La part de l homme dans les

Facteurs masculins et fausses couches à répétition Résumé : Le syndrome de fausses couches spontanées à répétition (FCSR) se définit par au moins 3 avortements spontanés consécutifs avec le même partenaire. Il affecte 2 à 5 % des couples sans enfant et touche de 0,3 à 1 % des grossesses. De nombreuses étiologies ont été identifiées, comme des facteurs anatomiques, hématologiques, ou encore immunologiques Cependant, dans 25 à 50 % des cas, la cause reste inexpliquée. Dans ces situations, la piste masculine se doit d être explorée. Les principales causes paternelles retrouvées sont l âge, les anomalies chromosomiques constitutionnelles ou spermatiques et les altérations du génome gamétique. Par ailleurs, les particularités du mode de vie, comme le tabagisme et le surpoids, semblent être corrélées de façon négative aux taux de naissances vivantes. Au final, dans le but d inscrire le couple dans une prise en charge globale, l exploration des facteurs masculins ne doit pas être négligée dans les FCSR d origine indéterminée. A. Gala, A. Ferrieres, S. Hamamah CHU Montpellier, Département de Biologie de la Reproduction, UAM : AMP/DPI, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Université Montpellier-1, UFR de Médecine. Inserm U1047, Hôpital Saint-Eloi, MONTPELLIER. La part de l homme dans les fausses couches à répétitions du couple a toujours été sous-estimée. Pendant longtemps, la femme a été tenue pour responsable : c est la femme qui procrée, donc c est elle qui est à l origine de la perte du conceptus! Pour l OMS, la fausse couche précoce se définit par la perte d un fœtus de moins de 500 g. En pratique, il est admis que l on considère la fausse couche précoce comme un arrêt de grossesse inférieur à 12 SA [1]. Le syndrome de fausses couches spontanées à répétition (FCSR) se définit par au moins 3 avortements spontanés consécutifs avec le même partenaire. Il affecte 2 à 5 % des couples sans enfant, touchant de 0,3 à 1 % des grossesses (1 couple sur 200 environ) [2]. A l heure actuelle, de nombreuses étiologies sont identifiées : facteurs anatomiques (malformations utérines, synéchies, myomes ), thrombophiliques (déficit en antithrombine III, déficit en protéines S et C, résistance à la protéine C activée, syndrome des anticorps antiphospholipides, mutation G20210A de la prothrombine), immunologiques, infectieux ou encore chromosomiques. Dans 25 à 50 % des cas, aucune cause n est retrouvée [3]. Les couples se retrouvent alors dans une situation difficile, sans étiologie, traités de façon empirique. Le concept de tender loving care prend toute son importance : la prise en charge de cette maladie multifactorielle doit être globale. Mais qu en est-il de la place de l homme [4]? Celle-ci n est que rarement évoquée dans la littérature, et il n existe aucun consensus, que ce soit sur les explorations à faire ou la conduite à tenir par la suite concernant le versant masculin. Le but de cet article est d évaluer la contribution du gamète mâle à cette pathologie, en analysant les effets potentiels du vieillissement, d une altération de la qualité du sperme ou de facteurs exogènes dans la survenue des FCSR. 1

[ Age paternel 1. Age paternel et fertilité spontanée Plusieurs études épidémiologiques analysant l effet de l âge paternel sur le risque d infertilité apportent des éléments en faveur d un effet de l âge paternel après 35-40 ans. En 2003, Hassan et Killick [5] ont rétrospectivement évalué les délais moyens pour concevoir et les taux de conception chez 2 112 couples. Comme pour l âge féminin, l augmentation de l âge de l homme s accompagne d un allongement du délai nécessaire à concevoir (DNC) et d une diminution du taux de conception. Une vraie cassure dans le DNC s observe quand l homme a plus de 45 ans (5 fois plus de risque d obtenir une grossesse en plus d un an par rapport à un homme de moins de 45 ans). Ces résultats sont confirmés après ajustement sur l âge de la partenaire, le style de vie et la fréquence des rapports. Une étude européenne randomisée s est également intéressée à l impact de l âge paternel sur le DNC. La Rochebrochard et al. [6] ont mis en évidence, dans un groupe de femmes de 