois par an chez les patients âgés et les patients à risque (facteurs de risque cliniques ou familiaux). Les androgènes peuvent accélérer l évolution d un cancer de la prostate infraclinique ou d une hypertrophie bénigne de la prostate. Les patients ayant des métastases osseuses devront être traités avec prudence car un traitement à base d androgènes comporte un risque d hypercalcémie/d hypercalciurie. Il faut assurer régulièrement le dosage de la calcémie chez ces patients. La testostérone peut entraîner une augmentation de la pression artérielle. Par conséquent, Testim doit être utilisé avec précaution chez les hommes présentant une hypertension. 2/12
Chez les patients atteints d insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale sévère ou de pathologies cardiaques ischémiques, le traitement par la testostérone pourrait entraîner des complications sévères caractérisées par un œdème, avec ou sans d insuffisance cardiaque congestive. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu immédiatement. Trouble de la coagulation La testostérone doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant de thrombophilie car des événements thromboemboliques ont été rapportés chez ces patients sous traitement par testostérone, lors d études et de suivi post commercialisation. La testostérone doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d épilepsie et de migraine car ces affections pourraient s aggraver. Il a été rapporté dans la littérature des risques d augmentation d apnée du sommeil lors de traitement par les esters de testostérone chez les patients traités pour hypogonadisme, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu une obésité ou une pathologie respiratoire chronique. Une amélioration de la sensibilité à l insuline peut être observée chez les patients traités par androgènes et ayant obtenu des concentrations plasmatiques de testostérone normales sous traitement substitutif. Certains signes cliniques de type irritabilité, nervosité, prise de poids, érections prolongées ou fréquentes, peuvent indiquer une androgénisation trop intense et nécessiter une adaptation posologique. En cas de réaction sévère à l endroit d application, le traitement devra être reconsidéré et arrêté si nécessaire. Chez les patients recevant un traitement androgénique au long cours, les paramètres biologiques suivants doivent être contrôlés régulièrement : taux d hémoglobine, hématocrite, fonction hépatique et bilan lipidique. Les taux de testostérone doivent être contrôlés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers pendant le traitement. La posologie doit être adaptée à chaque patient, afin de s assurer que les taux de testostérone sont maintenus à un niveau eugonadique. Testim ne peut être utilisé pour traiter des symptômes aspécifiques d hypogonadisme avant d avoir démontré une déficience en testostérone et d avoir exclu d autres causes responsables de la symptomatologie. Avant d entreprendre une forme quelconque de traitement substitutif de la testostérone, y compris Testim, une déficience en testostérone doit être clairement démontrée sur base de symptômes cliniques et être confirmée par 2 dosages indépendants de la testostéronémie. Testim n est pas un traitement de l infertilité masculine ou des dysfonctions sexuelles/de l impuissance de patients où aucune déficience en testostérone n a été démontrée. Pour traiter le problème d infertilité de patients atteints d hypogonadisme hypogonadotrope, d autres mesures thérapeutiques sont nécessaires, en plus du traitement par Testim. L attention des athlètes traités par la testostérone pour un hypogonadisme masculin primaire et secondaire sera attirée sur le fait que ce produit contient une substance active pouvant induire une réaction positive lors de tests antidopage. Les androgènes ne sont pas indiqués pour stimuler le développement musculaire de personnes en bonne santé ou pour accroître les capacités physiques. Testim ne doit pas être utilisé chez la femme en raison de possibles effets virilisants. 3/12
Étant donné que le fait de se laver après l application de Testim diminue le taux de testostérone, il apparaît préférable que les patients respectent un délai d au moins 6 heures entre l application de Testim et la prise d un bain ou d une douche. L absorption de la testostérone peut être réduite si le patient se lave dans les six heures suivant l application. 4/12
