Méthodologie des Essais thérapeutiques

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1 Objectifs pédagogiques Méthodologie des Essais thérapeutiques Dr MC Picot - CHU Montpellier Dr P. Fabbro-Peray - CHU Nîmes MB Citer les différentes phases de l expérimentation thérapeutique et leur stratégie respective (objectifs, principaux aspects méthodologiques ) Définir la notion de placebo et son intérêt Expliquer l intérêt d effectuer une randomisation dans les essais comparatifs Citer et définir les moyens permettant d assurer le maintien de la comparabilité des groupes dans les essais comparatifs Citer les paramètres intervenant dans le calcul du nombre de sujets nécessaires (NSN) et expliquer de quelle façon ils influencent le NSN 1 2 Objectifs pédagogiques Plan 3 Définir la notion de critère de jugement principal et secondaire Argumenter le choix des critères de jugement Définir le principe d'un essai de supériorité, d un essai de non infériorité Définir le principe d'un essai en cross-over, en parallèle, en cluster Citer les éléments qui doivent être définis dans le protocole d un essai thérapeutique Définir les principaux biais rencontrés dans les essais thérapeutiques comparatifs Citer les principaux aspects éthiques et réglementaires des recherches biomédicales Introduction générale sur l évaluation thérapeutique Essais comparatifs généralités Essais comparatifs points clés méthodologiques Essais comparatifs «designs» particuliers Essais comparatifs - protocole 4

2 Exemples Objectif d un essai thérapeutique Évaluer une procédure thérapeutique appliquée en clinique humaine pour une pathologie donnée En terme d EFFICACITE En terme de TOLERANCE Élargissement des indications : Essai de prévention Nouvelle indication d hypocholestérolémiant : «prévention de l infarctus du myocarde et réduction de la mortalité chez le coronarien avéré ayant une hypercholestérolémie modérée à sévère» Efficacité et tolérance de la Tacrine à fortes doses dans le traitement des formes légères à modérées de maladie d Alzheimer Gain thérapeutique souvent faible nécessité d une méthodologie rigoureuse pour mettre en évidence l'intérêt d'un nouveau traitement 5 6 Nécessité pour le clinicien de savoir critiquer les essais thérapeutiques et interpréter leurs résultats Essais proposés le plus souvent par l industrie pharmaceutique 7 Les enjeux Le médecin doit préserver son indépendance dans ses choix thérapeutiques Tout essai thérapeutique est une recherche sur l être humain d où l existence de Problèmes éthiques Observer une rigueur extrême à toutes les étapes du protocole : Méthodologie adaptée et respect des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) 8 Les essais thérapeutiques des médicaments Phases d expérimentation d un médicament (très encadré par la loi) Essais pré-cliniques Essais cliniques Phase I Phase II Phase III Phase IV

3 9 Phase pré-clinique : les pré-requis Avant d'essayer un médicament sur l'homme : Expérimentation rigoureuse en laboratoire in vitro et chez l animal (selon les exigences de la CEE) pour évaluer Qualité du traitement proposé (dossier analytique) Efficacité potentielle et mode d'action (pharmacologie) Nocivité (toxicologie) : Aiguës (2 espèces, 2 voies) DL50 : dose létale pour 50% des animaux, DL0, DL100 Conditions et causes de la mort Cumulée (2 espèces, 1 voie, 3 doses) : au long cours Tolérance locale (cutanée...) Mutagenèse (2 tests), cancérogenèse, tératogenèse, reproduction, 10 Difficultés : Est-ce extrapolable à l'homme? Nécessité de procéder par étapes : l évaluation d un nouveau médicament chez l homme comporte classiquement 4 phases cliniques Expérimentation chez l'homme parfois débutée avant la fin des expérimentations animales (toxicité chronique) : si bonne tolérance aiguë et subaiguë (J30) chez l animal si autorisée par le Comité de Protection des Personnes (CPP) selon loi Huriet-Serusclat + loi de santé publique du 9 août 2004 sur Recherches Biomédicales PHASE 1 PHASE 2 1ère administration à l Homme = volontaires sains (sauf pour des thérapeutiques tels que les anticancéreux) pour étudier : la tolérance (fixer les limites de la toxicité) les réactions chez l homme (dose minimale active, cinétique du médicament, biodisponibilité...) Conclusion : passer ou non aux essais de phase II Administration à des malades pour une première évaluation de l efficacité pharmacologique Recherche des propriétés thérapeutiques : efficacité Recherche de la relation dose-effet : l effet augmente t il en fonction de la posologie? Recherche de la posologie optimale et du mode d administration optimal (rythme et durée) 11 12

