15 octobre 2015 POUILLY Nakya L2 CR : Orianne Dodier TSSIB Pr R.GUIEU 12 pages Les hématies : aspects structuraux et fonctionnels Plan A. Métabolisme du fer I. Introduction II. Physiologie générale du métabolisme du fer III. Nouveaux acteurs du métabolisme du fer B. Fer en pathologie humaine I. Surcharges en fer II. Carences en fer III. Conclusion C. Érythrocytes I. Description des GR II. Rôle des Hématies Le prof a eu un souci avec le diapo de la première partie de son cours, c'est a dire tout ce qui est description du globule rouge. Du coup le cours se focalise sur le métabolisme du fer, le fer en pathologie humaine et à la fin il a fait 20 min de cours sans diapo sur le globule rouge. A. Métabolisme du fer I. Introduction Le métabolisme du Fer est bien sur très important pour l'organisme puisque c'est lui qui va participer essentiellement (mais pas seulement, le fer a beaucoup d'autres rôles) à l'oxygénation des tissus, de par sa présence au niveau de l hème de l'hémoglobine. La quantité totale de fer chez l'homme est de 4 à 5g, dont près de la moitié est associée à l'hème de l'hémoglobine, soit 2,5g. Ce fer est indispensable au bon fonctionnement de l'hème puisque lorsque ce fer est présent sous forme de fer ferreux (sous forme oxydée, Fe 3+ ou Fe III ) il y aura des problèmes d'oxygénation (methémoglobinémie). Il y a donc deux types de fer : le fer ferreux et le fer ferrique sachant qu'il y a une transformation permanente de l'un à l'autre en fonction du transporteur. Il existe deux sources de fer : L'absorption intestinale est relativement faible avec 1 à 2 mg par jour issus de l'alimentation (surtout les viandes et quelques végétaux). Le recyclage des globules rouges déhiscents par les macrophages (érythrophagocytose) qui en récupèrent le contenu assure la production de 25 à 30 mg par jour, ce qui correspond à a quantité nécessaire à l'érythropoïèse journalière. 1/12
Il n'y a pas ou très peu de voie d'élimination du fer en excès, donc chaque fois qu'il y a une anomalie dans le métabolisme de fer, une pathologie apparaît. La régulation fine de l'absorption intestinale et du recyclage du fer héminique est donc essentielle. II. Physiologie générale du métabolisme du fer a) Transfert Le fer va être transporté par voie plasmatique essentiellement grâce à la transferrine (protéine de très haut poids moléculaire -80 000 dalton/mol- et synthétisée par le foie). Une molécule de transferrine va fixer deux atomes de fer ferrique (Fe III ). Ce qui est intéressant en pathologie c'est de mesurer la capacité totale de fixation de la transferrine (qui représente aussi le degré de concentration du fer dans l'organisme) : Capacité Totale de Fixation de la Transferrine s'exprime en micromolaires (μm) : CTFT=Tf (g/l) 25 Coefficient de Saturation de la Transferrine (coefficient saturation sidérophiline) : CST (%) = (Fer (μm) 100)/CTFT (Normal CST : Homme = 20-40%, Femme = 15-35%, Labo= 25-36%). Il y a une partie du fer qui est non lié à la transferrine,en effet lorsque la capacité totale de saturation sera au delà de 75% le fer va se retrouver libre dans le plasma ou dans la cellule il y a donc à partir de ce moment un risque de surcharge en fer. Le fer plasmatique se conduit alors comme les métaux lourds : il ne s'élimine pas et se dépose dans les tissus, pouvant causer des lésions de surcharge au foie et au cœur notamment. b) Stockage du fer La ferritine permet de stocker le fer, elle constitue une réserve tissulaire au niveau du foie et surtout de la rate. Sa synthèse est stimulée par le fer lui même. Une seule molécule de ferritine peut fixer 4000 atomes de fer ferrique (Fe 3+ ). Il existe un pool de fer intracellulaire (LIP : labile iron pool) sous forme ferreux très faible (moins de 5% du fer intracellulaire), qui intervient dans les processus d'un certain nombre de réactions enzymatiques, et dans un certain nombre de phénomènes de transduction. Il faut également savoir que ce fer libre va participer au processus de formation de ROS (radicaux libres, espèces réactives de l'oxygène) par catalyse de la réaction de Fenton qui va transformer le fer ferreux en fer ferrique a partir de l oxygène en donnant des ROS. c) Recyclage Le fer va être utile pour la formation des globules rouge et pour l'érythropoïèse. Le fer utilisé lors de l'érythropoïèse