30 à 35 ans, le risque d obtenir une grossesse au bout de plus d un an lorsque le partenaire est âgé de 40 ans ou plus (OR 2,21 [1,13-4,33]). En revanche, aucun effet seul de l âge paternel n est observé lorsque la femme a moins de 35 ans. Un peu plus tôt, Ford et son équipe [7], sur 8 515 grossesses en Angleterre, l avaient déjà trouvé : après ajustement de plusieurs facteurs confondants (âge de la femme, tabagisme actif ou passif, consommation d alcool, niveau d éducation, durée de vie commune) on voit que le DNC est plus élevé chez les hommes plus âgés : OR (DNC < 12 mois) = 1 avant 24 ans, 0,83 [0,54-1,28] entre 25-29 ans, 0,62 [0,40-0,98] entre 30 et 34 ans, 0,50 [0,31-0,81] entre 35-39 ans et 0,51 [0,31-0,86] au-delà de 40 ans. 2. Age paternel et fausses couches à répétition Une étude multicentrique européenne [8] a étudié les effets combinés de l âge de la mère et du père sur le risque de survenue de FCS. Les auteurs concluent que le risque de fausses couches est plus élevé quand la femme est âgée de plus de 35 ans, quel que soit l âge du père, ce qui était déjà connu. En outre, ils montrent que le risque est accru pour les couples composés d une femme de plus de 35 ans et d un homme de plus de 40 ans (OR = 2,87 [1,86-4,45] pour les catégories d âge paternel de 20 à 39 ans et OR = 5,65 pour les catégories 40-64 ans). L équipe de Slama a également recherché le lien entre âge du père et FCS précoces : d après leur étude (1 151 femmes françaises enceintes entre 1985 et 2000 et interrogées sur l issue de leur grossesse), il apparaît que le risque d avortement spontané au premier trimestre de grossesse est 2,13 fois supérieur chez une femme de 25 ans quand son partenaire est âgé de plus de 35 ans [9]. En 2005, la même équipe réalise cette fois une étude prospective portant sur 5 121 patientes en Californie enceintes de moins de 13 semaines. Leur suivi permet de confirmer leurs premiers résultats : le risque d avortement spontané au premier trimestre de grossesse est significativement plus élevé quand l homme a plus de 35 ans après ajustement sur l âge de la mère [10]. Les effets de l âge paternel sur les résultats en IIU ont été étudiés par Belloc et al. [11] au travers d une très grande série rétrospective comprenant plus de 17 000 cycles. Les patientes ont été stimulées, soit par du citrate de clomiphène, soit par des gonadotrophines. Le taux de grossesses diminue avec l âge de l homme, passant de 14,4 % avant 35 ans à 9,3 % après 45 ans, alors que le taux de fausses couches augmente en passant de 13,9 % avant 30 ans à 34,7 % après 45 ans. Une méta-analyse sur ce thème [12] conclut que tous les travaux ayant analysé l effet de l âge paternel sur le risque de FCS montrent une augmentation de ce risque chez les 35-40 ans. Plusieurs hypothèses peuvent expliquer la relation entre l avancement en âge du père et le risque de FCSR. l Age paternel, morphologie testiculaire et paramètres spermatiques Tout d abord, le vieillissement s accompagne de modifications des fonctions reproductrices et des paramètres spermatiques. A l inverse de la femme, chez qui la ménopause signe l épuisement de la réserve ovarienne et la fin de la vie reproductive, l homme possède en continu un processus de spermatogenèse. L avancée en âge s accompagne tout de même d altérations des organes reproductifs : diminution du volume testiculaire, remaniements histologiques, fibrose des membranes des tubes séminifères, desquamation accrue des cellules germinales immatures, malformations des spermatides, altération progressive de la vascularisation testiculaire. Une baisse régulière du nombre de cellules de Sertoli et des cellules de Leydig avec une diminution concomitante de la testostérone est également notée. L impact du temps sur les paramètres spermatiques est plus controversé. En 2001, Kidd et al. [13] concluaient dans une méta-analyse incluant 20 articles que l âge s accompagnait d une chute de volume, de mobilité, de spermatozoïdes normaux, mais pas de la concentration. Pour certains, le volume, la mobilité, la concentration et la morphologie sont atteints à partir d un certain âge [14, 15]. En revanche, dans une étude prospective sur 278 patients inclus dans un programme d assistance médicale à la procréation, l analyse logistique de régression n a révélé aucune corrélation entre l âge de l homme et la concentration, la mobilité ou encore la morphologie [16]. Il est difficile de conclure à partir de la littérature en raison du faible nombre d études prospectives bien menées, excluant les hommes infertiles et tenant compte des 2

