Les carcinomes de primitif inconnu Pr François GOLDWASSER Service de Cancérologie Groupe Hospitalier Cochin-Port-Royal, Paris 14 e Hôpitaux Universitaires Paris Centre, Faculté de Médecine Paris Descartes Villejuif, 18 Janvier 2017
Les Carcinomes de Primitif Inconnu I- Définition II- Historique des traitements III- Deux démarches cliniques IV- Recommandations cliniques de l ESMO V- Voies de recherche actuelles et Perspectives VI-la Richesse de la démarche anatomo-clinique
I- Définition
Définition Groupe HETEROGENE de tumeurs qui ont en commun : La présence de métastases lors de la PREMIERE PRESENTATION clinique. L IMPOSSIBILITE D IDENTIFIER la tumeur d origine au moment du diagnostic de cancer. EN DEPIT de la pratique d une liste d examens complémentaires définis.
Données générales 3-5% des cancers, en diminution régulière sur 30 ans (Pavlidis N; Lancet 2012). Les deux tiers des CPI sont des ADENOCARCINOMES. Les sites métastatiques les plus fréquents sont le foie, les poumons, le squelette. Les données autopsiques révèlent le plus souvent un CANCER PULMONAIRE ou du PANCREAS.
Caractéristiques communes Dissémination métastatique précoce. La recherche de la tumeur primitive est mise en défaut en raison de la taille de celle-ci voire de sa destruction.
Pronostic Facteurs favorables Atteinte initiale GANGLIONNAIRE EXCLUSIVE ou rétropéritonéale. PS. UN SEUL SITE, voire 2 sites métastatiques. Absence de notion de tabagisme. ACE et LDH normaux.
Les carcinomes de primitif INCONNU Une entité nécessairement hétérogène. Qui diminue au fur et mesure des progrès des examens paracliniques (TDM, TEP-TDM.). Le traitement logique dans l urgence est défini par défaut et a un spectre d action large. Très mauvais pronostic.
Données Générales Objectif thérapeutique: le plus souvent palliatif, rarement curatif. Modalités thérapeutiques: chimiothérapie le plus souvent, radiothérapie rarement, très rarement chirurgie.
II- Historique des traitements
Historique des traitements «Improved therapy for these patients will probably await therapy breakthroughs in the treatment of nonsmall cell lung cancer, pancreatic cancer, and the various other GI malignancies, since these tumors represent the majority of occult primary sites.«hainsworth JD and Greco FA. Treatment of patients with cancer of unknown primary site. Important Adv Oncol. 1991;:173-90.
Historique des traitements AVANT LE CISPLATINE (1970-1980s) Fluorouracile R: 0-16%, médiane de survie : 4 mois Adriamycine, mitomycine C (AM) R: 7-36%, médiane de survie :4,2-5,5 mois FAM R: 21-30%, médiane de survie : 8-11 mois
Historique des traitements AVEC CISPLATINE (1980-1990s) R: 19-32%, médiane de survie : 5-11 mois R: 65%; médiane de survie : 11 mois (formes peu différenciées).
Historique des traitements AVEC TAXANES (1995-2005s) 1997 paclitaxel, carboplatine,étoposide. R: 47% MS : 13,4 mois 2000 paclitaxel, carboplatine,étoposide R: 48% ; MS: 11 mois, survie à 1-an: 48%. R: 36%; MS : 10 mois ; survie à 1 an 42% 2000: docetaxel plus cisplatine ou carboplatine. R: 26% MS : 8 mois; survie à 1 an 42% 2002 Gemcitabine, carboplatine, et paclitaxel R: 25% MS : 9 mois, survie à 1 an 42%.
Historique des traitements Références -Moertel CG, et coll. Cancer 1972;30:1469-1472 -Woods RL, et coll. N Engl J Med 1980;303:87-89 -Hainsworth JD, et coll J Clin Oncol 1992;10:912-922 -Hainsworth JD Semin Oncol. 1992;19(2 Suppl 5):54-7 -Greco FA Ann Oncol. 2000;11(2):211-5. -Hainsworth JD J Clin Oncol. 1997;15(6):2385-93. -Greco FA et coll. Cancer. 2000;89(12):2655-60. -Greco FA et coll. J Clin Oncol. 2002;20(6):1651-6. -Greco FA et coll. Cancer J. 2001;7(3):203-12. -Pavlidis N et coll..eur J Cancer. 2003;39(14):1990-2005. -Hainsworth JD et coll, Cancer. 2005;104(9):1992-7.