est essentiellement pur et obtenu par recyclage des globules rouges en voie de dégradation. (CR : schéma en page suivante). Le macrophage va phagocyter les globules rouges sénescents. A partir du catabolisme de l'hème qui va être fait à l intérieur même du macrophage, le fer ferreux va être récupéré, sortir du macrophage par l'intermédiaire d'une protéine appelé ferroportine pour gagner le sang circulant. Ce fer ferreux va être ensuite transformé en fer ferrique par la ceruloplasmine et puis le cycle recommence avec le fer ferrique qui va pouvoir être soit stocké au niveau du foie soit transporté par la transferrine. Ce système là va permettre un recyclage vers la moelle osseuse avec un turn-over journalier de 20-25 mg de fer, nécessaire à l érythropoïèse normale. 2/12
d) Absorption intestinale Elle est de l'ordre de 13 à 18 mg par jour. Ce fer est généralement absorbé sous forme ferrique (mais pas seulement) et il va être transformé en fer ferreux par une réductase au niveau de l'entérocyte. Ce fer ferreux va être stocké dans l'entérocyte par la ferritine et il va pouvoir également être libéré dans le sang circulant grâce au passage favorisé par la ferroportine qui est une protéine d'évacuation du fer vers le milieu extracellulaire. Il y a un certain nombre de protéines qui permettent de d'oxyder le fer ferreux en fer ferrique une fois qu'il sera passé dans le milieu extracellulaire, par exemple l'héphaestine. Le fer ferrique sera transporté dans le sang par la transferrine. Il faut savoir que dans cette alimentation qui apporte 13 à 10 mg de fer, en fait il n'y aura qu'un très faible pourcentage qui sera réellement absorbé (1 à 2 mg) ce qui veut dire que ceci est insuffisant, le recyclage des globules rouges est donc indispensable pour satisfaire nos besoins. Il faut savoir aussi que dans le métabolisme du fer il y a toujours la transformation du fer dans les deux sens selon la protéine directrice. 3/12
e) Physiologie générale du métabolisme du fer Le métabolisme du fer se déroule presque en circuit fermé, avec une absorption intestinale qui est faible (1 à 2 mg) d où la nécessité de l'érythrophagocytose qui apporte 25 à 30 mg de fer par jour. En fait, ces 1 à 2 mg vont compenser les petits pertes de sang notamment lors de chutes ou encore lors des menstruations chez les femmes. Lors du transport plasmatique, la transferrine lie deux atomes de fer ferrique. Dans le cadre de la réserve tissulaire (foie, rate), la ferritine lie jusqu'à 4000 atomes de fer ferrique. La régulation fine du métabolisme du fer est assurée par deux systèmes : chaque système agit par par l'intermédiaire de protéines qui vont favoriser ou non la biosynthèse du fer en fonction essentiellement de l'activité de l érythropoïèse. Régulation intracellulaire par le système IRP/IRE. Régulation systémique par l'hepcidine. Il y a des protéines hyposidérémiantes (hepcidine) et des protéines hypersidérémiante (ferroportine). L'hepcidine étant une hormone hyposidérémiante, lorsque l'équilibre entre les apports et la dégradation est rompu et que le fer est élevé, cela va favoriser au niveau de l'hépatocyte l'augmentation de la biosynthèse de l'hepcidine ce qui va avoir tendance a favoriser la baisse du fer. A l'inverse, lorsque la concentration en fer est faible, il va y avoir une diminution de la biosynthèse de l'hepcidine. III. Nouveaux acteurs du métabolisme du fer Le mécanisme d'action de l'hepcidine et de la ferroportine permet d équilibrer les concentrations en fer au niveau intracellulaire. L'hepcidine est activée par : Le fer lui même (sidérémie élevée). L'inflammation (le macrophage est riche en fer, ainsi que les cellule de l'immunité). Elle est inhibée par : L'érythropoïèse. Le déficit en fer (hémorragie). L'hypoxie chronique (interprété comme une hémorragie car il y a une indisponibilité du fer). Lorsque le fer est bas la transferrine va être activée pour tenter d'augmenter le fer circulant avec comme voie de régulation également possible la voie de HFE et de Rtf2 qui sont des protéines qui vont réguler les passages de fer du milieu intracellulaire vers l'extérieur et inversement, ce qui va se traduire essentiellement par une baisse de la synthèse d'hepcidine pour tenter de remonter la concentration en fer. A l'inverse si vous avez un fer haut, vous avez une augmentation de la synthèse d'hepcidine ce qui a tendance a abaisser la sidérémie. 4/12
