UE 6 INITIATION À LA CONNAISSANCE DU MÉDICAMENT

UE 6 INITIATION À LA CONNAISSANCE DU MÉDICAMENT Santé Conception d un médicament: identification de cibles et de molécules à visée thérapeutique Développement préclinique Nicholas Moore Université de Bordeaux

Définition toute substance ou composition, présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit administré à l homme ou à l animal en vue d établir un diagnostic médical, de restaurer, corriger ou modifier les fonctions organiques 4

Définition toute substance ou composition, présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit administré à l homme ou à l animal en vue d établir un diagnostic médical, de restaurer, corriger ou modifier les fonctions organiques 5

Médicaments - vaccins, produits de contraste, agents diagnostic, solutés de perfusion, produits dérives du sang, hormone, contraceptifs oraux - mais pas les matériaux (prothèse, stérilet, sutures) (marquage CE) - produits mixtes (stérilets chargés, stents coatés) 6

Nature des médicaments Origine Minérale (lithium, huiles...) Végétale (digoxine, atropine...) Animale (héparine, toxines..., hormones) Naturels Hormones, neurotransmetteurs Xenobiotiques Synthèse, modification

Nature des médicaments Phase: Solide: aspirine, atropine Liquide: nicotine, ethanol Gazeuse: anesthésiques halogénés Taille De PM 7 (lithium) à >50 000 (rtpa) Habituellement 00 à 000 (limite de diffusion)

Nature des médicaments Acides ou bases faibles Influence sur ionisation (pka/ph) Fixation protéique Liaisons au site d action Covalente irréversible ou modification de structure (phenoxybenzamine/a; ASA/COX) Électrostatique réversible (ligand récepteurs) Loi d action de masse Hydrophobes (avec paroi cellulaire p.e.)

Sources du médicament Imitation de la concurrence Me-too, génériques Savoir propre de l industriel Recherche systématique Synthèse et screening à grande vitesse Recherche orientée Biotechnologies Ingénierie moléculaire Chance (sérendipité) 0

Sources du médicament Imitation de la concurrence Me-too, génériques Savoir propre de l industriel Recherche systématique Synthèse et screening à grande vitesse Recherche orientée Biotechnologies Ingénierie moléculaire Chance (sérendipité)

Me-too et génériques Me-too: Produit similaire mais non identique Différences pharmacocinétiques, Propriétés secondaires... P.e.: Simvastatine: lovastatine, pravastatine, atorvastatine, Secret industriel 2

Me-too (moi-aussi) atorvastatine lovastatine (Aspergillus terreus) simvastatine pravastatine rosuvastatine

Me-too et génériques Générique: Produit identique Après la fin de la protection du brevet Démonstration de la bioéquivalence Substitution Moins cher 4

Sources du médicament Imitation de la concurrence Me-too, génériques Savoir propre de l industriel Recherche systématique Screening Synthèse et screening à grande vitesse Recherche orientée Biotechnologies Ingénierie moléculaire Chance (sérendipité) 6

Savoir propre de l industriel Développement dans des classes particulières Expertise interne Recherche de produits dans les pharmacopées traditionelles Recherche de principes actifs naturels Ethnopharmacologie 7

Savoir propre de l industriel Connaissance des mécanismes physiopathologiques ou de la physiologie Identification de cibles Récepteur Canal, pompe transmembranaire Enzyme Structure Développement à partir de familles chimiques connues 8

Screening chez l animal Neuroleptiques : catalepsie chez la souris 20

Screening haut débit Produit marqué D D2 D3 D4 M M2 M3 22

Screening haut débit D D2 D3 D4 M M2 M3 23

Screening haut débit Profil de cibles D D2 D3 D4 M M2 M3 24

Screening haut débit Un médicament utile? D D2 D3 D4 M M2 M3 25

Screening haut débit développement Préclinique Clinique 26

Biotechnologies Identification du produit Hormone, EPO Anticorps Identification de l ARN/ADN Transfection cellulaire (levure, CHO ) Production de la protéine Hormone Anticorps monoclonal 28

Biotechnologies Identification de la cible VEGF, TNFa, EC Synthèse de la cible Création d un produit ciblé Inhibiteur chimique (IEC) anticorps monoclonal (...mab ) Développement Commercialisation 29

Développement in silico 30

Cox2 inhibitors Celecoxib (Celebrex) Rofecoxib (Vioxx) ± nimesulide, meloxicam, nabumetone. 37

Serendipité L art de trouver ce que l on ne cherche pas Pénicilline Psychotropes Viagra Horace Walpole Le hasard ne sourit qu aux gens préparés 40

Le développement du médicament 4

Le développement du médicament Pharmacologie (propriétés) Pharmacotechnie (fabrication) Toxicologie (sécurité) Développement clinique Enregistrement Mise sur le marché (Retrait) 43

Selon normes ICH International conference on harmonization Europe, USA, Japon Pouvoirs publics et industrie Harmonisation des dossiers d enregistrement Qualité (fabrication), Sécurité (préclinique), Efficacité (Clinique) 44

Pharmacologie Pharmacodynamie Identification des propriétés de la molécule DE50 Pharmacologie expérimentale Mecanisme d action Réceptorologie Ebauche d action thérapeutique Modèle pathologique? 47

Pharmacologie Pharmacocinétique chez l animal Absorption Distribution Métabolisation Interactions enzymatiques Elimination Choix des modèle animaux 48

Pharmacotechnie Mise en place des structures de synthèse du produit Pour le développement préclinique (g) Pour le développement clinique (kg) Pour la commercialisation (tonne et +) 50

Pharmacotechnie Mise en place des structures de contrôle Dosage du produit Dans les échantillons biologiques Dans les échantillons techniques Recherche des impuretés de synthèse Métabolites Intermédiaires de fabrication Produits de dégradation 5

Pharmacotechnie Conservation du produit Efficacité Impuretés 52

Toxicologie (sécurité) Toxicologie aigüe Toxicité chronique Mutagénèse Cancérogénèse Tératogénicité 54

Toxicité aigüe Doses croissantes Dose léthale 50 Causes de mortalité Marge thérapeutique DL50/DE50 Dose minimale mortelle NOEL 55

Toxicité chronique Administration répétée Subaigüe (0- mois) Subchronique (-3 mois) Chronique (>3 mois) Choix de l animal 2 modèles, non rongeur Metabolisme proche de l homme Analyse morphologique, histologique 56

Tox chronique: durée chez l homme 57

Mutagénèse-cancérogénèse Mutagénèse Test d Ames Salmonelle deficitaire en tryptophane synthase Aberrations chromosomiques in vitro/in vivo Cancérogénèse Administration long cours Animaux susceptibles 58

Tératogénèse Si administration à risque Chez 2 espèces dont un non-rongeur Sur petits et descendance 59

Développement clinique Phase I Pharmacologie Clinique Phase II Phase III Chez l homme 6

Développement Clinique Règlementation Protection des personnes: Loi Huriet (révisée) Comité de protection des personnes Information des sujets Consentement écrit Protection des Données (LIL - CNIL) Protection des Investigateurs (DMOS - CNOM) 62