facteurs confondants tels que l âge de la conjointe et les habitus. Mais il semble que globalement l avancée en âge entraîne une diminution de volume, de la mobilité et de la morphologie normale avec une importante variabilité interindividuelle [17]. l Age paternel et génétique Une autre étiologie possible de FCSR pourrait être l augmentation de la fréquence des anomalies génétiques liée à l âge. >>> Anomalies de structure des chromosomes La mise en évidence d un effet de l âge paternel sur les anomalies cytogénétiques est difficile en raison du faible taux d incidence de chaque syndrome. De plus, il existe un biais de sélection puisque la majorité des embryons chromosomiquement anormaux ne se développent pas jusqu à terme. Il est admis que l âge du père est un facteur de risques d anomalie de structure des chromosomes spermatiques. En effet, la survenue d une translocation réciproque équilibrée de novo a plus fréquemment une origine paternelle que maternelle et elle est associée à des pères plus âgés [18]. >>> Muations de novo Rappelons que chez l homme, la formation des gamètes est continue à partir de la puberté. Les cellules souches se divisent tous les 16 jours, réalisant environ 23 divisions mitotiques par an. Le nombre de divisions est de 30 + 5 + 23 n (n = âge - 15). Par conséquent, chez un homme de 28 ans, au moins 330 divisions précèdent la formation d un spermatozoïde. Chez un homme de 60 ans, 1 070 divisions sont nécessaires. Plus l âge avance, et plus le risque cumulatif de mutations spontanées suite à des erreurs transcriptionnelles s accroît ; alors que chez la femme le risque est moindre puisque les divisions mitotiques n ont plus lieu après la naissance [19, 20]. Chez les enfants nés de pères en âge plus avancé, une incidence plus fréquente de maladies autosomiques dominantes a été décrite. Les patients de plus de 50 ans ont 2,2 fois plus de risque d avoir un enfant atteint d autisme que les pères de moins de 29 ans [21]. Une revue de la littérature montre que le risque relatif d avoir un enfant schizophrène passe de 1,84 à 4,62 chez les hommes plus âgés au moment de la conception [22]. Très récemment, une étude islandaise a confirmé la part prépondérante du père dans l apparition de ces syndromes. Kong et al. [23] ont comparé l intégralité du génome séquencé de 78 couples à celui de leur enfant, à la recherche de mutations spontanées qui seraient apparues chez ce dernier. Ils ont constaté que les pères étaient à l origine de 4 fois plus de mutations spontanées que les mères (55 contre 14 en moyenne), mais surtout, que le nombre de ces mutations spontanées augmentait de manière exponentielle avec l âge paternel, doublant entre 20 et 36 ans. A 36 ans, un père transmet 2 fois plus de mutations qu à 20 ans, et à 70 ans, 8 fois plus. >>> Aneuploïdies L âge maternel est clairement un facteur de risque d aneuploïdie : jusqu à 25 ans, environ 2 % des grossesses sont trisomiques et à 40 ans, deux grossesses sur trois sont aneuploïdes mutées. Pour ce qui est de l homme, la question est toujours soumise à débat bien que les techniques d hybridation in situ aient rendu plus aisée l étude des anomalies chromosomiques au niveau du spermatozoïde. En 1995, Griffin et al. [24] ont mis en évidence sur 400 000 échantillons de sperme d hommes âgés de 18 à 60 ans une augmentation de la fréquence des disomies XY, YY et XX chez les patients d âge plus mûr. Ces résultats suggèrent que, comme chez la femme, l âge entraîne des non-disjonctions chromosomiques. Plusieurs études ont confirmé une corrélation entre l âge et le risque de disomies des chromosomes sexuels [25]. La contribution paternelle à l aneuploïdie des gonosomes serait de 6 % pour 47 XXX, de 50 % pour 47 XXY et de 100 % pour 47 XYY [26]. En revanche, le rôle de l âge du père dans le syndrome de trisomie 