DOSSIER BIBLIOGRAPHIQUE

DOSSIER BIBLIOGRAPHIQUE Pharmacovigilance et réévaluation du rapport bénéfice-risque de Gardasil 1. Surveillance des vaccins. Vaccins contre les infections dues à certains papillomavirus humains (HPV). ANSM http://ansm.sante.fr/activites/surveillance-des-vaccins/vaccins-contre-les-infections-duesa-certains-papillomavirus-humains-hpv/(offset)/2 (accédé le 21/10/2013) 2. Bilan du suivi de pharmacovigilance des vaccins anti-hpv. Afssaps, Commission Nationale de Pharmacovigilance du 22 novembre 2011 3. Avis relatif au vaccin Gardasil et à la stratégie de prévention globale des cancers du col de l utérus. Haut Conseil de la santé publique (HSCP), 21 octobre 2011 4. Update on human papillomavirus vaccines. Global Advisory Committee on Vaccine Safety 12-13 June 2013. World Health Organization. Weekly epidemiological record 19 July 2013, No. 29, 88, 301-312 5. Vaccins anti-hpv - Retour d information sur le PRAC (Comité pour l Evaluation des Risques en matière de Pharmacovigilance). 12 juillet 2013 6. Gardasil : Troisième bilan du plan de gestion des risques européen et national. Afssaps, juillet 2011 Etudes épidémiologiques surveillant et estimant le risque d apparition de maladies autoimmunes au décours de la vaccination par Gardasil 7. Etude de cohorte réalisée par l Afssaps sur les données du Système national d information inter-régimes de l Assurance Maladie (Sniiram). Résultats intermédiaires au 10 novembre 2011. Afssaps, novembre 2011 8. Chao, C. P. et al. 2012. Surveillance of autoimmune conditions following routine use of quadrivalent human papillomavirus vaccine. J Intern Med 2012, 271[2]:193-203 9. Fiche plan de gestion des risques (PGR) Gardasil. ANSM. Dernière mise à jour le 29 octobre 2013. http://ansm.sante.fr/activites/surveillance-des-medicaments/medicaments-faisant-l-objet-d- un-plan-de-gestion-des-risques/medicaments-faisant-l-objet-d-un-plan-de-gestion-des- Risques-PGR2/GARDASIL (accédé le 15/11/2013) 10. Grimaldi-Besouda L. et al. Autoimmune disorders and quadrivalent human papillomavirus vaccination of young female subjects. Accepted for publication. J Intern Med 2013. doi:10.1111/joim.12155. 11. Siegrist CA. et al. Autoimmune diseases after adolescent or adult immunization: What should we expect? CMAJ 2007 Nov 20;177(11)

12. Cohen R., Grimprel E. Réactions secondaires aux vaccins : distinguer le vrai du faux. Arch Pediatr. 2012;19:182-185 Données épidémiologiques et physiopathologiques sur la sclérose en plaques 13. Brassat D. Physiopathologie de la sclérose en plaques. Presse Med. 2010 Mar; 39(3):341-8 14. Tardieu M. et al. Sclérose en plaques de l enfant et facteurs influençant sa survenue. Arch Pediatr. 2009 Jun; 16(6):778-9. 15. Lebrun C. et al. Unexpected multiple sclerosis: follow-up of 30 patients with magnetic resonance imaging and clinical conversion profile. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Feb;79(2):195-8 16. Confavreux C. Les nouvelles frontières de la sclérose en plaques. Presse Med. 2008 Jan;37(1 Pt 2):77-9. Document complémentaire 17. La pharmacovigilance. Les entreprises du médicament (LEEM). 29 mai 2013.

Fiche de synthèse des études de référence Etudes épidémiologiques surveillant et estimant le risque d apparition de maladies autoimmunes au décours de la vaccination par Gardasil France, SNIIRAM- Cervarix et Gardasil : étude de cohorte vaccinées / non vaccinées L ANSM a étudié une cohorte de jeunes filles affiliées au régime général de l Assurance Maladie via le système national d information inter-régimes de l Assurance Maladie (SNIIRAM). Cette cohorte de jeunes filles nées entre 1983 et 1996, a été constituée en 2007 (jeunes filles âgées de 11 à 24 ans à l entrée dans la cohorte) et suivie pendant trois ans. Pour chaque sujet inclus, les données relatives aux consommations médicamenteuses (notamment remboursement de vaccins HPV), aux affections de longue durée (ALD), ainsi qu aux hospitalisations étaient recueillies. 1 774 622 jeunes filles âgées de 11 à 15 ans à l entrée dans la cohorte ont été incluses dans l étude ; 33,8 % d entre elles ont reçu au moins une délivrance d un vaccin anti-hpv. L analyse intermédiaire des résultats (novembre 2011) montre que les taux d incidence des MAI* (toutes maladies confondues) observés chez les sujets vaccinés par un vaccin anti-hpv ne sont pas significativement différents de ceux observés chez les sujets non vaccinés. *MAI ciblées : diabète de type 1, sclérose en plaques et autres affections démyélinisantes centrales, polyarthrite rhumatoïde séropositive, polyarthrite juvénile et autres polyarthrites, lupus érythémateux systémique, purpura thrombopénique idiopathique et dermatomyosite. USA, Kaiser Permanente-Gardasil (Chao et al, 2012) : étude de cohorte vaccinées / non vaccinées Une étude a été menée sur les bases de données de la Kaiser Permanente, surveillant l incidence de 16 pathologies auto-immunes* chez des femmes jusqu à 6 mois après chaque injection de Gardasil. Près de 190 000 femmes ont reçu au moins une injection entre août 2006 et mars 2008. Aucun signal relatif à la sécurité du vaccin n'a été observé, pour chacune des MAI étudiées. *MAI ciblées : thrombocytopénie, anémie hémolytique auto-immune, lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoiïde, arthrite juvénile, diabète de type 1, maladie de Hashimoto, maladie de Basedow, sclérose en plaques, encéphalite aigue disséminée, autres maladies démyélinisantes du SNC, syndrome de Guillain-Barré neuromyélite optique, névrite optique, uvéite