4 13 PHASE 3 Phase de l Essai comparatif : Pour étudier les propriétés du médicament par rapport 1. à un placebo (dénué d activité pharmacologique) 2. à ceux déjà existants (traitement de référence) doit apporter la preuve de l efficacité du médicament (1) et/ou de sa supériorité par rapport au médicament de référence (2) (imputation causale) Attribution ou non de l'autorisation de Mise sur le Marché (AMM) si rapport bénéfice-risque acceptable 14 PHASE 4 Pharmacovigilance : Après mise sur le marché Détection des effets indésirables rares ou tardifs (possibilité de modifier l AMM) Exemple du VIOXX 30 septembre 2004, arrêt mondial de la commercialisation de Vioxx (rofecoxib) Existence d un sur-risque cardio-vasculaire du rofecoxib pris à long terme Déclaration des effets adverses des médicaments par les médecins À un centre de pharmacovigilance Aux Départements de pharmacovigilance des laboratoires pharmaceutiques 15 Conclusion essais de phases 1 à 3 Méthodologie différente selon les phases Doivent toujours faire l objet d un protocole écrit Doivent se dérouler dans le respect de la réglementation 16 ESSAIS COMPARATIFS Phase III pour les médicaments AMM Peuvent aussi comparer : Des techniques chirurgicales Ex : Laparotomie versus coelioscopie dans la chirurgie du kc de la prostate Des techniques médicales Ex : Comparaison de deux voies d abord des infiltrations intrarachidiennes dans les lombalgies récidivantes

5 17 Essais comparatifs Des stratégies +/- complexes de prise en charge Ex: en post infarctus, comparaison de la stratégie «agressive» : coronarographie + revascularisation par angioplastie systématique versus stratégie conventionnelle: coronarographie + revascularisation seulement si récidive ischémique ou épreuve d effort + Des mesures préventives (essai de prévention) Ex: comparaison du fondaparinux versus enoxaparin preopératoire pour la prévention des thromboses veineuses profondes dans la chirurgie de prothèse totale de hanche Des mesures d éducation pour la Santé Ex: Comparer un groupe bénéficiant de séances d éducation thérapeutique à la prise des corticoïdes et/ou bêta-mimétiques inhalés versus un groupe recevant une information «classique» dans la prise en charge des patients arrivant aux urgences pour décompensation asthmatique 18 Essais comparatifs: pourquoi faut-il comparer? L administration d un nouvel antiviral à un patient souffrant d un rhume a été suivi de la guérison du patient La guérison peut elle être attribuée au traitement? NON Quid de l évolution naturelle de la maladie 19 But essai comparatif Démontrer soit l efficacité d un nouveau traitement par rapport à un placebo (substance dénuée d'activité pharmacologique mais perçue par le patient comme un traitement) soit (le plus souvent) sa supériorité par rapport à un traitement de référence (traitement considéré comme le meilleur ou reconnu par l'usage) Essais dits «de supériorité» Il existe aussi des essais de non infériorité Réalisés dans des circonstances particulières (cf designs particuliers) Place du nouveau traitement dans l arsenal thérapeutique 20 But essai comparatif (suite) Doit permettre l imputation causale : C est bien le nouveau traitement qui a entraîné l'amélioration = jugement de causalité Avec le minimum d erreur sur les valeurs observées : supériorité observée mais due au hasard (risque α) ou supériorité non mise en évidence (risque β) = jugement de signification (statistique)

