Carcinomes infiltrants : Facteurs pronostiques et prédictifs pour la prise de décisions thérapeutiques en 2012 Anne Vincent-Salomon Département de Biologie des Tumeurs et INSERM U830
Différents types de facteurs Facteurs pronostiques : utiles après chirurgie première pour - définir le risque de rechute locale ou métastatique - définir le risque de décès Facteurs prédictifs : capacité de réponse tumorale - à un traitement médical d'induction NEOADJUVANT - à un traitement médical ADJUVANT sur la survie des patientes opérées d'emblée, au moment des métastases
Pourquoi des facteurs pronostiques? 50 % de récidives dans les 10 ans : ¼ locorégionales ¾ métastatiques 80 % des récidives dans les 5 ans Rechute possible à très long terme > 20 ans Facteurs pronostiques : Classer le carcinome du sein Proposer un traitement
Quels outils pour la définition du pronostic? Des outils complémentaires : Cliniques Anatomiques Biologiques: - Histologiques (type histologique, grade) - Phénotypiques (KI67, RO, RP, ERBB2) - Signatures moléculaires (ADN, ARN) Traitement des carcinomes infiltrants de pronostic intermédiaire Eviter le surtraitement Reduire la taille de ce groupe
Octobre 2011
Paramètres anatomo-cliniques Anatomie : Taille de la tumeur Statut ganglionnaire T Invasion lymphatique et vasculaire N Age de la patiente EV
Facteurs pronostiques cliniques Age :. Femme < 35 ans : risque récidive locale 4 x /> 55 ans. Risque décès + important : femmes < 35 ans, femmes > 70 ans
Ganglions axillaires (N) Facteur pronostique +++ Survie globale à 10 ans N - : ~ 75 % N + : ~ 50 % Survie à 10 ans : N - : 74 % N1-3 : 58 % N ³ 4 : 29 %
Définition: Fréquence: Micrométastases ganglionnaires (pn1mic) > à 0.2mm et < 2mm en HES ou IHC (coupes macroscopiquement sériées) quelque soit le nombre de ganglions atteints. 9 à 13% des cancers N- (Coupes HES microscopiquement sériées) 15 à 20% des cancers N- (Détection IHC) 10% des CCI, 41% des CLI (Coupes macroscopiquement sériées + IHC) Signification pronostique controversée: Colleoni (1959 CI) et Ludwig group (600 CI): valeur pronostique Institut Bergonié (129 CCI, 89 CLI): pas de valeur pronostique Détection de micrométastases par IHC pas d indication de traitement adjuvant (collège des Pathologistes Américains)
Atteinte ganglionnaire Signification des ruptures capsulaires : Signification pronostique controversée? Augmentation du nombre de récidive locale? Utilisé par certains radiothérapeutes pour la décisions d irradiation complémentaire de l aisselle A préciser dans le compte rendu Influence de la taille des métastases et traitement adjuvant pn0i+ < 0.2 mm pn1mic < 2 mm???? pn1a > 2 mm
Taille tumorale : Taille et taux de N+ T < 10 mm 20 % N+ T < 20 mm 30 % N+ T > 50 mm 70 % N+
La taille est liée à la survie globale à 5 ans de façon indépendante T < 20 mm 91 % 20 T 50 mm 80 % T > 50 mm 60 %
Pour le ptnm tumeur macroscopiquement identifiable : taille macroscopique vérifiée sur coupes histologiques tumeur non identifiable macroscopiquement mesure effectuée à partir des coupes histologiques pour le pt : la taille histologique est celle qui prévaut
Taille : classification pt la taille de la tumeur = composante infiltrante UICC, 4eme édition,1997
Tumeurs multicentriques définition = lésions situées dans des quadrants différents dans le compte-rendu : préciser la taille de chaque nodule le caractère multicentrique, pour le TNM : T= taille de la plus grande tumeur