Régulation de l'hepcidine par des facteurs érythroïdes : Un des facteurs de régulation très indirect de la sidérémie est l'epo (érythropoïétine) synthétisée par le rein car elle va stimuler la formation de précurseurs d'érythrocytes. Cela va demander du fer puisque pour la synthèse des érythrocytes et en particulier pour la synthèse de l'hème il va y avoir un besoin en fer, par conséquent l'epo est un stimulant indirect de la sidérémie. L'EPO va de manière indirecte diminuer la synthèse de l'hepcidine et donc favoriser la libération de fer des macrophages mais aussi d'autres tissus ou voie de stockage vers le courant circulatoire puis vers la moelle osseuse. Régulation de l'hepcidine par l'hypoxie : L'hypoxie va être interprétée au niveau de l'organisme comme un déficit en fer (même si ce n'est pas un déficit en fer direct), et cette hypoxie va induire la synthèse d'hif (Hypoxia Inductible Factor). HIF a deux sous-unité, dont une sous-unité alpha qui est instable lorsque la concentration en oxygène est forte mais qui va se stabiliser lorsque l'oxygène diminue et une fois stable elle va agir comme facteur de transcription pour favoriser la synthèse d érythropoïétine (EPO). L'EPO va favoriser la synthèse d'érythrocytes et par conséquent on aura une baisse d'activité de l'hepcidine et une augmentation du fer circulant. Régulation de l'hepcidine par l'inflammation : Il y a un lien entre l'inflammation et le métabolisme du fer puisque le fer est en général stocké sur les sites inflammatoires. C'est assez paradoxal puisque lors de processus inflammatoire il va y avoir des lieux de stockage du fer sur le site inflammatoire mais en fait dehors de ces sites la sidérémie va baisser. L'organisme va donc interpréter ça comme une hyposidérémie. Lors d'une anémie le bilan inflammatoire est fait car le stockage du fer sur ces sites inflammatoire va faire que le fer est diminué dans le sang circulant. Dans le cas d'une inflammation, le stock général de fer n'est pas diminué mais il est mal réparti. Il va y avoir une inhibition de l'érythropoïèse car le processus inflammatoire va se traduire par l'intermédiaire des cytokines par une augmentation de la synthèse d'hepcidine. On a donc une hyposidérémie généralisée. Principaux marqueurs biologiques du bilan martial : 1-fer sérique. 2-transferrine : CTF et CS. 3-ferritine sérique. 4-récepteur soluble de la transferrine (RsTf). 5-Hepcidine (recherche). 5/12
B. Fer en pathologie humaine I. Surcharges en fer Les surcharges en fer se traduisent par un certain nombre de marqueurs biologiques : une augmentation de la ferritine sérique (>300 μg/l). une augmentation de la CST (capacité de saturation de la transferrine) (>45%). On distingue les surcharge en fer d'origine : Génétique (essentiellement l hémochromatose). Acquise. Due aux maladies hématologiques (souvent lié aux transfusions). a) Surcharge génétique L hémochromatose se caractérise par un défaut d inhibition de l'hepcidine, il va y avoir une hyper-absorption digestive associée à une fuite macrophagique du fer (activité macrophagique trop importante entraînant une augmentation de la concentration en fer). Ce fer en excès va se déposer au niveau du foie, du pancréas et plus rarement au niveau du cœur. Il y a plusieurs formes d'hémochromatose (forme juvénile et adulte). Il y a des gènes mutés qui concernent différentes protéines (la ferroportine, la HFE.. toutes ces protéines qui rentrent dans le contrôle du métabolisme du fer). La suspicion d'une hémochromatose débute avec l enquête génétique (familiale) et avec le bilan martial avec un fer supérieur à 30 micromole/l, une hypotranferrinémie modérée, une CST supérieure à 45%. Il y a parfois des faux négatifs (un syndrome inflammatoire, un syndrome métabolique) et parfois des faux positifs (en particulier en cas de cytolyse ou de maladie hépatique comme la cirrhose ou certains cancers du foie). Le diagnostic se fait avec une ferritine très élevée et bien sûr grâce à l'imagerie et à l'enquête familiale. Le traitement de l'hémochromatose était autrefois des saignées, aujourd'hui on utilise des chélateurs du fer administrés par voie per os. Le risque de l'hémochromatose est lié à la cancérisation du foie due à la