6 Comment obtenir l imputation causale? pour le jugement de causalité : En comparant 2 groupes qui ne diffèrent que par le traitement Le seul moyen d obtenir 2 groupes de patients aussi semblables que possible est d attribuer le traitement par tirage au sort à chaque patient inclus C est la randomisation Exemple: Résultats de la comparaison de 2 antibiotiques: dépendent de l efficacité des antibiotiques mais aussi des germes présents (facteurs de confusion) qui peuvent être très variables d un groupe à l autre si aucune précaution particulière pour définir a priori les groupes comparés n a été prise Comment obtenir l imputation causale? pour le jugement de signification (statistique) : En incluant un nombre suffisant de patients dans l essai de façon à minimiser les risques d erreur statistique α et β (Cf calcul du nombre de sujets nécessaires) Comparabilité initiale des groupes La randomisation ou TAS 2. Maintien de la comparabilité des groupes au cours de l essai L aveugle L analyse en Intention de Traiter (ITT) 3. Pertinence de la mesure d efficacité du traitement Le choix et moment de mesure du critère de jugement principal 4. Avoir une puissance statistique suffisante Le calcul du NSN 5. Mesurer l impact du traitement Indices de mesure de l efficacité 23 ESSAIS COMPARATIFS POINTS CLÉS MÉTHODOLOGIQUES Comparabilité initiale des groupes Pourquoi le tirage au sort? Chaque patient, quelles que soient ses caractéristiques, doit avoir la même probabilité de recevoir un traitement ou l autre Garantie d imprévisibilité du traitement

7 Que fait le tirage au sort? (1) Il supprime les biais de sélection Ex: Un nouveau traitement présentant d importants effets secondaires sera plutôt prescrit aux malades susceptibles de mieux le supporter ou pour lesquels l espoir de guérison est faible avec l ancien traitement Si le choix du traitement est défini par le médecin, les deux groupes ne seront pas comparables Une différence constatée à la fin de l essai pourrait n être que la répercussion de la différence initiale entre les 2 groupes et non l effet du traitement Que fait le tirage au sort? (2) Donc il équilibre la répartition des facteurs pronostiques (connus ou inconnus) entre les groupes comparés Exemple : conséquences de l absence de TAS Groupe de référence historique (traité dans une période antérieure) Les traitements concomitants ont pu évoluer avec le temps Influence la réponse au traitement Groupe de référence géographique (autre service, autre hôpital, ) : Le recrutement des sujets peut être différent (gravité, CSP, ) Dans les deux cas égalité de répartition de tous les facteurs pronostiques (de confusion) peu probable Exemple : Chirurgie préventive des AVC chez les patients ayant une obstruction de la carotide interne : anastomose temporale superficiellecarotide interne (base physiologique et parallèle avec le pontage aortocoronarien) Suivi de cohortes évaluées rétrospectivement Malades opérés : évolution favorable / non opérés Que fait le tirage au sort? (2) Exemple : Essai de comparaison de deux chimiothérapies des cancers du sein Ganglions histologiquement envahis = facteur pronostique majeur non mesurable sans chirurgie Mais chirurgie ganglionnaire non prévue : Essai randomisé 1377 malades inclus. Tt chirurgical vs médical Augmentation de la mortalité immédiate (AVC) dans le groupe chirurgie : Aucun bénéfice à long terme dans le groupe chirurgie Grâce à la randomisation : malades porteurs de ganglions envahis répartis équitablement entre groupes comparés 27 28

8 29 Le TAS : comment? Le médecin doit ignorer quel traitement le patient recevra quand il décide de son inclusion Assignation secrète du traitement Exemple : Essai contrôlé randomisé : appendicectomie sous cœlioscopie versus appendicectomie par laparotomie Difficulté d inclusion des patients la nuit Absence d un chirurgien capable de faire une appendicectomie sous cœlioscopie la nuit Problèmes d organisation liées à la durée d une appendicectomie sous cœlioscopie la nuit le médecin peut être tenté de ne pas inclure le patient s il peut connaître à l avance son groupe de randomisation 30 Le TAS : comment? Comment? Randomisation centralisée +++ Pour garantir l imprévisibilité ou assignation secrète du traitement Numéro ou nature du traitement obtenue par contact avec le centre de randomisation & après enregistrement du patient à inclure Téléphone, Serveur vocal, Fax, Internet +++ La liste du TAS doit être tenue par le centre coordonnateur de l essai et non par celui qui inclut les patients Méthodes adéquates Table de permutation (=table de nombres au hasard) Programme informatique +++ Méthodes inadéquates Ex: Traiter par A les sujets dont le nom commence par une lettre de la première partie de l alphabet, et par B les autres : attribution prévisible 31 Le TAS : Quand? Au moment de l inclusion pour chaque sujet éligible, après vérification des critères d inclusion le plus tard possible juste avant la 1ère prise de son traitement pour éviter au maximum que des sujets randomisés ne prennent pas le traitement prévu par la randomisation Retrait de consentement Survenue d évènements qui les rendent non éligibles 32 Caractéristiques possibles du TAS (1) Stratifié La stratification consiste à séparer les patients selon certaines caractéristiques (=f. pronostique ou f. de confusion) constitution de listes distinctes de TAS pour chacune des strates équilibrer les deux groupes de traitement au sein de chaque strate Objectifs : Force la comparabilité : équilibre au mieux sur un facteur pronostique important ( la variabilité et la puissance) Remarque : dans un essai multicentrique, le centre est toujours une variable de stratification