Revues Massard C, Loriot Y, and Fizazi K. Carcinomas of an unknown primary origin-- diagnosis and treatment. Nat Rev Clin Oncol 2011 Nov 1;8(12):701-10. Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet 2012 Apr 14; 379 (9824): 1428-1435.
III- Deux démarches cliniques
1ère Philosophie Une recherche exhaustive de la tumeur primitive n est pas recommandée, les examens complémentaires onéreux et/ou invasifs ne sont pas préconisés en l absence de point d appel. ELIMINER LES CANCERS TRES SENSIBLES A UN TRAITEMENT CONNU. puis, à défaut, traitement empirique à large spectre.
1ère Philosophie ELIMINER LES CANCERS TRES SENSIBLES A UN TRAITEMENT CONNU. Tumeurs germinales, lymphomes: chimiothérapie. Cancers de l ovaire et du sein: chimiothérapie. Cancers de la prostate : castration.
2e Philosophie La PRESENTATION CLINIQUE, est un bon guide, car elle révèle l HISTOIRE NATURELLE et les VOIES DE DISSEMINATION empruntées.
Les recommandations actuelles sont une synthèse (pauvre) des deux Il faut reconnaître des PRESENTATIONS CLINIQUES STEREOTYPEES, Évocatrices de certains cancers, Et qui partagent une histoire naturelle et la réponse à un traitement donné.
Bénéfice de la chimiothérapie Tableaux cliniques «unfit» et bon état général (PS 0-1)
Bénéfice du cisplatine Carcinomes peu différenciés. Carcinomes neuro-endocrines peu différenciés. Adénopathies médiastinales ou rétropéritonéales de l homme jeune. Carcinose péritonéale d un adénocarcinome papillaire séreux de la femme.
Présentations bénéficiant d un traitement loco-régional Métastases ganglionnaires axillaires isolées d un adénocarcinome. Métastases ganglionnaires cervicales d un carcinome épidermoide. Tout site métastatique unique.
III Recommandations de l ESMO Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N,et al. ESMO Guidelines Working Group. Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2011 Sep;22 Suppl 6:vi64-8.
Subdivisions des CPI selon l histologie 1-Adénocarcinomes bien et moyennement différenciés 2-Carcinomes peu différenciés 3-Carcinomes épidermoides 4-Carcinomes indifférenciés 5-Carcinomes avec différenciation neuroendocrine
Recherches immunohistochimiques pour les formes peu différenciées. IHC systématique pour éliminer des formes tumorales chimiosensibles et potentiellement curables (lymphomes, tumeurs germinales). Adénocarcinomes: IHC pour le PSA chez l homme, pour les récepteurs aux estrogènes chez la femme.
Quel bilan minimum? (recommandations ESMO) Examen clinique comportant : Examen ORL Toucher rectal (rectum; prostate) Toucher vaginal (annexe, utérus) Palpation des seins
Quel bilan minimum? Hématologie et biochimie standard. Analyse d urines, recherche de sang dans les selles. Scanner thoraco-abdomino-pelvien. Mammographie chez la femme (adénocarcinome). PET-scanner au 18FDG (adénopathies cervicales, métastase unique).
Autres investigations? Les endoscopies et les autres investigations sont GUIDEES PAR DES POINTS D APPEL (signe physique ou symptôme). Le dosage des marqueurs tumoraux afp, bhcg, et PSA est conseillé chez l homme en raison des retombées thérapeutiques.
Traitement proposé selon la présentation clinique 1-Carcinome peu différencié, atteinte principalement ganglionnaire: chimiothérapie comportant du platine. 2-Carcinose péritonéale de la femme: traitement comme un cancer de l ovaire stade III, chimiothérapie comportant du platine. 3-Ganglions axillaires isolés chez la femme: traitement comme un cancer du sein.