21 est controversé. La plupart des équipes ne retrouvent pas cet effet. Une analyse de 352 cas de trisomie 21 mettait en évidence que seuls 9,1 % des cas étaient d origine paternelle [27]. Fisch et al. [28] ont mentionné une influence paternelle sur le risque de survenue de trisomie 21 lorsque les deux parents étaient âgés de plus de 35 ans au moment de la conception, mais pas lorsque la mère avait moins de 35 ans. Dans cette analyse de 3 419 cas, l incidence du syndrome de trisomie 21 semblait être liée à des anomalies spermatiques une fois sur deux lorsque le père est âgé de 35 ans et sa conjointe de plus de 40 ans. Dans 95 % des cas, la nondisjonction chromosomique à l origine de la trisomie étant d origine maternelle, la part du père reste secondaire. Au final, concernant le lien entre âge paternel et anomalies chromosomiques des chromosomes spermatiques, nous pouvons retenir la conclusion de Fonseka et Griffin [29], pour qui la littérature ne permet pas de trancher clairement sur le sujet. Les études sont difficiles en raison du biais fréquent dû à l âge de la partenaire (souvent en corrélation avec le modes de vie et les facteurs environnementaux), mais également à cause des limites de la technique généralement utilisée (la méthode FISH ne permettant pas de distinguer les nullosomies). Les auteurs encouragent de nouvelles approches basées sur l utilisation de la CGH-array. >>> ADN et structure de la chromatine Enfin, nous pouvons nous demander si l âge de l homme n est pas corrélé à une moins bonne intégrité génomique du spermatozoïde évaluée par le taux de fragmentation de l ADN et le degré de compaction de la chromatine. 3

La fragmentation d ADN correspond à une cassure d un simple brin ou d un double brin d ADN. Ces ruptures des brins d ADN sont normalement réparées, à un niveau physiologique, dans l ovocyte lors de la fécondation, jusqu à un certain seuil qui dépend de la qualité de l ovocyte et de l âge maternel. Différentes méthodes sont utilisées pour mesurer le taux de fragmentation d ADN dans les spermatozoïdes : Comet Assay, SCSA (Sperm Chromatin Structure Assay) et la méthode TUNEL avec lecture in situ sur lame ou en cytométrie de flux. Pour la plupart des auteurs, l âge s accompagne d altérations de l ADN [30, 31]. Pour certains, ces résultats sont plus incertains. Dakouane et al. [32] par exemple n ont montré aucune différence significative en ce qui concerne la fragmentation de l ADN spermatique entre les spermatozoïdes des sujets jeunes (25 à 44 ans) et des sujets âgés (45 à 70 ans). [ Causes chromosomiques Les anomalies chromosomiques représentent la cause la plus fréquente de FCS. Elles sont retrouvées dans 60 % des FCS du premier trimestre [33]. Elles sont mises en évidence par analyse du caryotype du trophoblaste du produit abortif. Il s agit dans la plupart des cas d anomalies de nombre (dont le risque augmente avec l âge de la mère) ou d anomalies de structure, généralement héritées d un parent porteur d une translocation équilibrée. [ Anomalies de nombre La littérature est assez riche sur le lien entre aneuploïdies au niveau des chromosomes des spermatozoïdes et fausses couches. Globalement, les équipes s accordent sur l existence d une corrélation entre les FCSR et la fréquence des disomies des chromosomes 13, 18, 21 et des chromosomes sexuels [34-36]. Egozcue et al. en 2000 [37] ont montré que les disomies du chromosome sexuel augmentaient significativement chez des hommes provenant de couples présentant des FCSR. Collodel et al., en 2009 [38], ont étudié le statut chromosomique en FISH (chromosome 18, X et Y) sur 22 hommes dont les partenaires présentaient une syndrome de FCSR. Ils mettent eux aussi en évidence une légère augmentation du taux d aneuploïdie dans ce groupe de patients comparé au groupe témoin (p < 0,01). [ Anomalies de structure Les anomalies de structure les plus fréquemment mises en causes dans les FCSR sont les translocations réciproques (trec) et les translocations robertsoniennes (trob) ; plus rarement, on retrouve les inversions para- ou péricentriques. Les trec et les trob surviennent essentiellement lorsqu il existe chez l un des deux parents une translocation équilibrée. Il