9 Stratification : exemple Pour un même centre Stade avancé de la maladie Stade modéré de la maladie 1 A 1 B 2 A 2 B 3 B 3 A 4 B 4 A 5 A 5 B 6 B 6 A 7 A 7 B 8 B 8 A Caractéristiques possibles du TAS (2) Equilibré par bloc TAS équilibré par bloc de x sujets entre deux groupes au bout de x sujets, on a x/2 sujets dans chacun des deux groupes : Taille des blocs = multiple du nombre de bras Intérêt : permet de ne pas déséquilibrer les groupes même si les centres n incluent pas au même rythme Randomisation par blocs : exemple 1 A Centre 1 2 A Blocs de 4 3 B 4 B 5 A 6 B 7 A 8 B 9 B 10 B 11 A 12 A 13 B 14 A 15 B 16 A 36 Le tirage au sort est-il éthique? Un essai comparatif représente la façon la plus éthique de juger un nouveau traitement à deux conditions : Les connaissances actuelles ne permettent pas de déterminer quel est le traitement le plus efficace Le médecin ne peut prendre de meilleure décision thérapeutique que celle de persuader le malade de participer à l essai : L essai réalisé permettra, par la valeur de la méthodologie employée, de répondre de façon aussi convaincante que possible au problème thérapeutique posé

10 2. Maintien de la comparabilité des groupes Au cours du déroulement de l essai, de nombreux phénomènes peuvent modifier unilatéralement les groupes à comparer : thérapeutiques complémentaires surveillance irrégulière disparition des sujets Perte de la comparabilité des groupes lors de l analyse la différence finale observée ne pourra être attribuée à la seule différence de traitement Moyens pour maintenir la comparabilité des groupes Essai en aveugle Analyse en intention de traiter (ITT) Aveugle Mener l essai en «double aveugle» (ou double insu) Traitements à comparer indiscernables pour le patient comme pour le médecin et l'équipe soignante Cette technique permet : Comportement identique vis à vis des malades tout au long de l essai Evaluation neutre donc objective de l'efficacité des traitements et des effets secondaires Comment obtenir l aveugle? Méthodes pour obtenir l aveugle plus ou moins complexes Traitements médicamenteux Formes identiques dans les groupes de traitement (forme, couleur, odeur, goût, fréquence et mode d administration) Traitements non médicamenteux Dispositif ou appareils médicaux inactifs (appareil éteint ) Chirurgie : simulations de l intervention 39 contrôle certains biais d information 40