France, PGRx-Gardasil (Grimaldi et al, 2013) Suite à la demande de la Direction Générale de la Santé (DGS), une étude cas témoin utilisant le système PGRx (Pharmacoepidemiologic General Research extension) a été réalisée pour étudier la relation entre la vaccination Gardasil et 8 maladies auto-immunes*. Les analyses de l'étude conduite chez les jeunes filles de 14 à 26 ans (décembre 2007 à avril 2011) ne montrent pas d'augmentation du risque d'apparition de maladies auto-immunes associée à la vaccination par Gardasil. *MAI ciblées : sclérose en plaques et affections démyélinisantes centrales, arthrite inflammatoire (dont polyarthrite rhumatoïde, polyarthrite juvénile), lupus, myosite et dermatomyosite, syndrome de Guillain-Barré, diabète de type 1, auto-immune thyroïdites et purpura thrombopénique idiopathique Siegrist CA, CMAJ 2007 «La mise en œuvre à grande échelle d'un nouveau programme de vaccination destiné aux adolescents et aux jeunes femmes aura pour conséquence inévitable d'augmenter sensiblement le nombre de signalement de MAI apparentes survenant au cours des jours, semaines ou mois suivant l'injection du vaccin. Cependant, bien que fréquentes, ces coïncidences ne seront pas révélatrices d'un lien de causalité. Pour prouver l'existence d'un lien de causalité entre la vaccination et les maladies, il devra être démontré que le risque de maladie est augmenté chez les femmes vaccinées, en comparaison avec celles qui ne le sont pas.» Données épidémiologiques et physiopathologiques sur la sclérose en plaques Epidémiologie 2 à 3 000 nouveaux cas /an en France, environ 65 000 malades Pic d'incidence 30-35 ans 3 à 10 % des SEP débutent avant 18 ans Taux d'incidence 4 à 8/100 000 en population générale Taux d'incidence 3,5 /100 000 chez les filles de 15 à 20 ans

Etiologie inconnue : processus immunologique chez des sujets avec une susceptibilité génétique combinée à des facteurs d'environnement. La SEP n'est pas héréditaire, mais augmentation du risque dans les familles où l'un des membres est atteint (NB : héréditaire non synonyme de génétique, car héréditaire = transmission d'une anomalie génétique, alors que génétique = la susceptibilité génétique est bien portée par des gènes, mais ils sont normaux) Facteurs environnementaux : ceux avec le plus de données scientifiques, mais sans certitude absolue : Virus Epstein-Barr Déficit en vitamine D Tabagisme Théorie de l'hygiène : incidence des MAI inversement proportionnelle à celle des maladies infectieuses au cours du temps, théorie soutenue par des données immunologiques en rapport avec les lymphocytes T Dissociation anatomo-clinique 1/ Décalage entre les poussées cliniques et la date d'apparition des lésions observées à l'imagerie. Confavreux, Presse Med. 2008 : «Schématiquement, sur 10 lésions apparaissant successivement, une seule d entre elles donne lieu à une poussée clinique. En d autres termes, alors que, en moyenne, une poussée se manifeste tous les 2 ans, une nouvelle lésion anatomique apparaît tous les 2 mois : multiple sclerosis never sleeps.» 2/ Il est admis que plusieurs années peuvent s'écouler entre l'apparition de la maladie et la survenue de signes cliniques. Les travaux de l'équipe française de Lebrun ont ainsi montré que sur 30 patients présentant des signes radiologiques de démyélinisation sans symptomatologie clinique, 19 ne présentaient toujours pas de manifestations cliniques de la maladie au bout de 5 ans.

Pharmacovigilance et réévaluation du rapport bénéfice-risque de Gardasil

Vaccins contre les infections dues à certains papillomavirus humains (HPV) - ANSM... http://ansm.sante.fr/activites/surveillance-des-vaccins/vaccins-contre-les-infections-... Page 1 of 2 21/10/2013 Accueil > Activités > Surveillance de... > Vaccins contre les infections dues à certains papillomavirus humains (HPV) Surveillance des vaccins Vaccins contre les infections dues à certains papillomavirus humains (HPV) Un bilan des cas d effets indésirables notifiés avec les vaccins Gardasil et Cervarix a été présenté à la Commission Nationale de Pharmacovigilance du 22 novembre 2011. Ce bilan, qui inclut les cas de grossesses exposées à la vaccination, ne met pas en évidence de nouveau signal. De plus, les résultats préliminaires de l étude de surveillance de l incidence des maladies autoimmunes conduite par l Agence à partir des données de l Assurance Maladie, ne montrent pas d augmentation des cas d affections auto-immunes chez les jeunes filles vaccinées, comparativement aux non-vaccinées. En conséquence le rapport bénéfice/risque de ces vaccins reste favorable. Ces conclusions concordent avec l avis du Haut Conseil de la Santé Publique, publié le 21 octobre 2011, suite à l examen de ces données par un groupe de travail ad hoc. L Agence maintient les mesures de surveillance pour ces vaccins, à savoir un suivi renforcé de pharmacovigilance ciblé sur les affections auto-immunes et la poursuite de l étude de surveillance. Bilan de suivi de pharmacovigilance des Vaccins AntiI-HPV - Commission nationale de pharmacovigilance du 22/11/11 (01/12/2011) (258 ko) Etude de surveillance réalisée par l Afssaps sur les données du SNIIRAM/ Résultats intermédiaires au 10/11/2011 (01/12/2011) (10 ko) GARDASIL (Laboratoire Sanofi Pasteur MSD) Vaccin quadrivalent Date d AMM Européenne : Septembre 2006 Date de commercialisation : Novembre 2006 Gardasil est indiqué en prévention du cancer du col de l utérus dû à certaines infections à papillomavirus humains (HPV) de type 6, 11, 16 et 18. Ce vaccin est recommandé chez les adolescentes de 14 ans, avec un rattrapage possible jusqu à 23 ans chez celles qui n ont pas eu de rapports sexuels ou au plus tard durant l année suivant leur premier rapport. L Agence a mis en place, dès la commercialisation, un suivi national de pharmacovigilance assurée par le CRPV de Bordeaux, afin d assurer une surveillance renforcée de ce nouveau vaccin. En complément, l Agence a constitué un groupe national référent d experts cliniciens et épidémiologistes chargé de l expertise de tout événement indésirable inattendu, ainsi que du suivi de l ensemble des études réalisées sur les risques des vaccins anti-hpv en France et à l étranger. A ce jour, aucun signal particulier n a été identifié pour plus de 65 millions de doses délivrées dans le monde (dont environ 4 millions en France). Par ailleurs, une étude de surveillance de l incidence des maladies auto-immunes est actuellement menée par l ANSM, à partir des données de l Assurance Maladie, chez près de 6 millions de jeunes filles vaccinées et non-vaccinées. Les résultats, après deux ans de suivi, ne montrent pas d augmentation du risque de maladies autoimmunes associée à la vaccination anti-hpv. Compte tenu de ces données, le rapport bénéfice-risque du Gardasil reste favorable et proche du profil de sécurité d emploi tel qu il a été défini au moment de son autorisation de mise sur le marché. Le bilan des données recueillies au cours du suivi national, assuré par le CRPV de Bordeaux pour ce vaccin, est régulièrement publié par l ANSM sur son site Internet.