Testim contient du propylène glycol, ce qui peut entraîner une irritation de la peau. Le contenu de chaque tube est inflammable. Risque de transfert Si aucune précaution n est prise, un transfert du gel de testostérone à une autre personne peut se produire lors d un contact cutané étroit. Ce transfert peut induire une élévation du taux sérique de testostérone et, en cas de contact répété (androgénisation accidentelle) de possibles effets indésirables (par exemple augmentation de la pilosité sur le visage et le corps, l acné, mue de la voix, irrégularités du cycle menstruel). Le médecin informera le patient quant à ce risque de transfert de testostérone et lui donnera les instructions de sécurité (voir ci-dessous). Testim ne peut être prescrit aux patients présentant un risque élevé de non-observance des précautions d utilisation (par exemple dans les cas d alcoolisme sévère, de consommation de drogues, d affections psychiatriques sévères). Le port d un vêtement recouvrant la zone d application ou la prise d une douche préalablement au contact permet d éviter ce transfert. En conséquence, les précautions suivantes sont recommandées : Pour le patient Se laver soigneusement les mains à l eau et au savon après l application du gel. Recouvrir la zone d application avec un vêtement dès que le gel a séché. Prendre une douche préalablement à toute situation où un tel contact est prévisible. Pour les personnes non traitées par Testim En cas de contact avec une zone d application non lavée ou non couverte d un vêtement, laver dès que possible, à l eau et au savon, la zone cutanée sur laquelle le transfert de testostérone a pu se produire. Signaler l apparition de signes d androgénisation tels que de l acné ou une modification du système pileux. Pour garantir la sécurité de sa partenaire, il faudra conseiller au patient de respecter par exemple un long délai entre l application de Testim et le rapport sexuel, de porter un T-shirt recouvrant la zone d application pendant la durée du contact ou de prendre une douche avant un rapport sexuel. De plus, en cas de contact avec un enfant, il est également recommandé de porter un T-shirt recouvrant la zone d application afin d éviter d exposer la peau de l enfant. Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les zones d application de Testim. En cas de grossesse chez sa partenaire, le patient devra être d autant plus vigilant quant aux précautions d utilisation (voir rubrique 4.6). L expérience disponible concernant la sécurité et l efficacité de Testim utilisé chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Actuellement, il n existe pas de consensus quant aux valeurs de référence de la testostéronémie en fonction de l âge. Cependant, la diminution des valeurs physiologiques de la testostéronémie avec l âge doit être prise en compte. 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Lorsque les androgènes sont utilisés en même temps que des anticoagulants, l effet anticoagulant peut augmenter. Les patients sous anticoagulants oraux nécessitent une surveillance attentive, en particulier au début ou à l arrêt du traitement par les androgènes. 5/12
L administration simultanée de testostérone et d ACTH ou de corticostéroïdes peut augmenter le risque d apparition d œdèmes. Par conséquent, ces médicaments devront être utilisés avec prudence, en particulier chez les patients souffrant de maladie cardiaque ou hépatique. Interactions avec les analyses de laboratoire : Les androgènes peuvent diminuer les taux de globuline fixant la thyroxine (TBG) entraînant une diminution du taux sérique de T4 total et une augmentation du captage sur résine du T3 et du T4. Néanmoins, les taux d hormone thyroïdienne libre restent inchangés et il n y a aucune preuve clinique de troubles thyroïdiens. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Testim n est pas indiqué chez la femme et ne peut être appliqué chez une femme enceinte ou qui allaite. La testostérone peut avoir des effets virilisants sur le fœtus de sexe féminin. Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les zones d application de Testim. Si la zone d application de Testim, non lavée ou non couverte, entre quand même en contact direct avec la peau d une femme enceinte, laver immédiatement à l eau et au savon toute la zone de contact chez la femme. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude des effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n a été réalisée. 4.8 Effets indésirables a. Résumé du profil de sécurité Dans les études cliniques en double aveugle comparant Testim à un placebo, les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Testim sont un érythème au niveau de la zone d application et une élévation du PSA. Ces deux effets survenant chez 4% des patients environ. b. Tableau résumant les effets indésirables Terminologie utilisée pour la classification de l incidence des effets indésirables : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1000, < 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). L expérience de sécurité cumulative de Testim est issue d études cliniques de phase I à III et de l expérience post-commercialisation. Les effets indésirables repris dans le tableau ci-dessous ont été observés au cours des études cliniques conduites à propos de Testim et/ou de l expérience post-commercialisation. 6/12