11 Alternatives au double aveugle Simple aveugle Le patient est en aveugle Le médecin connaît le groupe de traitement du patient Quand ce n est pas possible L essai est dit «ouvert» Et si le double aveugle est impossible? Pour des raisons éthiques ou matérielles, parfois impossible à mettre en place, dans ce cas : Éviter toutes déviations au protocole Suivre tous les malades entrés dans l essai sans exception (même si non-respect de protocole) Avoir des critères de jugement aussi objectifs que possible ou faire évaluer les résultats par un observateur ignorant le traitement administré (lecture aveugle) Analyse en intention de traiter Malgré toutes les précautions prises, des écarts au protocole peuvent survenir : Arrêt prématuré ou absence de prise du traitement Prise du traitement de l autre groupe Prise d un traitement interdit Sujet inclus à tort Non présentation aux visites de suivi : Perdus de vue Ces écarts peuvent être en rapport avec l effet du traitement : Le patient arrête son traitement car efficacité ressentie comme insuffisante Le patient arrête son traitement parce qu il est guéri Traitement mal toléré 44 Exemple Un nouvel antidépresseur N est comparé à un antidépresseur standard S Critère de jugement principal : Non réponse au traitement (amélioration < 2 points du score de dépression) En réalité, N et S ont la même efficacité, mais : Le nouveau traitement est moins bien toléré La survenue d un effet indésirable entraîne plus souvent l arrêt du traitement chez les patients en échec thérapeutique Si on retire de l analyse les patients ayant arrêté le traitement avant la fin prévue, Taux d échec plus faible avec le nouveau traitement (différence significative)

12 45 Analyse en intention de traiter Sorties d étude : Patients retirés de l essai après randomisation pour une raison quelconque écarts au protocole arrêt de traitement inclusion à tort et exclus de l analyse risquent d introduire un biais par destruction de la comparabilité initiale des groupes issus de la randomisation = biais d attrition Pour éviter ce biais Analyse en intention de traiter «Intention to treat analysis»= ITT Cependant plus il y aura d écarts au protocole, plus la validité des résultats sera contestable 46 Analyse en intention de traiter («Intention to treat analysis»= ITT Principe : Tous les patients randomisés doivent être suivis : Jusqu à la fin de l essai ou jusqu à l observation du critère de jugement Et analysés dans leur groupe de randomisation quels que soient les écarts au protocole c est un choix d analyse a priori Permet de se rapprocher de la «vraie vie» (essai pragmatique) Problème lié aux données manquantes sur le critère de jugement principal (critère non mesuré pour raison technique, refus du patient à se soumettre àl examen ) Si trop de données manquantes : l analyse en ITT ne permet pas de garantir l absence de biais d attrition (lié aux sorties d étude) Chronologie de l essai Autre type d analyse Groupe traité A N A Résultats de A N A 47 Population source critères d inclusion vérifiés INCLUS Randomisation Groupe contrôle B N B Aveugle ITT Résultats de B N B critères d inclusion non vérifiés Administration du traitement Évaluation du critère de jugement Prise en compte des perdus de vue NON INCLUS TOUJOURS PROSPECTIF 48 Analyse «PER PROTOCOL» A contrario, l analyse «Per protocol» n inclut que les patients qui ont suivi le traitement dans les «règles de l art» sélectionnés sur la base d informations acquises après randomisation Exclusion des arrêts de traitement pour effets secondaires ou autre motif Exclusion des modifications de posologie Exclusion des non obseravnts Explore plutôt l efficacité «théorique» (étude des mécanismes) Le traitement est-il efficace chez les patients qui le tolèrent? introduction d un biais d attrition puisqu il n y a plus comparabilité initiale des groupes Analyse per protocol peut être faite en complément de l ITT (objectif secondaire)

13 Risque relatif de non réponse 49 Exemple Patients randomisés : Effectif Fréquence non répondeurs Fréquence répondeurs Patients analysés après exclusion des patients ayant arrêté le traitement: Tx d arrêts chez les répondeurs Tx d arrêts chez non répondeurs REPONDEURS NON REPONDEURS Effectif analysé Taux de non répondeurs Nouveau traitement %(n=100) 90%(n=900) 13%(n=117) 26%(n=26) ,6% 1 Traitement standard %(n=100) 90%(n=900) 2%(n=18) 4%(n=4) Risque relatif de non réponse 8,6/9,8 = 0,88 SOURCE: M. Cucherat, ,8% Nouveau trt et trt standard ont la même efficacité: RR=1 Critère jugement : -Tx d échec thérapeutique = non répondeurs Nouveau trt moins bien toléré : - Plus d arrêts - Plus d exclusions de l analyse 50 Groupe traité A Résultats de A Chronologie de l essai Population source critères d inclusion vérifiés INCLUSION Randomisation Suivi des patients Analyse (ITT) Groupe contrôle B Résultats de B Administration du traitement Évaluation du critère de jugement 3. Pertinence de la mesure d efficacité 51 Les critères de jugement «Outcomes» ou «Endpoints» Critères sur lesquels est jugée l efficacité du traitement : Exemple : Pour juger de l efficacité d un nouvel antiépileptique : % de réduction de la fréquence des crises à 6 mois Disparition complète des crises à 6 mois (oui/non) Différents types de critères : l intérêt des résultats dépend de leur pertinence clinique o Définir le critère de jugement principal et des critères secondaires o Ces critères de jugement peuvent être OBJECTIFS (fiables et reproductibles) : o Durée de survie (cancérologie) o Paramètres biologiques o Poids 52 Choix des critères de jugement