Traitement proposé selon la présentation clinique 4-métastases ganglionnaires cervicales d un carcinome épidermoide: irradiation des N1-N2. Chimiothérapie comportant du cisplatine si forme plus avancée. 5-métastases hépatiques ou osseuses ou multisites d un adénocarcinome: chimiothérapie peu toxique à orientation palliative ou soins de soutien.
Evaluation du traitement Évaluation de la réponse thérapeutique après au moins deux ou trois cycles de chimiothérapie.
Surveillance Aucune surveillance n est nécessaire chez les patients asymptomatiques. Examens paracliniques selon signe d appel.
IV Voies de recherche actuelles et Perspectives
Que penser des résultats thérapeutiques? Les essais dans les CPI montrent des résultats peu probants. La recherche clinique a principalement été thérapeutique et a consisté à tester un protocole de traitement UNIQUE appliqué aveuglément à des situations HETEROGENES. «Faut-il persévérer à vouloir ouvrir 20 serrures avec la même clé?»
Trois Stratégies pour Progresser 1-L analyse du tissu/cellules métastatiques. 2-L amélioration des techniques de recherche de la tumeur primitive. 3-L amélioration de la démarche anatomo-clinique.
1-L analyse du tissu /cellules métastatiques -Optimiser l analyse histochimique CK 5/6, CK 7, CK 20, CA 125, TTF-1, et cdx 2: 85% de diagnostics corrects. Pomjanski N et coll. Immunocytochemical identification of carcinomas of unknown primary in serous effusions. Diagn Cytopathol. 2005;33(5):309-15. -Analyse génétique Exemple des pertes d hétérozygoties. Feltmate CM, et coll. Whole-genome allelotyping identified distinct loss-ofheterozygosity patterns in mucinous ovarian and appendiceal carcinomas. Clin Cancer Res. 2005;11(21):7651-7. Chiang WM, et coll. Cancer of unknown primary: from immunohistochemistry to gene expression profiling. J Clin Oncol 0ct 2012 10;30(29):e300-2.
Profils biologiques CUP versus primitif connu -Analyse de différences de profils de microarn entre CUP et cancer primitif connu correspondant : Absence de différence significative. Pentheroudakis G. et al.2012 Nov 4. Clin Exp Metastasis.
2-L amélioration des techniques de recherche de la tumeur primitive Améliorer la sensibilité des examens d imagerie. TDM > radiographie du thorax (T pulmonaire <2 cm )+++ TEP-scanner désormais intégré dans la stratégie diagnostique. Nanni C et coll. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2005;32(5):589-92.
3-Démarche CLINIQUE diagnostique Toutes les recommandations mentionnent la place essentielle de l examen clinique. Et détaillent plus ou moins l EXAMEN PHYSIQUE. Mais le plus important, dans l examen clinique, est l INTERROGATOIRE. Il n est pas guidé par des recommandations. Sa rentabilité est «médecin-dépendant»
L Interrogatoire SUR L ANAMNESE: chronologie et cinétique des évènements. SUR LE SYNDROME TUMORAL: premiers signes fonctionnels locaux. SUR LES SYNDROMES ASSOCIES: inflammation, cachexie, maladie veineuse thrombo-embolique.
L Anamnèse chronologie et cinétique des évènements Carcinose péritonéale de la femme; cancer de l ovaire (péritonéal primitif) ou gastro-intestinal? Évolution rapide, ascite, état général conservé, Hb normale. / Asthénie pendant 3 mois, anémie, amaigrissement, précédant l ascite. Hb très basse.
Le Syndrome Tumoral: premiers signes fonctionnels locaux «Une douleur épigastrique associée à une phlébite du membre supérieur est un cancer de l estomac» (TROUSSEAU)
Les syndromes associés Cachexie: cancers du poumon et excrétopancréatiques. Hippocratisme digital, SI ADH,
L imagerie offre deux éléments clés La DISTRIBUTION ANATOMIQUE des métastases. L identification du premier ORGANE FILTRE.
la Démarche Anatomo-Clinique La dissémination métastatique n est pas aléatoire, elle obéit à des règles: Anatomiques. Biologiques (moins connues!).