Vaccins contre les infections dues à certains papillomavirus humains (HPV) - ANSM... http://ansm.sante.fr/activites/surveillance-des-vaccins/vaccins-contre-les-infections-... Page 2 of 2 21/10/2013 Lire aussi Suivi national des effets indésirables de Gardasil - Rapport du CRPV de Bordeaux du 22/11/11 (01/12/2011) (604 ko) Gardasil : Troisième bilan du plan de gestion des risques européen et national (12/07/2011) (27 ko) Liens utiles RCP et notice Gardasil PGR Gardasil (28/07/2008) (110 ko) CERVARIX (Laboratoire GlaxoSmithKline) Vaccin papillomavirus humain bivalent Date d AMM Européenne : Septembre 2007 Date de commercialisation : Mars 2008 Cervarix est indiqué en prévention du cancer du col de l utérus dû à certaines infections à papillomavirus humains (HPV) de type 16 et 18. Ce vaccin est recommandé chez les adolescentes de 14 ans, avec un rattrapage possible jusqu à 23 ans chez celles qui n ont pas eu de rapports sexuels ou au plus tard durant l année suivant leur premier rapport. L Agence a mis en place, dès la commercialisation, un suivi national de pharmacovigilance assurée par le CRPV de Bordeaux, afin d assurer une surveillance renforcée de ce nouveau vaccin. En complément, l Agence a constitué un groupe national référent d experts cliniciens et épidémiologistes, chargé de l expertise de tout événement indésirable inattendu ainsi que du suivi de l ensemble des études réalisées sur les risques des vaccins anti-hpv en France et à l étranger. A ce jour, aucun signal particulier n a été identifié pour plus de 10 millions de doses délivrées dans le monde (dont seulement 107 000 en France). Par ailleurs, une étude de surveillance de l incidence des maladies auto-immunes est actuellement menée par l ANSM, à partir des données de l Assurance Maladie, chez près de 6 millions de jeunes filles vaccinées et non-vaccinées. Les résultats, après deux ans de suivi, ne montrent pas d augmentation du risque de maladies autoimmunes associée à la vaccination anti-hpv. Compte tenu de ces données, le rapport bénéfice-risque du Cervarix reste favorable et proche du profil de sécurité d emploi tel qu il a été défini au moment de son autorisation de mise sur le marché. Un premier bilan des données recueillies au cours du suivi national, assuré par le CRPV de Bordeaux pour ce vaccin, sera présenté à la Commission Nationale de Pharmacovigilance, lors de sa séance du 22 novembre 2011. Lire aussi Suivi national des effets indésirables de Cervarix - Rapport du CRPV de Bordeaux du 22/11/11 (05/12/2011) (443 ko) Cervarix : Premier bilan du plan de gestion des risques européen et national (12/07/2011) (29 ko) Liens utiles RCP et notice Cervarix PGR Cervarix (16/04/2008) (108 ko) Lire aussi Dépistage du cancer du col de l'utérus (site de l'inca)

COMMISSION NATIONALE DE PHARMACOVIGILANCE DU 22 NOVEMBRE 2011 BILAN DU SUIVI DE PHARMACOVIGILANCE DES VACCINS ANTI-HPV La Commission nationale de Pharmacovigilance a pris connaissance du bilan actualisé des données de pharmacovigilance des vaccins antipapillomavirus humain (anti-hpv) recueillies dans le cadre du suivi national assuré par les CRPV de Bordeaux et de Lyon. Par ailleurs, les résultats de deux études pharmacoépidémiologiques évaluant le risque d affections auto-immunes après vaccination anti-hpv ont également été présentés. L analyse des données de pharmacovigilance rapportées à mi-septembre 2011 par le CRPV de Bordeaux ainsi que celle des cas de grossesse exposée à fin mai 2010 par le CRPV de Lyon, n ont identifié aucun nouveau signal concernant la sécurité de ces vaccins, après administration de plus de 4 millions de doses de vaccins anti-hpv. L éventualité d une majoration du risque de survenue de diverses maladies auto-immunes après vaccination anti-hpv a été examinée à partir des données de deux études épidémiologiques réalisées en France. Les résultats préliminaires de ces études sont concordants et ne montrent pas d association significative entre cette vaccination et le risque de ces maladies auto-immunes. La puissance de ces deux études (une étude de cohorte «vaccinées/non vaccinées» réalisée par l Afssaps à partir de la base de données SNIIRAM [Système national d information inter-régimes de l Assurance Maladie], et une étude cas-témoins réalisée par la société LA SER et menée à partir des données du réseau d études pharmaco-épidémiologique PGRxmaladies auto-immunes) a été jugée suffisante par les membres de la CNPV pour valider leur pertinence. Ces résultats sont concordants avec les données de surveillance internationales et les résultats d études épidémiologiques réalisées dans d autres pays. Compte-tenu de l ensemble de ces données, les membres de la CNPV ont adopté à l unanimité les propositions suivantes : 1. Rappel des recommandations pratiques aux médecins-vaccinateurs afin de minimiser le risque d accident traumatique consécutif à la survenue d une syncope vasovagale après vaccination, effet indésirable fréquemment rapporté dans le bilan de pharmacovigilance. Ces recommandations consistent en une vaccination du sujet en position allongée ou de relaxation, et une surveillance de 15 mn après vaccination. 2. Harmonisation des sections 4.8 «Effets indésirables» des deux vaccins 1. 3. Maintien d un suivi renforcé de pharmacovigilance ciblé sur les affections auto-immunes. 4. Poursuite des études pharmaco-épidémiologiques dont l étude de cohorte «vaccinées/non vaccinées» selon une périodicité à déterminer ultérieurement. 1 Afin que les éléments d information du résumé des caractéristiques du produit des deux vaccins soient présentés de façon similaire et soient ainsi rendus «plus lisibles» pour les prescripteurs. Afssaps - novembre 2011