s agit d anomalies chromosomiques très répandues, asymptomatiques sur le plan phénotypique. Chez des couples présentant un syndrome d avortements spontanés à répétition, Stern et al. [39] retrouvaient plus de 9 % de patients porteurs d une telle anomalie. Les translocations réciproques sont dues à un échange de matériel entre deux chromosomes non homologues suite à une cassure et à un recollement des segments distaux. Le plus souvent, le sujet porteur présente un phénotype normal. Au moment de la méiose, lors de l appariement en prophase I, les chromosomes transloqués vont former au stade pachytène une structure anormale appelée quadrivalente responsable de malségrégations. Les translocations robertsoniennes se définissent par la fusion centrique de deux chromosomes acrocentriques. Les chromosomes acrocentriques sont les paires 13, 14, 15, 21 et 22. Un patient porteur d une trob équilibrée présente donc un caryotype à 45 chromosomes. Les translocations les plus fréquentes sont la 13-14 (environ 75 % des trob) et la 14-21 (10 %). Les chromosomes vont cette fois s apparier sous la forme d un trivalent. La formation de gamètes déséquilibrés entraîne le plus souvent une sélection naturelle post-zygotique, expliquant la fréquence des fausses couches spontanées précoces. Cependant, certaines aberrations sont viables, se traduisant par la naissance d un enfant handicapé. Le risque de ségrégation anormale est fonction des chromosomes impliqués, des points de cassure et du sexe du porteur. Chaque couple atteint d une trec ou d une trob constitue un cas singulier pour lequel le risque de survenue dans la descendance d un déséquilibre doit être établi de façon spécifique lors d une consultation de conseil génétique. Altération de la qualité [ du sperme 1. Paramètres conventionnels Les études qui ont cherché à analyser la relation entre FCS et qualité du sperme en se basant sur des critères classiques d évaluation sont très divergentes. La mobilité, la morphologie et la vitalité ne sont pas clairement impliquées dans les avortements spontanés [40, 41]. 2. Fragmentation de l ADN et décondensation de la chromatine La spermatogenèse est caractérisée par un taux élevé de prolifération cellulaire avec une élimination naturelle d une partie des cellules par apoptose. Ce phénomène physiologique de mort cellulaire programmée au niveau des tubes séminifères est nécessaire à l élimination des cellules âgées ou dégradées. Environ 60 % des cellules germinales intratesticulaires ne parviennent pas au stade de spermatozoïde mature. Il existe donc un taux de fragmentation physiologique chez tous les hommes. 4

Dans certaines situations, ce taux peut être augmenté. Les altérations de l ADN gamétique ont diverses origines difficiles à déterminer ; elles impliquent des phénomènes d hypométhylation, des stress oxydatifs et des facteurs environnementaux. Le seuil à partir duquel on peut parler de pathogénicité est difficile à évaluer. Les différentes études parues donnent des résultats différents en fonction de la méthode utilisée et de la catégorie d hommes étudiées. De plus, l ovocyte possède une capacité de réparation de l ADN qui peut permettre un développement embryonnaire normal, du moins s il est de bonne qualité et issu d une femme jeune. Généralement, le seuil retenu en assistance médicale à la procréation est de 30 %. La contribution de la fragmentation d ADN dans les FCSR est un sujet récurrent dans la littérature de ces dernières années. Il est possible que le développement préimplantatoire de l embryon puisse être compromis par une déficience du génome du spermatozoïde ou un défaut de certains facteurs d activation ovocytaire ou du centriole. Une atteinte du noyau du spermatozoïde ne se détecte généralement pas avant le stade 8 cellules, les premiers stades étant dépendants des transcrits ovocytaires. On parle donc d effet paternel tardif. Cet effet paternel tardif serait en relation avec une incidence augmentée de fragmentation d ADN [42]. Les techniques d assistance médicale à la procréation ont permis d étudier plus précisément les effets de la fragmentation d ADN sur le développement embryonnaire. Plusieurs études concordent sur le fait que