L os cortical et l os médullaire

Traceurs métaboliques de l'os cortical et de l'os médullaire pour la TEP en cancérologie Fluorure (18F), fluorodésoxyglucose (18F) et fluorocholine (18F) Sona Balogova, Laure Michaud, Khaldoun Kerrou, Myriam Wartski, Françoise Montravers, Fréderic Paycha, Jean-Noël Talbot Service de médecine nucléaire, Hôpital Tenon, AP-HP

L os cortical et l os médullaire Fluorure (18F) & Fluorodésoxyglucose (18F) Fluorure (18F) & Fluorocholine (18F)

L os cortical et l os médullaire Fluorure (18F) & Fluorodésoxyglucose (18F) FDG: radiopharmaceutique marqué au fluor-18 dans les préparations de FDG, du fluor-18 est présent en petite quantité sous la forme de fluorure selon la Pharmacopée européenne <5 % de l activité totale (pureté radiochimique)* selon la Pharmacopée américaine <10 % de l activité totale (pureté radiochimique)** la radiolyse conduit à une augmentation de ce pourcentage avec le temps => sa valeur est donc à son maximum en fin de journée * European Pharmacopoeia 6.0: 01/2008: 1325. **Hung JC. J Nucl Med 2002; 43: 1495 506.

L os cortical et l os médullaire Fluorure (18F) & Fluorodésoxyglucose (18F) Les contrôles effectués à l heure de péremption sur certains lots de FDG en janvier 2011 ont révélé une activité de fluorure libre représentant de 5 à 10 % de l activité totale

Les risques de présence de fluorure (18F) en excès par rapport à la norme Le fluorure (18F) de sodium dispose d une AMM en France et son efficacité et tolérance sont bien documentées Les résultats faux-négatifs (moindre sensibilité) l activité inhabituellement élevée de la portion corticale des os sains réduit le contraste avec des métastases osseuses intramédullaires [*] ou des lésions du tissu mou de voisinage Les résultats faux-positifs (moindre spécificité) au niveau de lésions osseuses bénignes, pouvant être interprétées comme une fixation pathologique du FDG (des lésions rhumatologiques ou traumatiques fixent bien plus le fluorure (18F) que le FDG[**]) *Schirrmeister H, J Nucl Med 2001;42:1800 4., **Even-Sapir E. J Nucl Med 2004;45: 272 8.

L os cortical et l os médullaire Fluorure (18F) & Fluorodésoxyglucose (18F) Production Livraison du produit FDG Péremption 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 9h 10h 1 2 Préparation-injection 3 Préparation-injection Injection-imagerie 4 Préparation-injection 5 6 Injection-imagerie 7 8 F18<5% 6.3. Durée de conservation 10 heures à compter de l'heure de fabrication. Après le premier prélèvement, conserver au réfrigérateur (2-8 C) et utiliser dans les 8 heures sans dépasser l'heure de péremption. Injection-imagerie

L os cortical et l os médullaire Fluorure (18F) & Fluorodésoxyglucose (18F) Étude rétrospective des conséquences de l administration d une préparation de FDG contenant de 5 % à 10 % de fluorure (18F) libre sur l imagerie TEP/TDM de l os sain et des foyers osseux pathologiques (groupe «princeps») Comparaison avec un groupe apparié de patients ayant reçu une préparation de FDG contenant moins de 5 % de fluorure (18F) libre (groupe «témoin»)

Patients et méthodes Patients «Princeps» «Témoins» p Hommes/Femmes 15/15 15/15 - Age [ans] 58 (35-84) 55,5 (36-81) p=0,42 Glycémie avant examen [mmol/l] 5,6 (3-8,4) 5,95 (4,4 8,7) p=0,07 Durée entre production et injection [heures] 5,7 (5-7,7) 3 (1,4-4,6) p<<0,05 Délai entre injection et acquisition des images [minutes] 87,5 (52-110) 81 (55-116) Les examens ont été réalisés selon le protocole standard de TEP/TDM au FDG. Les examens ont été lu á l insu dans un ordre aléatoire, mélangeant les examens au FDG des patients «princeps» et des «témoins» Le SUVmax a été déterminé dans six régions d intérêt (ROI) en zone saine du squelette la masse latérale droite C1 le corps de la vertèbre L4 le pédicule droit de L4 la moelle osseuse de la tête fémorale la crête iliaque droite la diaphyse du fémur droit Pour les foyers d hyperfixation, le rapport des SUVmax entre le foyer hyperfixant et l os sain (T/NTR) a été calculé p=0,033