Haut Conseil de la santé publique AVIS relatif au vaccin Gardasil et à la stratégie de prévention globale des cancers du col de l utérus 21 octobre 2011 Le ministre de la Santé a saisi le Haut Conseil de la santé publique en date du 16 septembre 2011 et l interroge sur l existence de données nouvelles susceptibles de : - remettre en cause l efficacité du vaccin Gardasil ; - justifier des recommandations particulières chez certaines femmes ; - remettre en cause la sécurité du vaccin ; - faire reconsidérer les places respectives du dépistage et de la vaccination dans la stratégie de prévention des cancers du col de l utérus. Le questionnement du ministre est justifié par les inquiétudes exprimées par certains professionnels de santé faisant état d une «absence de preuve d efficacité du vaccin, d un risque de favoriser la survenue de cancers chez les femmes vaccinées alors que déjà infectées et du fait que la firme produisant le vaccin Gardasil n aurait pas publié dans la littérature certaines données concernant l évaluation de ce vaccin». En réponse à cette saisine, un groupe de travail du Comité technique des vaccinations (CTV) a rédigé un rapport sur lequel s appuie le présent avis. Il convient de rappeler que depuis 2006, le Conseil supérieur d hygiène publique de France (CSHPF) puis le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) ont émis dix avis concernant la stratégie de prévention des cancers du col de l utérus liés aux papillomavirus humains (HPV). Cette stratégie s appuie sur le dépistage par frottis cervico-utérin (FCU) et sur la vaccination faisant appel à l un ou l autre de deux vaccins (Gardasil et Cervarix ) [avis du 17 décembre 2010]. Toutefois, les questions du ministre concernant l évaluation et la sécurité ne portant que sur le vaccin Gardasil, seules les données de ce seul vaccin ont été analysées dans cet avis (les avantages et limites respectifs de chacun des deux vaccins étant par ailleurs exposés dans l avis du 17 décembre 2010). Ainsi, le CTV/HCSP a pris en considération : 1. L épidémiologie des cancers de la sphère génitale liés aux virus HPV Au niveau mondial, le cancer du col de l utérus est au second rang des cancers de la femme et au premier rang en termes de mortalité, principalement dans les pays en voie de développement. En France, comme dans la plupart des pays industrialisés, la pratique du dépistage par frottis cervico-utérin a permis d en diminuer fortement l incidence et la mortalité. Les projections pour 2011 conduisent cependant à un nombre de cas de 2 810 et à un nombre de décès de 998 [1]. Il est considéré que tous les cancers du col de l utérus sont liés à une infection persistante par HPV oncogènes. Une étude à large échelle conduite dans 38 pays dont dix pays européens montre une prévalence globale des HPV dans les cancers invasifs du col de l utérus de 85 %. En Europe, (2 058 cancers invasifs étudiés) les génotypes les plus fréquents étaient par ordre Haut Conseil de la santé publique Cet avis doit être diffusé dans sa totalité, sans ajout ni modification 1/9