Système MedDRA des classes de systèmes d organes (SCO) gastrointestinales Troubles généraux et anomalies au site d administrat ion hépatobiliair es Investigation s Troubles du métabolisme et de la nutrition musculosquelettiques et systémiques Très fréquent ( 1/10) Fréquent ( 1/100, < 1/10) réaction au niveau de la zone d application (incluant érythème, éruption cutanée et prurit) élévation du PSA, augmentation de l hématocrite, augmentation du taux d hémoglobi ne, augmentation de la numération des globules rouges Peu fréquent ( 1/1000, < 1/100) œdème périphérique Rare ( 1/10 000, < 1/1000) Très rare (< 1/10 000) Fréquence indéterminée * nausées ictère et anomalies du bilan hépatique altération des taux de lipides sanguins, réduction du cholestérol HDL et prise de poids modification s des électrolytes (rétention de sodium, chlorure, potassium, calcium, phosphate inorganique et d eau) crampes musculaires 7/12
Système MedDRA des classes de systèmes d organes (SCO) Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) du système nerveux psychiatrique s des organes de reproduction et du sein de la peau et du tissu sous-cutané vasculaires Très fréquent ( 1/10) Fréquent ( 1/100, < 1/10) céphalées Peu fréquent ( 1/1000, < 1/100) gynécomasti e (peut se développer et persister chez les patients traités pour hypogonadis me par la testostérone) Rare ( 1/10 000, < 1/1000) Très rare (< 1/10 000) azoospermie Fréquence indéterminée * cancer de la prostate paresthésie généralisée diminution de la libido, anxiété, labilité émotionnelle augmentation de la fréquence des érections; un traitement substitutif par testostérone pour hypogonadis me peut, dans de rares cas, provoquer des érections persistantes et douloureuses (priapisme) et des anomalies prostatiques acné prurit diverses réactions cutanées peuvent survenir, telles que : hirsutisme, alopécie et séborrhée hypertension aggravée bouffées de chaleur, rougeur * Ne peut être éstimé à partir des données disponibles, provenant en majorité de cas rapportés postcommercialisation et d effets de classe des produits à base de testostérone. hypertension 8/12
Il faudra demander au patient de signaler à son médecin l apparition de tout symptôme suivant : érections trop fréquentes ou persistantes, modifications de la couleur de la peau, gonflement des chevilles, nausées ou vomissements inexpliqués et tout trouble respiratoire, y compris les troubles respiratoires durant le sommeil. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé Division Vigilance Eurostation II Place Victor Horta 40/40 B-1060 Bruxelles site Web : www.afmps.be e-mail : adversedrugreactions@fagg-afmps.be 4.9 Surdosage Les cas de surdosage rapportés font état de doses pouvant atteindre 150 mg de Testim. Aucune toxicité dose-limitante n a été rapportée à partir de ces cas spontanés. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : androgènes. Code ATC : G03B A03. Les androgènes endogènes, la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT), sont responsables de la croissance normale et du développement des organes génitaux mâles, et du maintien des caractères sexuels secondaires. Ces effets comprennent la croissance et la maturation de la prostate, des vésicules séminales, du pénis et du scrotum, le développement de la pilosité de type mâle au niveau du visage, de la poitrine, des aisselles et du pubis, l élargissement du larynx et l épaississement des cordes vocales et les modifications de la musculature du corps et de la distribution des graisses. Une sécrétion insuffisante de testostérone suite à une insuffisance testiculaire, à une pathologie hypophysaire ou à un déficit en GHRH ou en LHRH conduit à un hypogonadisme mâle et à une diminution de la testostéronémie. Les symptômes qui ont été mis en relation avec une diminution de la testostéronémie sont une diminution de l appétit sexuel (libido) s accompagnant ou non d impuissance, de la fatigue, la perte de la masse musculaire, une humeur dépressive et une régression des caractères sexuels secondaires. Le rétablissement des taux de testostérone jusqu à atteindre les valeurs de référence peut conduire après un certain temps à une augmentation de la masse musculaire, à une amélioration de l humeur, à une augmentation des envies sexuelles et de la libido, à une amélioration des fonctions sexuelles, y compris les prestations sexuelles et le nombre d érections spontanées. Lors de l administration exogène de testostérone à des hommes en bonne santé, il se peut que la sécrétion endogène de testostérone diminue suite à l inhibition, par feedback négatif, de l hormone lutéinisante (LH) sécrétée par l hypophyse. En cas d administration exogène de doses élevées d androgènes, la spermatogenèse peut également être réduite suite à l inhibition de l hormone folliculostimulante (FSH) hypofysaire. 9/12