14 53 Choix des critères de jugement D'autres sont SUBJECTIFS : o Amélioration ou régression d un symptôme : o Douleur o Handicap fonctionnel o Mesure de la qualité de vie (Scores) Définir la méthode de mesure en utilisant des échelles ou des méthodes préalablement validées Type de critères de jugement Critères cliniques : variables selon l objectif thérapeutique Situation Pathologie aiguë spontanément résolutive Sinusite Pathologie aiguë résolutive pouvant se compliquer Zona Situation à risque Coronarien Prévention II aire AVC Maladie chronique Diabète Maladie chronique ou aiguë 54 Lombalgies Objectif thérapeutique Diminuer durée d évolution Éviter la survenue de complications Prévention I aire : éviter évènements Prévenir les récidives Prévenir les complications Traitement symptom. Critères Durée de la maladie Fréquence des complications Dl post-zoster Diminuer la fréquence des évènements IDM Taux de récidive Retarder complication ou la fréquence Infection Diminuer intensité symptôme, améliorer la qualité de vie Type de critères de jugement Critères intermédiaires : paramètres biologiques ou physiologiques liés au mécanisme d action du traitement Nature des critères cliniques Pathologie HTA Dépression Rhumatisme inflammatoire Critère intermédiaire Pression artérielle Score de dépression VS Critère clinique Evénements coronariens, AVC Normalisation du score de dépression Handicap fonctionnel Évènements cliniques et délais d apparition de l évènement (Données censurées) Critères composites Ostéoporose Densité osseuse Fracture du col du fémur Le critère intermédiaire n est pas une preuve directe d efficacité : 55 le lien entre ce critère et l efficacité clinique doit avoir été prouvé 56

15 57 Nature des critères cliniques Évènements cliniques : présence/absence de l évènement Mesuré par la fréquence de survenue appelée risque Exemple : Survenue d un infarctus du myocarde (IDM) pour évaluer un traitement antihypertenseur ou un hypocholestérolémiant La pertinence clinique du critère dépend de sa définition et des modalités de mesure (performances diagnostiques) : IDM défini uniquement par une élévation enzymatique IDM défini par des signes cliniques et électriques Un test diagnostique peu spécifique dilue l effet du traitement par la présence de faux positifs Un test peu sensible, du fait des faux négatifs, empêche la mise en évidence de l effet du traitement 58 Nature des critères cliniques Délai d apparition de l évènement : intérêt si la date de l évènement étudié peut être identifiée avec précision Exemples : la survie événement étudié : le décès la survie sans récidive événement étudié : la récidive la durée écoulée jusqu'à consolidation d'une fracture Caractéristique principale de ce type de variable : sujets perdus de vue au cours du suivi l'événement n'est pas encore survenu au moment de l'analyse Observations incomplètes = données censurées 59 Nature des critères cliniques Les variables avec données censurées pourraient être considérées comme : Une var. qualitative : % de décès à date fixe (décès < 5 ans oui/non) Une variable quantitative : Durée de survie Perte d'information et introduction de biais : Malades perdus de vue non pris en compte dans l'analyse Risque de décès peut varier au cours du temps En cas de variables censurées, seules les méthodes dites d'analyse de données de survie sont valides (la plus utilisée : Méthode de Kaplan Meier) 60 Nature des critères cliniques Critères composites : prend en considération simultanément plusieurs évènements cliniques Exemple : Évènement coronarien majeur : infarctus du myocarde (IDM), décès, nécessité de revascularisation Survie sans progression : délai jusqu à survenue du décès ou de la progression de la maladie nécessitant un traitement Intérêts : Regrouper des évènements ayant la même valeur clinique en termes d efficacité du traitement : Exemple : Dans un essai de prévention du risque coronarien par un hypocholestérolémiant, IDM non mortel ou décès coronariens correspondent à un échec de la prévention (or le fait que l évènement soit mortel dépend d autres facteurs : délai prise en charge, traitement phase aiguë ) Augmenter la puissance de l effet : fréquence du critère composite > fréquence de chaque évènement pris isolément