Avis relatif au vaccin Gardasil et à la stratégie de prévention globale des cancers du col de l utérus - 21 octobre 2011 décroissant l HPV 16 (66 %), l HPV 18 (7 %), l HPV 33 (6 %), l HPV 45 (4 %) et l HPV 31 (3 %) [2]. Les HPV sont par ailleurs impliqués dans la responsabilité d autres cancers féminins : une étude a estimé la proportion de cancers attribuables à l HPV à 40-64 % pour le cancer du vagin, 40-51 % pour le cancer de la vulve et à 90-93 % pour le cancer de l anus. Les proportions d HPV 16/18 sont de 80-88 % pour le cancer du vagin, 80-86 % pour le cancer de la vulve et 93 % pour le cancer de l anus [3]. 2. L évaluation de l efficacité du vaccin Gardasil L efficacité du vaccin Gardasil sur le cancer invasif du col de l utérus ne peut pas actuellement être démontrée puisqu il existe un délai moyen d au moins 15 ans entre l infection HPV et la survenue d un cancer. En revanche, l efficacité des vaccins contre les papillomavirus humains peut être évaluée de manière indirecte par la prévention des lésions cervicales de haut grade (CIN2/3) qui font suite à l infection (si le virus n est pas éliminé) et précèdent le stade de cancer invasif. De nombreuses études randomisées contrôlées ont été mises en place par la firme en vue de l autorisation de mise sur le marché. Certaines de ces études ont fait l objet de publications dans la littérature internationale, d autres non. L évaluation de ce vaccin par l European Medicine Agency (EMA) et l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) au sein de l EMA, a porté sur la totalité des études des dossiers sources. Les rapports publics d évaluation du vaccin Gardasil [4] et le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) [5] font référence à ces études. Rappelons que l Afssaps est membre de droit du CTV et de la Commission spécialisée Maladies transmissibles (CSMT) du HCSP et que cette agence est systématiquement représentée dans les groupes de travail du CTV/HCSP. De ce fait, les experts du CTV/HCSP ont disposé de la totalité du dossier d évaluation du vaccin. Les experts du groupe de travail n ont pas connaissance de l existence de «données cachées» qui, si elles existaient, devraient être immédiatement transmises aux autorités compétentes. - L efficacité du vaccin Gardasil pour la prévention des lésions cervicales de haut grade liées aux HPV 16 et 18, génotypes contenus dans le vaccin et responsables d environ 73 % des cancers de col de l utérus, a été démontrée dans les différentes études randomisées contrôlées. Cette efficacité avec quatre ans de recul dans les études combinées est de 98,2 % (IC 95 % : 93,5-99,8) chez les femmes qui n étaient pas infectées et qui ne l ont pas été jusqu à la 3 e injection et ayant reçu trois doses (population per protocole) et de 51,8 % (IC 95 % : 40,1-60,7) dans la population d étude incluant des femmes infectées et qui pourraient n avoir reçu qu une dose de vaccin (population en intention de traiter). - L efficacité pour la prévention des condylomes liés aux génotypes 6, 11, 16 et 18 contenus dans le vaccin est de 99,0 % (IC 95 % : 96,2-99,9) dans la population per protocole et de 80,3 % (IC 95 % : 73,9-85,3) dans la population en intention de traiter. - L efficacité de Gardasil pour la protection contre les lésions vulvaires de haut grade liées aux génotypes 6, 11, 16 et 18 est de 100 % (IC 95 % : 67,2-100,0) dans la population per protocole et de 73,3 % (IC 95 % : 40,3-89,4) dans la population en intention de traiter - L efficacité de Gardasil dans la protection contre les lésions vaginales de haut grade liées aux génotypes 6, 11, 16 et 18 est de 100 % (IC 95 % : 55,4-100,0) dans la population per protocole et de 85,7 % (IC 95 % : 37,6-98,4) dans la population en intention de traiter. L efficacité sur le terrain reste à ce jour difficile à démontrer du fait du temps nécessaire pour que la vaccination des jeunes filles ait un impact mesurable en termes de réduction de l incidence des lésions précancéreuses dépistées. Toutefois, une équipe australienne a publié en juin 2011 les résultats d une première étude comparant l incidence des anomalies du col de l utérus détectées avant et après le début du programme de vaccination HPV démarré dans les écoles de l état de Victoria en avril 2007 auprès des jeunes filles âgées de 12-13 ans avec un rattrapage jusqu à 18 ans en 2007-2008 [6]. La couverture vaccinale est évaluée entre 71 et 79 %. Il est observé dans cette étude une diminution significative de l incidence des lésions Haut Conseil de la santé publique Cet avis doit être diffusé dans sa totalité, sans ajout ni modification 2/9

Avis relatif au vaccin Gardasil et à la stratégie de prévention globale des cancers du col de l utérus - 21 octobre 2011 précancéreuses de haut grade qui passe de 0,80 % à 0,42 % chez les jeunes filles âgées de moins de 18 ans entre ces deux périodes. Par ailleurs, une autre étude australienne réalisée dans huit dispensaires spécialisés dans les infections sexuellement transmissibles (IST) montre, après le démarrage des vaccinations, une baisse de 59 % du nombre de diagnostics de condylomes génitaux chez les jeunes femmes résidant en Australie et éligibles à la vaccination HPV. Cette même étude montre une diminution significative de l incidence des condylomes génitaux chez les hommes hétérosexuels (non vaccinés), observation en faveur d une immunité de groupe induite par une couverture vaccinale élevée et permettant une protection indirecte chez l homme [7]. Une étude plus récente conduite dans un dispensaire renforce cette observation et montre la quasi-disparition des condylomes chez les jeunes femmes et hommes âgés de moins de 21 ans quatre années après le démarrage du programme vaccinal en Australie [8]. - L impact du vaccin Gardasil a par ailleurs été étudié vis-à-vis de tous les génotypes d HPV, contenus ou non dans le vaccin [4,5]. Dans une analyse initiale portant sur un suivi à deux ans, en combinant trois études dans les populations d analyse (qui n étaient per protocole que pour les quatre génotypes vaccinaux) qui visaient à mesurer la protection contre les lésions cervicales de grade 2 associées à tous les types d HPV, la réduction du risque avait été estimée à 16,9 %, réduction non significative (IC 95 % : <0-39,8 %). Les données actuellement disponibles portant sur le suivi à quatre ans des femmes incluses dans les deux principales études 1 parmi les trois précédentes, montrent une réduction du risque de 18,4 % (IC 95 % : 7,0-28,4) contre les lésions cervicales de grade 2 associées à tous les types de HPV dans une population de femmes potentiellement infectées y compris par les HPV vaccinaux. Dans cette même analyse, dans la population de femmes naïves vis-à-vis de tous les HPV et ayant reçu au moins une dose de vaccin, l efficacité est de 42,7 % (IC 95 % : 23,7-57,3). - Les données de la littérature confirment que les vaccins HPV sont dépourvus d efficacité curative chez les femmes déjà infectées. Dans deux analyses visant à évaluer l impact du vaccin chez des femmes déjà infectées avant la vaccination, le nombre de lésions cervicales de haut grade était plus élevé dans le groupe Gardasil que dans le groupe placebo, la différence étant loin d atteindre le niveau de significativité statistique. Ce résultat ne permet en aucun cas de conclure à un risque plus élevé de lésions cervicales de haut grade chez les femmes déjà infectées au moment de la vaccination et traduit simplement l absence d efficacité curative du vaccin. De plus, l actualisation des données à quatre ans d une des études trouve un nombre comparable de cas dans les deux groupes [4,5]. A noter que les recommandations françaises ciblent la vaccination sur les jeunes filles ou femmes non infectées ou pour lesquelles le risque d être déjà infectées est très faible : jeunes filles âgées de 14 ans, dont on sait que moins de 5 % ont déjà initié une activité sexuelle, avec un rattrapage chez les jeunes filles ou jeunes femmes jusqu à 23 ans, qui n ont pas eu d activité sexuelle ou qui l ont initiée depuis moins de un an [9]. 1 L analyse combinée des trois études à quatre ans n est pas disponible cependant l étude qui n y figure pas (P007) ne concernait que 277 femmes dans le groupe Gardasil et 275 dans le groupe placebo versus respectivement 2723 et 2732 (étude P013) et 6087 et 6080 (étude P015). Haut Conseil de la santé publique Cet avis doit être diffusé dans sa totalité, sans ajout ni modification 3/9