Emboles vasculaires péritumoraux Définition : présence de structures carcinomateuses dans les lumières de vaisseaux lymphatiques ou sanguins péritumoraux. Lumières vasculaires : cellules endothéliales Vaisseaux péritumoraux ou à distance : faire le tour de la tumeur pour rechercher ces emboles Ne tenir compte images évidentes
Emboles vasculaires tumoraux Facteur pronostique +++ N- : prédiction : rechutes métastatiques survie globale N+ : prédiction : rechutes locales Certains auteurs proposent une quantification des emboles en fonction de la présence ou non de mitose et d apoptose au sein de ces emboles (Hasebe et al Human Path 2008)
Paramètres biologiques
Types histologiques associés à une survie > 80% à 10 ans Tubuleux Cribriforme Adénoïde kystique Mucineux de type A Papillaire Sécrétant juvénile RO + RP+ ERBB2 - RO- RP- ERBB2 - Li, Horm, Cancer 2010, Ellis et al WHO Breast carcinomas classification 2003, Duprez et al J Pathology 2011
Grade histopronostique selon Elston et Ellis : Compte Mitotique Réduire le délai entre exérèse et fixation Fixation de la tumeur OUVERTE Technique : qualité du fixateur, coupes fines, coloration HES optimisées Au microscope : Choisir la zone la plus mitotique au grandissement g x 25 puis compter au g x 400 Compter 10 champs consécutifs Reconnaître les mitoses (critères de Van Diest)
Grade histopronostique selon Elston et Ellis (EE) Formations glandulaires > 75% 1 10-75% 2 < 10% 3 Pléomorphisme nucléaire noyaux petits, réguliers 1 noyaux modérément irréguliers 2 noyaux volumineux, irréguliers 3 (sur ¼ de la surface tumorale) Mitoses (sur 10 champs au gx400) fonction du diamètre du champ 1 2 3
Chromosomes sur 1 plan ( métaphase) Chromosomes sur 2 plans ( télophase)
Mitose anormale tripolaire Chromosomes en boule (début de métaphase)
Définition du pronostic des carcinomes infiltrants le grade histopronostique (Elston et Ellis) + + Différenciation (score 1 à 3) Pléomorphisme nucléaire (score 1 à 3) Compte des mitoses sur 10 champs (score 1 à 3) Somme des scores : 3 à 5 = grade I 6-7 = grade II 8-9 = grade III grade I 29% grade II 41% grade III 30% Blamey et al, Oncopool Eur J Cancer 2007
> 16 Entre 9 et 16 mitoses < 9 mitoses
Valeur pronostique du grade selon Elston et Ellis Courbes de survie globale en fonction du grade pour 2500 patientes, suivies plus de 20 ans «Histological grade» Chapitre 19 page 231 par Ellis and Elston dans le livre Breast Pathology de S Pinder et F O Malley Editions Elsevier
Valeur pronostique du score de Nottingham Anatomie + biologie tumorale Score Nottingham = Grade + (Taille en cm x 0,2) + stade N (1 à 3) EPG : Excellent Pronostic Group GPG : Good Prognosis Group MGP : Moderate Prognosis Group PPG : Poor Prognosis Group VPG : Very Poor Prognosis Group Blamey et al, Eur J Can July 2007
Mesure de la prolifération par le KI67 Ki67: Protéine nucléaire Exprimée pendant toutes les phases du cycle cellulaire sauf G0 Antigénicité à préserver : importance de la phase pré-analytique Responsabilité partagée de la fixation Biopsie : radiologues pathologistes Pièces opératoires : chirurgiens, personnels de bloc opératoire pathologistes