les lésions de l ADN sont responsables d échecs de développement postimplantatoire plus que d échecs de fécondation [43]. Une importante méta-analyse parue très récemment [44] reprend les données de 16 études de cohorte, dont 14 prospectives. Huit études ont utilisé comme méthode l acridine orange, 6 études la méthode TUNEL et 2 la méthode COMET. Les résultats prouvent une augmentation significative du taux de FCS chez les patients avec un taux élevé de fragmentation comparativement aux autres patients (risque relatif = 2,16 (1,54, 3,03), p < 0,00001). Ces résultats sont bien sûr à interpréter avec réserve puisque les techniques utilisées sont différentes entre les études. [ Facteurs exogènes 1. Surpoids Le rôle du poids de l homme dans la conception naturelle est un sujet peu exploré. Il semblerait que le surpoids du père soit un facteur d infertilité. Une importante étude rétrospective norvégienne a été réalisée sur plus de 26 000 grossesses qui se sont déroulées entre 1999 et 2005. Après ajustement sur l IMC de la femme, la fréquence des rapports, l âge et le tabagisme des 2 partenaires, l OR pour une infertilité (DNC supérieur à 12 mois) était de 1,20 pour les hommes en surpoids et de 1,36 pour les hommes obèses par rapport à des hommes sans problème de poids [45]. Cependant, un des biais important de cette étude est le recrutement de la population, puisque seules les femmes enceintes ont été interrogées, en excluant donc un grand nombre de couples infertiles. Les biais pas lesquels l IMC masculin entraverait les fonctions reproductrices sont encore mal connus. Concernant l effet du surpoids sur la qualité du sperme, il n existe pas de consensus. Une étude sur 520 patients a mis en évidence qu au niveau du spermogramme, la numération diminuait lorsque l IMC augmentait (18,6 millions, 3,6 millions et 0,7 millions respectivement dans les groupes IMC inférieur à 25, compris entre 25 et 30, et supérieur à 30). Par ailleurs, l index de fragmentation de l ADN augmente avec le poids [46]. Une revue de la littérature associée à une méta-analyse effectuée par l équipe de MacDonald [47] n a trouvé aucune influence de l IMC sur les paramètres du sperme. La corrélation entre le poids du père et l issue de la grossesse a surtout été évaluée en assistance médicale à la procréation. Dans ce contexte, plusieurs études se rejoignent en faveur d un effet néfaste du surpoids sur l aboutissement de la grossesse. Pour Bakos et al. [48], le pourcentage de fausses couches, quel qu en soit le terme, passe de 10,8 % à 38,5 % chez les hommes avec un IMC > 25. Colaci et al. en 2012 ont réalisé une étude de cohorte prospective sur 114 couples [49]. Parmi les patients pris en charge par ICSI, les chances de naissances vivantes pour le couple lorsque le conjoint est obèse sont 84 % plus faibles que pour les couples où l homme a un IMC normal. 2. Habitus Le mode de vie influence la qualité du sperme et joue donc un rôle probable dans la survenue de fausses couches. Braga et al. [50] ont réalisé une étude sur 250 patients pris en charge par ICSI. Les hommes ont été interrogés sur leurs habitudes alimentaires et leur mode de vie. Les critères étudiés étaient les paramètres spermatiques et les résultats de l ICSI. La numération spermatique est inversement corrélée à l IMC et à la consommation d alcool, mais positivement corrélée à la consommation de céréales. Le pourcentage de la mobilité de spermatozoïdes est également influencé négativement par le surpoids, la consommation d alcool et le tabagisme, alors qu elle augmente avec un régime riche en fruits et en céréales. La consommation d alcool entraîne une diminution des taux de fécondation. D autres études avaient déjà mis en avant le bien-fondé d une alimentation riche en 5