Avis relatif au vaccin Gardasil et à la stratégie de prévention globale des cancers du col de l utérus - 21 octobre 2011 3. Les données de sécurité du vaccin Gardasil - Une étude réalisée en 2007, alors que la vaccination HPV n était pas pratiquée, note l existence d un certain nombre d évènements attendus (et notamment de maladies autoimmunes) qui pourront être observés dans les suites de la vaccination HPV, par le simple fait du hasard, compte tenu de l incidence naturelle de ces maladies dans les populations ciblées par la vaccination [10]. - Les cas récemment médiatisés de possibles effets indésirables graves du vaccin incluant des maladies auto-immunes, font actuellement l objet d analyse et d expertise. A ce jour, la notification de ces quelques cas ne constitue pas un signal de pharmacovigilance. - Analyse des données de pharmacovigilance internationales Les données recueillies depuis plus de cinq années d utilisation du Gardasil (et, depuis plus de trois années de commercialisation du Cervarix ) dans le monde permettent de confirmer leur profil de sécurité d emploi rassurant avec un taux de notifications de l ordre de 2 à 5 cas pour 10 000 doses vaccinales [11, 12]. Les effets indésirables majoritairement rapportés présentent un caractère bénin et transitoire. Il s agit de douleurs au site d injection, syncopes vaso-vagales, vertiges, nausées, céphalées ou poussées d urticaire. Le taux de notifications des cas graves 2, définis comme ayant conduit à l hospitalisation du sujet vacciné, est de l ordre de 7 pour 100 000 doses vaccinales. Il s agit principalement de syncopes vaso-vagales, de paresthésies et de convulsions. Le nombre total de manifestations auto-immunes recueillies (démyélinisation aiguë centrale et périphérique, lupus érythémateux systémique, thyroïdite, diabète insulinodépendant, purpura thrombopénique idiopathique, ) reste faible (<6 cas / 1 000 000) et bien inférieur à celui attendu dans la population générale sur la base des données d incidence et de prévalence disponibles dans la littérature [9]. Dans tous les cas, ces maladies peuvent survenir en l absence de toute vaccination. - Analyse des données nationales de pharmacovigilance L analyse des données recueillies depuis leur mise sur le marché national jusqu au 31 août 2011 est cohérente avec les taux de notification estimés pour le bilan international, soit 2 à 4 cas toute gravité confondue pour 10 000 doses vaccinales et 7 à 8 cas graves pour 100 000 doses vaccinales. Parmi la totalité des affections auto-immunes colligées durant cette période d analyse (de l ordre de 14 cas/ 1 000 000), il est difficile d établir un éventuel lien de causalité puisque ces maladies peuvent survenir en l absence de toute vaccination. En considérant que l incidence naturelle des affections auto-immunes est la même dans la population vaccinée que dans la population générale, le nombre de cas observés suivant l administration de plus de 4 millions de doses vaccinales est inférieur à celui de cas attendus [13]. En définitive, il n'existe aucun signal de pharmacovigilance dans les différents pays où le vaccin est utilisé, notamment aux Etats-Unis où le vaccin Gardasil a été le plus utilisé. 4. Les données de couverture vaccinale contre les papillomavirus en France Les taux de couverture vaccinale au 31 décembre 2010 calculés sur l échantillon généraliste des bénéficiaires (EGB) (Cnam-TS / InVS) pour les jeunes filles nées en 1993 (17 ans), 1994 (16 ans) et 1995 (15 ans) sont pour une dose de 52,6 %, 50,0 % et 38,7 % respectivement et pour trois doses de 36,0 %, 33,4 % et 20,3 %. 2 Effet indésirable grave, définition : un effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation. Haut Conseil de la santé publique Cet avis doit être diffusé dans sa totalité, sans ajout ni modification 4/9

Avis relatif au vaccin Gardasil et à la stratégie de prévention globale des cancers du col de l utérus - 21 octobre 2011 Le HCSP (avis du 17 décembre 2010) a déjà attiré l attention sur le fait que les pays européens ayant obtenu une couverture vaccinale égale ou supérieure à 80 % (Royaume-Uni, Portugal) ont mis en place la vaccination dans les structures de soins publiques ou en milieu scolaire [14]. La circulation des souches d'hpv et la problématique d'émergence de souches de remplacement font l'objet d'un suivi spécifique. Les données actuelles ne sont pas en faveur de l'émergence de génotypes rares qui remplaceraient la niche laissée vacante du fait de la vaccination et/ou de souches variantes des HPV 16 et 18 ayant échappé à la réaction immunitaire. Cette surveillance de l'écologie virale constitue cependant l'une des missions du Centre national de référence créé à la suite de la mise en place de la vaccination. On ne connaît pas le profil sociologique des jeunes filles et jeunes femmes ayant bénéficié de la vaccination en France. Une étude récente conduite en Belgique [15] où la vaccination et le dépistage sont opportunistes (comme en France), a montré que pour les jeunes filles dont les mères avaient eu au moins un test de dépistage dans les trois ans, une vaccination était plus souvent initiée (OR= 4,5 [IC 95 % : 3,5-5,9]). On peut donc émettre l hypothèse que les jeunes filles qui se sont fait vacciner soient majoritairement celles qui se feront dépister ultérieurement. 5. L impact du dépistage du cancer du col par frottis cervico-utérin (FCU) En France, sur la grande majorité du territoire, le dépistage par FCU n est pas organisé. Il repose sur la réalisation des frottis cervico-utérins selon une rythmicité bien codifiée, la discussion de cette modalité ne relevant pas des compétences du CTV/HCSP. Sur les périodes 2006-2008 et 2007-2009, les taux national de couverture du FCU triennal des femmes âgées de 25 à 65 ans sont estimés dans le cadre d une étude réalisée par la HAS à partir de l échantillon généraliste des bénéficiaires (EGB) respectivement à 56,6 % (51,6 % bénéficiant d un dépistage à un rythme sous-optimal) et 58,5 % [16]. Cette couverture est estimée entre 75 et 85 % par les enquêtes déclaratives. Ces mêmes enquêtes montrent que le recours au dépistage varie en fonction du revenu (78 % chez les femmes vivant dans un ménage dont le revenu par unité de consommation (UC) est inférieur à 1100 euros net par mois, alors qu il est de 88 % chez les femmes vivant dans un ménage dont le revenu par UC est supérieur à 1800 euros net par mois) 3. Jusqu en 2009, seuls quatre départements pionniers avaient une organisation du dépistage du cancer du col de l utérus. En Alsace, où le dépistage a été organisé depuis 1994 dans le Bas-Rhin et 2001 dans le Haut-Rhin, la couverture du dépistage est respectivement de 71,0 et 68,5 % [17]. Rappelons que tous les avis émis par le CTV/CSHPF ou HCSP [14,18,19] ont insisté sur l importance du dépistage en termes d action prioritaire à mettre en place, considérant qu il était l instrument essentiel de la stratégie de prévention du cancer du col de l utérus, la vaccination venant en complément. Le dépistage permet de cibler les lésions dues à n importe quel type de HPV (et non les seuls types vaccinaux). L amélioration du dépistage avec le remplacement d un système de dépistage individuel par un dépistage organisé a été la recommandation phare de l avis de 2006 [18]. La Haute Autorité de santé (HAS) a d ailleurs recommandé, en 2010, la mise en place d un dépistage organisé au niveau national et défini les modalités de ce dispositif (place des acteurs, système d assurance qualité, circuit de l information, etc.) [16]. En outre, les mentions minimales obligatoires (MMO) successives rédigées par le HCSP ont toujours mentionné l intérêt du dépistage, contraignant en cela les firmes à communiquer à la fois sur le dépistage et la vaccination. Le dépistage du cancer du col par FCU a en effet apporté la preuve de son efficacité pour la réduction de l incidence et de la mortalité par cancer du col de l utérus dans les pays développés. Ainsi, aux Etats-Unis, entre 1955 (année de l introduction du dépistage par FCU) et 1992, le 3 L Etat de santé de la population en France Suivi des objectifs annexés à la loi de santé publique Rapport 2011 (à paraître). Haut Conseil de la santé publique Cet avis doit être diffusé dans sa totalité, sans ajout ni modification 5/9