16 61 Nature des critères cliniques Inconvénients des Critères composites : Si regroupement d évènements de pertinence clinique variable Exemple : Dans un essai sur les antiagrégants plaquettaires dans les angioplasties, la réduction significative de la fréquence du critère «Décès ou revascularisation ou pose d un stent» ne démontre pas l aptitude du traitement à diminuer la mortalité or, la mortalité = critère clinique le plus pertinent Difficultés d interprétation : Si l effet du traitement n est pas uniforme sur les différentes composantes du critère composite Faire l analyse pour chaque évènement Avoir une puissance statistique suffisante Nombre de sujets nécessaire (NSN) : calculé à partir du critère de jugement principal en fonction des données de la littérature ou de résultats préliminaires (étude pilote...) Le calcul du nombre de sujets à inclure permet de garantir la puissance nécessaire pour conclure Calcul du nombre de sujets nécessaire Dépend des risques d erreur statistiques consentis : 1. Risque α : Conclure à une différence entre les 2 traitements alors qu elle n existe pas : habituellement choisi à 5% = risque de 1 ère espèce 2. Risque β : Ne pas mettre en évidence une différence entre les 2 traitements alors qu elle existe : habituellement choisi à 10% = risque de 2 ème espèce (1- β) = PUISSANCE de l'essai (probabilité de déceler une 63 différence qui existe) Dépend également de : 3. La différence minimale cliniquement intéressante à mettre en évidence entre les 2 traitements (ou gain minimum espéré) pour le critère de jugement principal 64 Calcul du nombre de sujets nécessaire 4. La variabilité de la réponse (critère de jugement) dans les groupes de malades étudiés : variabilité entre les sujets (variance σ 2 ) 5. Conditions particulières : hypothèse uni- ou bilatérale équilibre des effectifs analyse intermédiaire et analyse séquentielle stratification sur des facteurs pronostiques (analyse par sousgroupes)

17 Calcul du nombre de sujets nécessaire Ce nombre est d'autant plus important que : La différence que l'on veut déceler est petite La dispersion (ou variabilité) des résultats est grande 5. Expression des résultats Indices de mesure d efficacité Pour Quantifier l efficacité d un traitement = («effect size magnitude») : Les risques d'erreur choisis sont faibles Analyse : Indice d efficacité Critère binaire : RR et RRR : Risque (incidence du critère de jugement) Risque relatif : risque sous traitement divisé par le risque sans traitement Réduction relative du risque (RRR) : (1 RR) 100 Ex. : traitement étudié 8% de décès, traitement contrôle : 15% RR = 0,08 / 0,15 = 0,53 RRR = (1 O,53) 100 = 47%, le traitement entraîne une réduction de la fréquence de l évènement de 47% 68 Analyse : Indice d efficacité Critère binaire (suite) : DR : Différence des risques ou bénéfice absolu DR = r 1 r 0 Ex. : DR = 0,08 0,15 = - 0,07 soit 7% effet bénéfique : le traitement évite la survenue de 7 évènements pour 100 patients traités NNT («Number needed to treat») : Nombre moyen de sujets qu il est nécessaire de traiter avec le nouveau traitement pour éviter un évènement = Inverse de la différence des risques Ex. : NNT = 1 / - 0,07 = - 14 il faut traiter en moyenne 14 patients pour éviter 1 évènement