antioxydants et en vitamines pour une diminution du taux de fragmentation d ADN et une amélioration du volume, de la concentration, de la mobilité et de la morphologie des spermatozoïdes [51]. Plusieurs études prospectives ont démontré que le tabagisme masculin était associé à une baisse du taux de naissances vivantes [52]. [ Conclusion Si les effets négatifs de l âge maternel sur la fertilité, les complications obstétricales et les risques pour l enfant sont bien connus, la part de l homme dans ce domaine a souvent été peu considérée, voire négligée. Dans les FCSR, s il existe des consensus sur les explorations féminines à réaliser, rien n est clair en ce qui concerne le père. Il apparaît clairement que l âge du conjoint au moment de la conception peut intervenir dans les interruptions spontanées de grossesse, et ce à partir de 35 ans. Les effets de l âge sur le système reproducteur masculin sont controversés, mais globalement le vieillissement s accompagne de modifications histologiques testiculaires, d une diminution de la production de testostérone et d une altération des paramètres spermatiques avec baisse du volume, diminution de la mobilité et augmentation de la tératozoospermie. Compte tenu de l existence d une grande variabilité interindividuelle chez l homme et étant donné les facteurs confondants qui s ajoutent fréquemment (tabagisme, exposition aux toxiques, comorbidités ), il est difficile de définir l impact propre à l âge. La responsabilité du vieillissement dans la survenue d anomalies cytogénétiques est plus difficile à mettre en évidence. Au niveau du sperme, la relation entre âge et aneuploïde reste débattue, mais il semble néanmoins qu il y ait une augmentation des disomies sur les chromosomes sexuels. Pour ce qui est de la descendance, la part du père dans les trisomies est minime par rapport à la contribution maternelle. En revanche, il existe une corrélation entre l âge du progéniteur et l apparition de remaniements chromosomiques de structure équilibrés comme les translocations réciproques. Enfin, l âge du père est clairement corrélé à un risque accru d erreurs transcriptionnelles et donc de mutations de novo : à partir de 36 ans, la fréquence chez les enfants de certaines maladies autosomiques dominantes, d autisme ou encore de schizophrénie était supérieure à celle des enfants issus de pères plus jeunes. Ces dernières années est également apparue la notion d intégrité du génome du spermatozoïde, exploré par le taux de fragmentation de l ADN et le degré de condensation de la chromatine. Même si tous les travaux ne sont pas unanimes, il apparaît que l âge entraîne une augmentation du degré de fragmentation de l ADN gamétique. Concernant les autres facteurs impliqués dans la survenue des FCS, les données actuelles sont en faveur de l implication d aneuploïdies spermatiques. De plus, il apparaît clairement que la fragmentation d ADN joue un rôle dans les arrêts de développement des grossesses. Cependant, le seuil de pathogénicité à retenir est difficile à évaluer en raison des différentes techniques utilisées dans les études. Enfin, à la lumière de données récentes, il faut savoir prendre en compte l effet du poids du père. L obésité joue un rôle néfaste sur les paramètres du sperme, sur la durée nécessaire à concevoir et sur l issue de la grossesse. La maternité et la paternité surviennent à notre époque de plus en plus tardivement. Alors que l âge de la mère a toujours été un sujet de préoccupation, il semble que nous devions maintenant intégrer que le père joue aussi son rôle dans le bon déroulement de la grossesse. Surtout, l effet cumulé des âges des deux partenaires est à prendre en compte. Cette notion doit contribuer à une Age Anomalies génétiques Anomalies du sperme Habitus Fig. 1 : Les principales étiologies masculines des fausses couches spontanées à répétition. meilleure prise en charge des couples confrontés au douloureux problème des FCSR, dans le cadre d une prise en charge globale et multifactorielle (fig. 1). Bibliographie 1. Branch DW. Thoughts on the mechanism of pregnancy loss associated with antiphospholipid syndrom. Lupus, 199 ; 3 : 275-280. 2. Quenby SM, Farquharson RG. Predicting recurring miscarriage : what is important? Obstet Gynecol, 1993 ; 82 : 132-138. 3. Stephenson MD. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples. Fertil Steril, 1996 ; 66 : 24-29. 4. Hamamah S, Fignon A, Lansac J. The effect of male factors in repeated spontaneous abortions : lesson from in-vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod Update, 1997 ; 3 : 393-400. 5. 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