Avis relatif au vaccin Gardasil et à la stratégie de prévention globale des cancers du col de l utérus - 21 octobre 2011 nombre de décès dus au cancer du col de l utérus a chuté de 74 % [20]. Une réduction semblable a été observée en Europe et en particulier au Royaume Uni et aux Pays-Bas [21,22]. Toutefois, ce dépistage, s il peut mettre en évidence les lésions dues à tout type de HPV, comporte des limites qui, sans remettre en cause son bien fondé justifient la mise en place d une stratégie complémentaire. - Un FCU isolé n est pas un examen très sensible, d où l importance de respecter la rythmicité des frottis. Les recommandations de la HAS de juillet 2010 insistent sur la mise en place d une assurance qualité visant à en homogénéiser les pratiques à tous les stades de sa réalisation. Dans une méta-analyse publiée en 2006 [23], la sensibilité du frottis conventionnel pour la détection d une lésion précancéreuse ou d un cancer n est que de 53 % (IC95 % : 48,6-57,4). Dans une méta-analyse récente [24], il est montré que 29,3 % (IC95 % : 21,2-40,4) des femmes ayant un cancer avaient un frottis «normal» dans les un à six ans précédents. Ce taux était de 32 % dans une étude française [25]. C est pour pallier ce défaut de sensibilité qu il est recommandé de faire un frottis tous les trois ans. - Les résultats faussement positifs peuvent être la source d explorations et de traitements inutiles et potentiellement délétères chez des femmes jeunes en âge de procréer [26]. - Certains cancers, tels les adénocarcinomes, sont des tumeurs de l endocol qui représentent environ 30 % des cancers du col de l utérus dans les pays développés [27] et sont moins accessibles au frottis du fait de leur localisation anatomique. Les cancers de la vulve et du vagin ne sont pas accessibles au dépistage. - En France, le dépistage du cancer du col est recommandé entre 25 et 65 ans tous les trois ans après deux frottis initiaux négatifs à un an d intervalle. Or, certains cancers sont diagnostiqués après 65 ans [28]. De plus, l incidence du cancer du col chez des femmes jeunes âgées de 20 à 29 ans, est en augmentation dans une étude réalisée au Royaume- Uni [29]. - L acceptabilité du dépistage présente également des limites. En Alsace où le dépistage organisé a été mis en place de longue date avec un suivi particulièrement rigoureux, le taux de femmes dépistées ne dépasse pas 71 %. Dans l hypothèse d une généralisation du dépistage organisé au niveau national, ce chiffre représente probablement une hypothèse haute. - Enfin, le dépistage par FCU tel qu il existe actuellement ne révèle - par définition - que des lésions. Or, celles-ci vont être à l origine d interventions médico-chirurgicales génératrices de stress et d un coût financier de prise en charge non négligeable. Ainsi, la prévention secondaire (par le frottis cervico-utérin) de tous les cancers du col de l utérus quel que soit le génotype, s intègre de façon parallèle et complémentaire à la prévention primaire (par la vaccination) de la majorité des cancers, ceux dus aux types vaccinaux. Les deux démarches doivent être conduites de façon optimale dans les populations respectives concernées. La modélisation réalisée par le CSHPF en 2007 (avis du 9 mars 2007) [19] avait d ailleurs montré que sur les 70 premières années, sous l hypothèse que la décision de participation au dépistage n est pas influencée par une vaccination antérieure, l organisation du dépistage, par rapport à un dépistage opportuniste réduirait de 16 % le nombre de cancers diagnostiqués et que l adjonction de la vaccination le réduirait de 34 %. Haut Conseil de la santé publique Cet avis doit être diffusé dans sa totalité, sans ajout ni modification 6/9