surcharge en fer, on est parfois obligé d'avoir recours à la transplantation. b) Surcharge acquise Anémie chronique : Le paradoxe des surcharges en fer acquises c'est que dans les anémies chroniques, les sites inflammatoire vont séquestrer des quantités de fer assez importantes et par conséquent le fer disponible pour l'hématopoïèse n'est pas accessible mais on a quand même une surcharge en fer. C'est ainsi que ces surcharges en fer peuvent conduire a des anémies chroniques, à cause de la mauvaise répartition du fer. Apports exogènes en excès : Surcharges en fer orale (alimentation, cause exceptionnelle) ou parentérale (transfusion, cause classique). Hépatite chronique : Les surcharges en fer se voient également dans les hépatopathies alcooliques car l'alcool (éthanol) est un agent inhibiteur de la synthèse de l'hepcidine. 6/12
c) Surcharge dans les maladies hématologiques Surcharges en fer post-transfusionnelles Elles se voient lors d'une nécessité de transfuser : Dans les thalassémies majeures, dans certaines anémies corticorésistantes, dans les anémies de Blackfan-diamond (cette maladie, chez l'enfant, se traite avec des corticoïdes qui permettent de relancer l'érythropoïèse mais ces enfants peuvent être corticorésistants, on se verra donc dans l'obligation de les transfuser ce qui entraînera une surcharge en fer). Dans les insuffisance médullaire chroniques. Dans le syndrome drépanocytaire majeur, qui conduit à des anémies lors desquelles on a peu de moyens thérapeutiques, on est donc obligé de transfuser d où la surcharge en fer. Dans les chimios ou les allogreffes sur hémopathie, la chimio va endommager les cellules cancéreuse mais pas seulement, elle va également détériorer les globules rouges qui vont être détruits plus rapidement, on aura un turn-over plus important de l'érythropoïèse donc une surcharge en fer. Surcharges en fer non transfusionnelles Très rares (le prof n'en a pas parlé) d) Complications d'une surcharge en fer Ce fer se localise essentiellement au niveau du foie de la rate et du cœur mais pas seulement, il va également contaminer les glandes endocrines (c'est par exemple dans l'hémochromatose une source de stérilité classique chez l'homme et la femme car le fer se dépose dans les gonades),et à moindre degrés le pancréas, la thyroïde, les parathyroïdes mais également les articulations, les os et la peau. On a des agents chélateurs du fer (souvent utilisés en prévention lors des transfusions) donc on peut agir mais quelques fois ces agents ne suffisent pas et il faut donc envisager la greffe. L'adaptation posologique se fera en fonction de la ferritine. e) Le diagnostic pratique Devant l'hyperferritinémie il faut rechercher les causes classiques, c'est à dire se renseigner sur l'alcoolisme chronique (interrogatoire), sur un processus inflammatoire, une cytolyse hépatique ou une cytolyse musculaire (bilan des transamutases), des anomalies métaboliques. -Bon examen clinique : paramètres biométriques, consommation d'alcool. -Examens biologiques simples : NFS, ASAT, ALAT, CRP, Sat TF -Suivre l algorithme diagnostique d'une surcharge en fer. 7/12
II. Carences en fer a) Anémie ferriprive : carence martiale absolue Une carence martiale absolue est un défaut des stocks de fer ce qui se traduit par une anémie. Les principales étiologies d'une anémie avec carence martiale sont : carence d'apport par : augmentation des besoins diminution des apports pertes excessives : saignements digestifs chroniques saignements gynécologiques Biologie associée à la carence martiale absolue devant une anémie : Bilan hématologique : Il n'a pas mentionné le reste du tableau (je le met au cas ou) Anémie microcytaire hypochrome (petits globules rouges peu colorés) arégénérative (peu d'érythroblastes) (Attention : dans l'alcoolisme on aura une anémie macrocytaire mais dans l'anémie ferriprive on a une anémie microcytaire). Thrombocytose (augmentation anormale des plaquettes) >400 g/l du fait de l'augmentation de la quantité d'epo. Cinétique de variation : à un stade précoce de la carence, il n'y a qu'une hypochromie, mais à un stade avancé cela débouche sur une anémie microcytaire hypochrome arégénérative. Bilan biochimique (avant l'apparition de l'anémie) : Diminution du fer et de la ferritine. Augmentation de la transferrine et de la CTFT (capacité totale de fixation de la transferrine). Diminution de la CST. b) Anémies inflammatoires : «carences fonctionnelles» Généralités et caractéristiques physiopathologiques : Il y a des sites de stockage du fer qui enlèvent beaucoup de ce fer au voisinage de la moelle osseuse et du coup il y a une baisse de la synthèse des globules rouges. Ce sont des anémies en général pas très marquées, entre 8 et 9g d'hémoglobine. 8/12