18 Analyse : Indice d efficacité Critère continu : Différence absolue des moyennes en fin d essai : (y 1 y 0 ) Ex. : Antihypertenseur étudié et placebo Différence de Pr artérielle systolique : = -15 mm d Hg Différence relative des moyennes en fin d essai : [(y 1 y 0 ) / y 0 ] Analyse : Indice d efficacité Critère continu (suite) : Différence des changements entre début et fin d essai : (y 1 x 1 ) - (y 0 x 0 ) Ex. : ( ) ( ) = = -14 mm d Hg Ex. : ( ) / 135 = -11% Le traitement entraîne une baisse relative moyenne de 11% de la PAS ESSAI COMPARATIF: «DESIGNS PARTICULIERS» 1) Essai d équivalence clinique 2) Essai en clusters 3) Essai en cross-over Essai d équivalence ou de non infériorité Objectif Montrer que 2 traitements sont équivalents en termes d efficacité clinique : le nouveau n est pas significativement inférieur ou supérieur au traitement standard ET que le nouveau traitement présente certains avantages : Plus facile d utilisation (monoprise vs multi.) Meilleure tolérance Plus faible coût Remarque : Essais d équivalence clinique essais de bio-équivalence

19 Principe Recherche d une équivalence relative : Montrer que 2 traitements ne sont pas trop différents : la différence reste inférieure à un seuil préalablement fixé : Quantité d efficacité que l on accepte de perdre compte tenu des avantages du nouveau traitement Seuil relatif de 10 à 20% : peut entraîner une variation relative de la fréquence du critère de jugement de 10% (ou de 20%) Essai d équivalence et essai de non infériorité : La non-infériorité correspond à une équivalence unilatérale : le nouveau traitement n est pas inférieur au traitement standard 2. Essais en cluster Lorsque l affectation individuelle du traitement ou de l intervention à évaluer est impossible ou difficile Exemple : Campagne de prévention sur les risques liés aux comportements sexuels : Randomiser les lycées qui bénéficieront ou non de la campagne de prévention Randomisation de «clusters» (groupes) Pourquoi randomiser des clusters? Risque de contamination entre les groupes à comparer +++ Groupe contrôle informé du programme éducationnel Niveau d application de l intervention Interventions sur les médecins ou des équipes soignantes Meilleure observance (groupe) Contraintes logistiques (équipement ) Exemple Etude EFFORT Formation des dermatologues libéraux à la prescription d isotrétinoïne (Roaccutane ) dans le traitement de l acnée sévère chez les femmes en âge de procréer Contre-indiqué pendant la grossesse (tératogène) Critère de jugement : conformité des ordonnances + prescription de contraception efficace + compréhension de la patiente 26 villes françaises randomisées 285 ordonnances analysées Risque de contamination Lié aux échanges entre les médecins de la ville en dehors du cadre spécifique de l étude Randomisation des villes : Un cluster = Tous les dermatologues de la ville 75 Source : Coustou et al. JDP Paris 5-9/12/06 76

20 Conséquence statistique Les observations d un même cluster sont plus semblables que les observations de clusters distincts données corrélées 3. Essais croisés (en cross-over) Définition : Tous les patients reçoivent tous les traitements administrés à des périodes successives l ordre d administration est randomisé Tenir compte de cette corrélation dans la planification et l analyse : calcul du NSN majoré par le facteur d inflation [1+(n-1)ρ] Patients 1,2,5 Patients 3,4,6 Placebo Traitement actif Traitement actif Placebo Coeff corrélation intra classe temps Période 1 Période 2 79 Avantages : Sujet pris comme son propre témoin Diminution de la variabilité inter traitement Essai plus puissant que l essai à bras parallèles à effectifs égaux Réduction du nombre de sujets nécessaire / essai à bras parallèles : 1 sujet compte au minimum pour 2 sujets dans un essai en groupes parallèles Limites : 80 Le critère de jugement doit être intermédiaire : Pas de possibilité de prendre le décès ou la survenue d un événement ou la guérison Ex : Tension artérielle L effet du traitement doit être réversible Disparition des effets rapides Efficacité d apparition rapide Une période de lavage pharmacocinétique et pharmacodynamique ( washout ) entre les 2 périodes d administration du traitement est nécessaire pour retour à l état de base La maladie doit être stable : chronique, sans poussées Il ne doit pas y avoir d interférence entre ordre d administration et effet des traitements => pas d interaction Le nombre de perdus de vue doit être limité après la première période sinon on perd les informations de la 2 ème période