Avis relatif au vaccin Gardasil et à la stratégie de prévention globale des cancers du col de l utérus - 21 octobre 2011 En conséquence, le Haut Conseil de la santé publique recommande : La poursuite de l amélioration du dépistage du cancer du col de l utérus et souhaite la généralisation rapide du système de dépistage organisé selon les recommandations de la HAS. La poursuite (en conformité avec l avis du HCSP du 17 décembre 2010), de la vaccination contre les papillomavirus des jeunes filles âgées de 14 ans et le rattrapage jusqu à l âge de 23 ans chez les femmes n ayant pas eu d activité sexuelle ou l ayant initiée depuis moins de un an. Cette vaccination peut être effectuée indifféremment avec l un ou l autre des deux vaccins existants. Le HCSP considère en effet que : - il n existe aucune donnée actuelle susceptible de remettre en cause l efficacité de ces vaccins ; - le suivi des effets secondaires notifiés dans les suites d une vaccination HPV n a révélé à ce jour, aucun signal de pharmacovigilance ; - il n existe actuellement aucune donnée suggérant un caractère potentiellement délétère du vaccin dans certaines catégories de la population, en particulier de risque de survenue de cancer chez des femmes préalablement infectées. Le Haut Conseil de la santé publique constate par ailleurs que : un impact significatif à terme de cette vaccination sur l incidence des cancers du col de l utérus ne peut être espéré que si la couverture vaccinale est suffisante ; il est probable que les jeunes filles qui se font vacciner soient plus souvent celles qui adhéreront ultérieurement au dépistage ; l impact de la vaccination serait d autant meilleur que cette vaccination concernerait les femmes n adhérant pas au dépistage. En conséquence, le Haut Conseil de la santé publique recommande : d une part une amélioration de la couverture vaccinale grâce à un meilleur accès à la vaccination et à l optimisation de son organisation comme cela a été fait dans certains pays européens qui ont obtenu une couverture vaccinale égale ou supérieure à 80 % ; d autre part que soit mis en œuvre tout moyen qui permette d atteindre les populations chez lesquelles le dépistage risque d être le moins réalisé, même si la vaccination ne saurait en aucun cas remplacer ce dépistage. Le CTV a tenu séance le 13 octobre 2011 : 13 membres qualifiés sur 17 membres qualifiés votant étaient présents, 1 conflit d intérêt, le texte a été approuvé par 12 votants, 0 abstention, 0 vote contre. La CSMT a tenu séance le 21 octobre 2011 : 12 membres qualifiés sur 15 membres qualifiés votant étaient présents, 0 conflit d intérêt, le texte a été approuvé par 12 votants, 0 abstention, 0 vote contre. Haut Conseil de la santé publique Cet avis doit être diffusé dans sa totalité, sans ajout ni modification 7/9

Avis relatif au vaccin Gardasil et à la stratégie de prévention globale des cancers du col de l utérus - 21 octobre 2011 Références [1] Francim-HCL-INCa-InVS. Projections de l incidence et de la mortalité par cancer en France en 2011. Disponible sur http://www.invs.sante.fr/dossiers-thematiques/maladies-chroniques-ettraumatismes/cancers/surveillance-epidemiologique-des-cancers/projections-estimations-de-lincidence-et-de-la-mortalite/projections-de-l-incidence-et-de-la-mortalite-par-cancer-en-france-en- 2011 (consulté le 05/10/11) [2] De Sanjose S, Quint WG, Alemany L et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross- sectionnal wordlwide study. Lancet Oncol 2010; 11: 1048-56. [3] Chaturvedi AK. Beyond cervical cancer: burden of other HPV-related cancers among men and women. J Adolesc Health 2010; 46 (4 Suppl): S20-S26. [4] European Medicine Agency. EPAR (Assessement history. Gardasil human papillomavirus vaccine, (types 6, 11, 16, 18] (recombinant, adsorbed). Disponible sur http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000703/hu man_med_000805.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=wc0b01ac058001d124 (consulté le 05/10/11). [5] Résumé des caractéristiques du produit (RCP) Gardasil (Product information). Disponible sur http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000703/hu man_med_000805.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=wc0b01ac058001d124 (consulté le 05/10/11). [6] Brotherton JM, Fridman M, May CL, et al. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. Lancet 2011; 377: 2085-92. [7] Donovan B, Franklin N, Guy R, et al. Quadrivalent human papillomavirus vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of national sentinel surveillance data. Lancet Infect Dis 2011; 11: 39-44. [8] Read TRH, Hocking JS, Chen MY, Donovan B, Bradshaw CS, Fairley CK. The near disappearance of genital warts in young women 4 years after commencing a national human papillomavirus (HPV) vaccination programme. Sex Transm Infect 2011. doi:10.1136/sextrans-2011-050234. [9] Calendrier vaccinal 2011. BEH 2011; 10-11: 101-57. Disponible sur http://www.invs.sante.fr/beh/2011/10_11/beh_10_11_2011.pdf (consulté le 05/10/11). [10] Siegrist CA, Lewis EM, Eskola J et al. Human papillomavirus immunization in adolescent and young adults. A cohort study to illustrate what events might be mistaken for adverse reactions. Pediatr Infec Dis J 2007; 26: 979-84. [11] Agorastos T et al. Safety of human papillomavirus (HPV) vaccines: a review of the international experience so far. Vaccine 2009; 27: 7270-81. [12] Slade BA et al. Postlicensure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine. JAMA 2009; 302(7): 750-57. [13] Troisième bilan du plan de gestion des risques européen et national. Disponible sur http://www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/dd74df4740c453f1889d56 ef5ddf4387.pdf (consulté le 05/10/11) [14] Avis du HCSP du 17 décembre 2010 relatif à la vaccination contre les infections à papillomavirus humains des jeunes filles âgées de 14 à 23 ans. Disponible sur http://www.hcsp.fr/docspdf/avisrapports/hcspa20101217_ppmvjf1423.pdf (consulté le 05/10/11). [15] Lefevere E, Hens N, Theeten H, et al. Like mother, like daughter? Mother's history of cervical cancer screening and daughter's Human Papillomavirus vaccine uptake in Flanders (Belgium). Vaccine 2011; Aug 19. [Epub ahead of print] Haut Conseil de la santé publique Cet avis doit être diffusé dans sa totalité, sans ajout ni modification 8/9

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