Il y a 5 causes principales : Infections (aiguës ou chroniques). Cancers. Maladies auto-immunes (plus rare). Insuffisance rénale chronique (IRC), notamment quand le patient est dialysé et sous EPO. Anémies des patients en réanimation. c) Carence martiale lors d'une inflammation Lorsque vous avez une carence martiale ce tableau peut servir. Le fer sérique lorsqu'il y a une carence martiale s'accompagne d'une anémie. La transferrine est augmentée alors que dans l'anémie inflammatoire elle est abaissée. La CST est abaissée dans les deux cas et on peut voir que la ferritine permet de distinguer l'anémie inflammatoire et la carence martiale puisqu'elle est abaissée dans cette dernière alors qu'elle est augmentée dans l'anémie inflammatoire. Dans les autres marqueurs de la carence martiale, il y a notamment la numération (elle sera utile dans l'anémie inflammatoire). Dans la carence martiale on observe une microcytose. d) Carence martiale et contexte clinique Il faut se méfier des anémies mixtes, c'est à dire que dans un contexte inflammatoire ou infectieux vous allez avoir en plus par exemple un saignement (ce qui est classique lors d'un cancer). Il va donc être extrêmement difficile de discriminer entre ce qui correspond à l'anémie inflammatoire et ce qui est originaire de la perte de sang due au saignement. Souvent le diagnostic est fait selon le contexte clinique mais aussi sur d'autres facteurs comme la numération. III. Conclusion Le métabolisme du fer est sous la dépendance d'un certain nombre de transporteurs et de protéines hormonales régulatrices (soit de la libération de fer à partir des macrophages soit au contraire de l'incorporation de ce fer dans des sites de stockage). L'hepcidine est une hormone hyposidérémiante, à l'inverse son ''antidote'', la ferroportine, qui est une hormone hypersidérémiante. Cette hepcidine à un rôle très important de ''chef d'orchestre de la régulation du métabolisme du fer'', elle est influencée par les cytokines, par l'inflammation, par la concentration en fer circulant 9/12
Le bilan martial seul est non interprétable, il va falloir s'aider de différents examens complémentaires tels que la numération et la formule sanguine, les marqueurs enzymatiques hépatiques, les marqueurs de l'inflammation comme la CRP, ainsi que le contexte clinique. Le bilan martial usuel n'a d'intérêt que chez les sujets sains. Il faut distinguer la carence martiale absolue de la carence martiale relative qui est en fait une fausse carence puisque dans ce cas là le pool de fer est conservé mais il est simplement mal reparti comme c'est le cas dans les processus inflammatoires. C. Érythrocytes I. Description des globules rouges Les GR sont des éléments matures de la moelle osseuse, ils sont issus de progéniteurs qui proviennent euxmêmes de cellules souches pluripotentes. Ces cellules pluripotentes vont donner des pro-érythroblastes puis des érythroblastes et enfin des érythrocytes. Les facteurs de régulation sont nombreux mais on retiendra juste l'érythropoïétine qui va agir sur les progéniteurs en favorisant leur biosynthèse. C'est à mesure que les progéniteurs maturent qu'ils vont perdre leur contenu cellulaire, c'est à dire qu'au début ils possèdent un noyau, des mitochondries, des organites cellulaires mais lorsqu'ils passent au stade d'érythrocytes il ne leur restera que quelques petites organelles. Ils passeront à ce moment là dans le sang et seront in fine des sacs remplis d'hémoglobine possédant à leur surface un certain nombre de protéines impliquées dans la régulation des concentrations en électrolytes, comme par exemple les glycophorines ou les aquaporines (régulatrices de la concentration en eau). Ils vont contenir également des systèmes enzymatiques et en particulier une Na/K ATPase qui utilise l'atp permettant ainsi d'augmenter la concentration en potassium à l intérieur de la cellule