Résultats: SUVmax de l os normal SUVmax observés dans les deux groupes appariés, selon le site étudié SUVmax 18-FDG Médiane (étendue) Cervical C1 Corps L4 Transverse L4 Moelle fémorale Crête iliaque Diaphyse fémorale Durée > 5 h («princeps») 2,1 (1,2 3,0) 2,8 (1,5 4,8) 1,8 (0,9 2,8) 1,2 (0,3 2,0) 1,7 (0,8 2,8) 1,0 (0,6 1,6) Durée < 4 h 45 («témoins») 1,6 (0,8 3,0) 2,4 (1,4 4,0) 1,4 (0,6 2,4) 0,9 (0,3 3,2) 1,5 (0,8 2,9) 0,9 (0,4 1,7) Test p = 0,04 p = 0,1 (NS) p = 0,02 p = 0,40 (NS) p = 0,63 (NS) p = 0,93 (NS) Il était impossible de distinguer visuellement les images «princeps (5-10% F18)» et «témoins (<5% F18)»

Résultats: SUVmax de l os normal Coefficients de corrélation entre le SUVmax au niveau de divers sites et la durée entre préparation du FDG et injection au patient le délai d attente entre injection et imagerie Cervical C1 Corps L4 Transverse L4 Moelle fémorale Crête iliaque Corrélation avec durée entre préparation et injection 0,14 0,27 0,32 0,08 0,14 0,02 Diaphyse fémorale Test sur durée p = 0,29 (NS) p = 0,04 p = 0,01 p = 0,54 (NS) p = 0,29 (NS) p = 0,85 (NS) Corrélation avec attente entre injection et imagerie 0,29 0,16 0,2 0,1 0,17 0,16 Test sur délai p = 0,03 p = 0,22 (NS) p = 0,13 (NS) p = 0,46 (NS) p = 0,20 (NS) p = 0,22 (NS) Il était impossible de distinguer visuellement les images «princeps (5-10% F18)» et «témoins (<5% F18)» (signification contre zéro)

Résultats: Foyers osseux anormaux Patients Princeps Témoins p Nombre des patients 3 4 Nombre des foyers 11 8 SUVmax 6,9 (4,6-11,7) 7,1 (4,2 14,7) NS T/NTR 2,5 (1,7 7) 5 (2,1 10,3) p=0,04 T/NTR 2,2 T/NTR 2,8 «princeps» «témoin» T/NTR 5.9

Conclusion L os cortical et l os médullaire : FNa (18F) & FDG (18F) Dans le groupe des patients ayant reçu du FDG plus de cinq heures après préparation, on observe: une légère augmentation du SUVmax au niveau du rachis sain n aboutissant pas à des images de biodistribution reconnaissables visuellement une tendance à la réduction du rapport T/NTR des lésions malignes, mais on ne peut exclure l effet d un délai d attente plus long qu il n y a pas d élément pouvant laisser penser que des faux résultats pour le diagnostic de métastase osseuse ont pu être induits par utilisation de cette préparation si une quantification de la fixation du FDG au niveau du rachis était considérée comme utile (suivi thérapeutique de métastases osseuses), il conviendrait de privilégier l utilisation de préparations de FDG proches de l heure de fabrication.

L os cortical et l os médullaire Fluorure (18F) & Fluorodésoxyglucose (18F) Fluorure (18F) & Fluorocholine (18F)

L os médullaire L effet du traitement stimulant l hématopoïèse la fixation diffuse du FDG par la moelle osseuse après traitement par érythropoïétine Plantade A; Clin Nucl Med. 2003; 28(9):771-772.