L administration d androgènes induit une rétention de sodium, d azote, de potassium, de phosphore et une diminution de l excrétion de calcium. Il semble que les androgènes augmentent l anabolisme protéique et qu ils diminuent le catabolisme protéique. L équilibre azoté ne s améliore qu en cas d ingestion suffisante de calories et de protéines. Il semble que les androgènes stimulent la synthèse des globules rouges suite à une augmentation de la production d érythropoïétine. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Après application sur la surface de la peau, Testim sèche très rapidement. La peau fonctionne comme un réservoir libérant lentement la testostérone dans la circulation systémique. Lors de l application quotidienne, le matin tôt, de Testim 50 mg ou 100 mg à des hommes adultes ayant des taux sériques de testostérone 300 ng/dl, les dosages effectués 30, 60 et 90 jours après l instauration du traitement montrent que les valeurs de testostéronémie restent en général comprises dans les limites des valeurs de référence. Absorption Après application quotidienne de Testim 50 mg à des hommes hypogonadiques, les concentrations mesurées à l état d équilibre sont les suivantes : C moy à 365 ± 187 ng/dl (12,7 ± 6,5 nmol/l), C max à 538 ± 371 ng/dl (18,7 ± 12,9 nmol/l) et C min à 223 ± 126 ng/dl (7,7 ± 4,4 nmol/l). Après application quotidienne de Testim 100 mg, les concentrations correspondantes sont les suivantes : C moy = 612 ± 286 ng/dl (21,3 ± 9,9 nmol/l), C max = 897 ± 566 ng/dl (31,1 ± 19,6 nmol/l) et C min = 394 ± 189 ng/dl (13,7 ± 6,6 nmol/l). L état d équilibre est atteint en 7 jours. Même si les études cliniques n ont pas permis de le déterminer, le point d atteinte de l état d équilibre peut se situer plus tôt. Chez l homme jeune eugonadique, les valeurs normales de testostéronémie sont de l ordre de 300 à 1000 ng/dl (10,4 34,6 nmol/l). Les dosages de la testostéronémie peuvent varier selon le laboratoire d analyse et les techniques de mesure utilisées (voir rubrique 4.2). Distribution Dans le sérum, la testostérone circulante se lie principalement à la globuline de fixation de l hormone sexuelle et à l albumine. La fraction de testostérone liée à l albumine se sépare facilement de l albumine et serait la fraction biologiquement active. La fraction liée à la globuline de fixation de l hormone sexuelle serait biologiquement inactive. Environ 40% de la testostérone plasmatique sont liés à la globuline de fixation de l hormone sexuelle, 2% restent non liés (libres), le reste étant lié à l albumine et aux autres protéines. Biotransformation L examen de la littérature montre que le temps de demi-vie de la testostérone est très variable, de 10 à 100 minutes. La testostérone est métabolisée via deux voies métaboliques différentes aboutissant à plusieurs 17- cétostéroïdes. Les principaux métabolites actifs de la testostérone sont l oestradiol et la dihydrotestostérone (DHT). La testostérone est métabolisée dans la peau, le foie et le tractus urogénital de l homme en DHT par l intermédiaire de l enzyme 5α-réductase. La DHT se lie avec une plus grande affinité à la globuline de fixation de l hormone sexuelle que la testostérone. Dans de nombreux tissus, l activité de la testostérone dépend de la réduction en DHT qui se lie aux protéines réceptrices du cytosol. Le complexe stéroïde-récepteur est transporté jusqu au noyau où il induit la transcription et les modifications cellulaires liées aux effets des androgènes. Au niveau des tissus reproducteurs, la DHT sera ensuite métabolisée en 3-α- et en 3-β-androstanédiol. L inactivation de la testostérone se fait principalement dans le foie. 10/12
Les concentrations de DHT augmentent durant le traitement par Testim. Après 90 jours de traitement, les concentrations moyennes de DHT restent dans la fourchette des valeurs de référence des volontaires traités par Testim. Élimination Environ 90% de la testostérone administrée par voie intramusculaire sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites glucuronoconjugués et sulfatés de la testostérone et des métabolites de celle-ci. Par dose 6% environ sont éliminés par voie fécale, principalement sous forme non conjuguée. Populations particulières À l état d équilibre, aucune différence des valeurs journalières de testostéronémie n a été observée chez les patients traités par Testim, quel que soit l âge ou la cause de l hypogonadisme. 5.3 Données de sécurité préclinique Aucun effet autre que ceux pouvant être expliqués par le profil hormonal de Testim n a été mis en évidence lors des études de toxicologie. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Eau purifiée, pentadécalactone, carbomère 980, carbomère copolymère, propylène glycol, glycérol, macrogol 1000, éthanol et trométanol. 6.2 Incompatibilités Sans objet. 6.3 Durée de conservation 2 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation À conserver à une température ne dépassant pas 25 C. Ce médicament est inflammable et doit être protégé des rayons du soleil. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Testim est fourni sous la forme d un tube d aluminium contenant une dose unitaire. Le recouvrement interne et le bouchon à vis du tube sont en époxyphénol. Chaque tube contient 5 g de gel. Les tubes sont conditionnés en boîtes de 7, 14, 30 ou 90 tubes. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d élimination et manipulation Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 11/12
7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Ferring nv, Capucienenlaan 93C, B-9300 Aalst 8. NUMÉRO D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ BE269595 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 20/12/2004 20/02/2009 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 12/2016 12/12