et de diminuer la concentration en sodium. Ils contiennent également à leur surface membranaire les marqueurs de groupements sanguins (en particulier ABO mais aussi Rhésus, JKA, etc ). Ils possèdent en surface des cluster de différentiation (le CD20 par exemple). Donc ces GR sont des sacs délimités par des doubles couches lipidiques d'un diamètre de 6 à 8 microns, ils sont biconcaves et ont comme particularité de posséder une plasticité incroyable leur permettant de se déformer pour aller pénétrer dans les plus petits micro-capillaires. II.Rôle des Hématies Leur fonction essentielle est la fixation de dioxygène sur l hémoglobine (30 picogrammes d'hémoglobine par GR). On définit également : la teneur globulaire moyenne en hémoglobine (TCMH) qui est de l'ordre de 30%. le volume globulaire moyen (VGM) qui est en réalité l'hématocrite sur le nombre de GR qui est de l'ordre de 90 sachant qu'au dessus de 100 on a une macrocytose et qu'en dessous de 80 on a une microcytose. Ces GR contiennent de l'hémoglobine : L'hémoglobine est différente en fonction de l'âge. Il existe des hémoglobines de l'embryon et du fœtus, ces hémoglobines ont au cours de la croissance des propriétés différentes car elles doivent répondre à des besoins différents. 10/12
L'hémoglobine fœtale à une affinité pour le dioxygène qui est supérieure à celle de l'adulte. Ceci est du au fait que l'hémoglobine à des propriétés allostériques. Elle est constituée de 4 sous-unités codées par 4 gènes différents, deux chaînes α et deux chaînes β. Ces 4 chaînes vont êtres liées entre elles par des liaisons salines (covalentes) ce qui va permettre de donner à la molécule des propriétés de coopérativité et d'allostérie. Lorsque l'oxygène vient se fixer sur la première sous-unité il va y avoir des modifications de la structure tridimensionnelle de la molécule à distance, c'est à dire que les sous-unités du complexe α-β vont glisser les unes sur les autres de telle sorte que à distance l'affinité pour le dioxygène va augmenter. Le mécanisme est simple, le mouvement va permettre à la molécule de dioxygène d'avoir un espace plus large pour venir se fixer sur le site de l'hème. Ce phénomène est capital car à l'inverse lorsqu'une molécule de dioxygène va quitter la sous-unité cela va favoriser le départ des autres molécules de dioxygène (ce qui explique le fait que la courbe du schéma un peu plus haut n'est pas linéaire mais sigmoïde). Ce phénomène explique qu'un tissu très pauvre en oxygène sera quand même oxygéné car le ph dans ce tissu va diminuer et ce ph diminuant va provoquer par l'intermédiaire de l'effet Bohr une diminution de l'affinité de l'hémoglobine avec l'oxygène, facilitant ainsi sa libération dans le tissu. Même chose en altitude, la molécule 2-3 DPG (synthétisée par le foie) vient se fixer à l'interface entre les sous unités α et β et elle va diminuer l'affinité de l'oxygène avec l'hémoglobine et favoriser la libération de l'oxygène dans le tissu. Il faut retenir concernant l'hémoglobine cet effet de coopérativité, d'allostérie qui différencie l'hémoglobine de la myoglobine par exemple. Lorsque l'on fait une courbe de saturation il n'y a pas cet effet sigmoïde car la myoglobine ne possède qu'une sous-unité, on n'observe donc pas cet effet allostérique. 11/12
Il y a des facteurs physico-chimiques qui permettent de déplacer la courbe de saturation de l'hémoglobine : Le ph. Le CO2 : C'est un élément important de régulation allostérique de l'hémoglobine, il existe des fixations spécifiques du CO2 sur les monomères de l'hémoglobine et de la même manière que le 2-3 DPG, il va diminuer l'affinité du dioxygène pour l'hémoglobine. Donc plus on augmente le niveau de CO2 plus l'affinité de l'hémoglobine pour le dioxygène va diminuer ce qui va favoriser l'oxygénation des tissus riche en CO2 ( donc un tissu mal oxygéné). Chez l'homme il y a un seul site de fixation du CO2 par sous-unité mais le Crocodile du Nil (qui peut rester 2 à 3 heures sans respirer) a une particularité c'est qu'il peut désaturer entre 10% et 100% autrement dit il a une réserve énorme d'oxygène car au lieu d'avoir un seul site de fixation il en a quatre. L'oxygène est in fine dans la chaîne mitochondriale l'accepteur d'électrons de la chaîne respiratoire ce qui veut dire que cet oxygène va être réduit en eau. 12/12