L Analyse des Sites Métastatiques Une métastase unique du segment dorsal du rachis, une métastase de la surrénale: orientent vers le poumon. Foie >> autres sites: oriente vers les tumeurs gastro-intestinales, SCLC, sein. Cerveau: oriente vers poumon>sein. Poumon >> autres sites: voie cave, membres, OGE, pelvis, ORL
L Histoire Naturelle Il est essentiel de connaître l HISTOIRE NATURELLE des maladies malignes: phases métastatiques primaire, secondaire, tertiaire. Ex:atteinte révélatrice du squelette, isolée Oui: poumon, prostate, sein, vessie... Non: ovaire (carcinose péritonéale OU ganglions rétropéritonéaux). Non: côlon (événement très tardif APRES l atteinte hépatique et/ou pulmonaire, plus fréquent chez les k- ras mutés mais exceptionnellement seules) => Pas de coloscopie devant des métastases osseuses isolées!
L analyse clinique du syndrome tumoral a plus de valeur que l immunohistochimie! Vous ne pouvez pas être trahis pas l anatomie! Vous pouvez être trahis par l immunohistochimie! Rester critique et en cas de discordance privilégier la clinique. Ex: métastases osseuses et surrénaliennes d un adénocarcinome peu différencié et TTF1 négatif.
Distinguer Les carcinomes de primitif INCONNU: «je ne sais pas quelle est l origine». Les carcinomes primitifs NON RETROUVES: «je me doute du primitif mais il n est pas visible» (mais pourra émerger secondairement si le patient survit). C est laisser un immense champ entre une démarche minimaliste et une démarche clinique.
Illustration clinique cas réel Femme non fumeuse, douleur dorsale. TDM: métastase osseuse lytique de D10, volumineuse surrénale droite. Biopsie osseuse: métastase osseuse d un adénocarcinome, IHC négative. Discussion: CPI ou cancer du poumon non détecté?
Illustration clinique cas réel Traitement: chimiothérapie platine-gemcitabine. Réponse tumorale pendant 6 mois, puis progression tumorale. 2e ligne:? si CPI: pas de guide. Si poumon: immunothérapie; si mutation EGF-R anti-egfr... Ranger une présentation clinique en CPI ou faire une hypothèse diagnostique est plus qu une querelle sémantique. Elle a des conséquences THERAPEUTIQUES.
Adénocarcinome? Rénal: anti-r-vegf, immunothérapie Colorectal: chimiothérapie, cetuximab, bevacizumab Sein: taxanes, anthracylines. De plus en plus de traitements actifs, par cancer, rendent de plus en plus nuisible, le même traitement pour tous.
L apport de l épidémiologie A total of 9,306 CUP patients with extranodal metastases of adenocarcinoma and undifferentiated histology were identified from the Swedish Cancer Registry facilitate the management of CUP in proposing that the diagnostic arsenal should target the lungs when metastases are diagnosed in the respiratory or nervous system, bone or skin; ovarian tumors should be suspected after diagnosis of pelvical metastases. Hemminki K, et al. Site-specific survival rates for cancer of unknown primary according to location of metastases. Int J Cancer. 2012 Dec 12; Int J Cancer 2013 Feb 15;132(4):944-50. Pas de primitif retrouvé mais suspecté ou primitif retrouvé : même survie
Conclusion
Primitif inconnu? La meilleure façon de ne pas connaître est de ne pas chercher à savoir!
Primitif inconnu? Devant une suspicion de CPI,Il faut : Refaire l examen clinique, Relire l imagerie, analyse de la métastase (IHC- moléculaire). Et surtout, Re-interroger, RE-INTERROGER, reinterroger..demander l avis d un sénior, d un collègue, reprendre l interrogatoire. Et finalement, faire une HYPOTHESE DIAGNOSTIQUE pour guider la réflexion thérapeutique. Le CPI est une école de la modestie mais ne doit pas être une excuse à la paresse!
Le CPI illustre qu en médecine Lorsque le diagnostic fait défaut, Le traitement fait défaut aussi.