L os cortical et l os médullaire L effet du traitement stimulant l hématopoïèse: FNa & FCH Patient 65 ans, prostatectomie 1995; pt2c N0 M0, Gleason 7 (3 + 4) 2009 récidive biologique PSA 0.24ng/mL Radiothérapie de la loge prostatique, PSA continué à monter TDM et une TEP/TDM à la choline réalisée à l étranger: un ganglion iliaque externe droit et le foyer suspect de la crête iliaque gauche L IRM du rachis ne montre que des anomalies évocatrices d angiomes Le curage ganglionnaire iliaque externe droit: 3gg, négatifs microbiopsie de la crête iliaque gauche: négative 07/2009, la concentration de PSA atteint 1,5 ng/ml ; une hormonothérapie que le patient souhaite retarder au maximum a été envisagé 10/2009, le patient reçoit une injection par semaine (4x) de pegfilgrastim (Neulasta), facteur stimulant la fonction granulocytaire Deux essais de phase II ont montré que le traitement par GM-CSF entraînait une diminution de la concentration de PSA chez des patients hormonodépendants en rémission biochimique =>TEP/TDM au FNa & FCH *Rini BI et al. Clinical and immunological characteristics of patients with serologic progression of prostate cancer achieving long-term disease control with GM- CSF. J J Urol 2006;175:2087 91. **Urba WJ et al. Treatment of biochemical recurrence of prostate cancer with GM-CSF secreting, allogeneic, cellular immunotherapy. J Urol 2008;180:2011 7.

TEP/TDM au FNa MIP (A): on note de nombreux foyers d allure dégénérative et un foyer de l aile iliaque gauche (flèche). Sur les coupes centrées sur cette anomalie (B), l aspect TDM évoque bien une densification osseuse avec hyperfixation du fluorure (18F) le long du trajet rectiligne de ponction. Au niveau de la 11e vertèbre thoracique (C), l aspect peigné en TDM est compatible avec un angiome ; il n existe pas de foyer de fixation du fluorure (18F) mais un aspect hypoactif. 2h après injection de 130 MBq de FNa (18F) (Iasoflu) à l aide d une machine TEP/TDM temps de vol Gemini TF16 (Philips), 6/11/2009.

TEP/TDM à la fluorocholine (18F) MIP (A): on note une hyperfixation diffuse de la moelle osseuse. Au niveau de la crête iliaque gauche, on retrouve l image TDM évoquant la cicatrice après ponction mais pas de foyer de fixation de la FCH (B). Le délai de 14 jours entre les deux examens TEP/TDM exclut qu il s agisse de la persistance d activité du fluorure (18F). Biodistribution normale 25 minutes après injection de 250 MBq de FCH (Iasocholine), à l aide d une machine TEP/TDM temps de vol Gemini TF16 (Philips), 20/11/2009.

TEP/TDM à la fluorocholine (18F) SUVmax 3,8 Au niveau de la 11e vertèbre thoracique (C), on retrouve l aspect peigné en TDM compatible avec un angiome et une hypofixation de la FCH; On retrouve aussi un ganglion iliaque externe droit (D).

Suivi du patient & étalon de vérité 12/2009-02/2010: IMRT sur adénopathie iliaque droite fixant la FCH (60Gy) Début 2010: PSA=2,14 ng/ml. Diminution du PSA: de 2.14 à, 0.58ng/mL Un an après la fin de l IMRT, la concentration de PSA est revenue à 3 ng/ml Les examens de restadification (y compris TEP/TDM à la FCH) : pas de localisations secondaires, en particulier aucune extension au squelette. traitement par un triple blocage androgénique (Enantone, Casodex et Avodart) pendant dix mois Actuellement, le patient n a plus de traitement depuis trois mois et la concentration de PSA reste stable aux environs de 0,01 ng/ml

Conclusion L effet du traitement stimulant l hématopoïèse: FNa & FCH La fixation de la FCH par la moelle osseuse est augmentée en cas de traitement par G-CSF, tout comme la fixation ostéomédullaire du FDG lors de nombreux traitements stimulant l hématopoïèse Cette interférence est à reconnaître afin d éviter une interprétation erronée d invasion métastatique diffuse Importance de l information du médecin nucléaire sur les circonstances cliniques des examens, y compris les traitements récents ou en cours Dans le cas rapporté, cette interférence médicamenteuse n a pas gêné l identification d un foyer ganglionnaire métastatique mais il est possible qu elle empêche la détection de foyers métastatiques ostéomédullaires Il est donc souhaitable d effectuer les examens TEP de stadification ou restadification avant de commencer ce type de traitement.

Conclusion