Ki67 : pourquoi? Valeur pronostique Facteur pronostique de niveau d évidence 1B Pour identifier les carcinomes de mauvais pronostic et poser les indications de chimiothérapie en adjuvant Etudes rétrospectives avec suivis, traitements, sélections hétérogènes des patientes et différents seuils > 15 000 patientes N+ et N- HR : 1,73 [95%CI: 1,37-2,17] Intérêt de l intégration d autres paramètres RO, RP, ERBB2 pour la définition du pronostic comme dans le score IHC4 (Cuzick et al JCO 2011) Urruticoechea et al, JCO, 2005, Goldhirsch et al, Annals of Oncology, 2011 Cuzick et al, JCO 2011, Luporsi et al Br Can Res TTT, 2011, Stuart-Harris Breast 2008
Ki67 : pourquoi? Valeur prédictive en néoadjuvant Pour la chimiothérapie néoadjuvante de première génération Pour l hormonothérapie néoadjuvante Mesure du Ki67 après deux semaines d hormonothérapie : même valeur pronostique que la mesure avant traitement Confirmation en cours en Angleterre par l essai «POETIC» (4000 patientes) Valeur prédictive de la diminution sous traitement Dowsett et al, JNCI 2011, Dowsett et al Br Can Res 2009, Macgrogan et al Br J cancer 1996, Penault-Llorca et al Oncologist 2008, Vincent-salomon et al Eur J Can 2004,
Ki67: Valeur prédictive en adjuvant : bénéfice des taxanes pour les carcinomes avec Ki67 fort (>20%) 699 carcinomes RO+ du PACS01 Penault-Llorca et al JCO 2009 Conclusions à confirmer Toutes les patientes du PACS01 Yerushalmi et al Lancet 2010 Jacquemier et al Br Can Res 2011
Ki67 : Valeur prédictive en adjuvant à l hormonothérapie Essai du BIG 1-98 comparant le letrozole et le tamoxifène Plus de 4900 patientes Seuil 11% Clone MIB1; 1/200; Autostainer Dako; évaluation sur 2000 noyaux en périphérie de la tumeur évalués à fort grandissement sur des champs choisis au hazard) Bénéfice en faveur du traitement par Létrozole pour les patientes RO+ et Ki67 fort (HR [Let:Tam] 0.53; 95% CI, 0.39 à 0.72) Viale et al JCO 2008
Grade histopronostique (Elston et Ellis) Grade II + + Différenciation (score 1 à 3) Pléomorphisme nucléaire (score 1 à 3) Compte des mitoses sur 10 champs (score 1 à 3) Somme des scores : 3 à 5 = grade I 6-7 = grade II 8-9 = grade III grade I : 29% grade II: 41% grade III : 30% 76% des carcinomes lobulaires Blamey et al, Oncopool Eur J Cancer 2007
Ki67 pour diminuer le groupe des grades II 1550 carcinomes en majorité T2, RO+ Seuil 10% Ki67 (MIB1) mesuré sur 1000 noyaux à fort grandissement Aleskandaramy et al Br Can Res TTT 2011
Ki67 sépare en deux groupes de pronostic différent les tumeurs de grade II Univariate analysis Aleskandarany et al Br Cancer Res and TTT 2011, 127: 591-599 Multivariate analysis
Transposition en pratique clinique de la classification moléculaire des carcinomes mammaires Luminal A Luminal B ERBB2 Triple-zéro/ basal-like RO+ Ki67 >14% Haut grade CCND1, chr 8p, 17q, 20q Mutations TP53 ERBB2 + possible RO+ Bas grade Ki67<14% 1q+, 16q- BCL2 + ERBB2- RO- ERBB2 3+ Haut Grade Amplicons Chr 17q Mutations TP53 RO- RP- ERBB2- Proliferation Ki67 haut Haut grade Alterations chromosomiques Alterations BRCA1 Mutations TP53 Cheang et al JNCI 2009 Cheang et al CCR 2008
Ki67: quand? Au diagnostic sur biopsie : indications de traitement néoadjuvant (chimio ou hormono) quand surface tumorale ne permet pas d établir le grade histopronostique avec le compte des mitoses sur 10 champs. Sur pièce opératoire : indications de traitement adjuvant classer la tumeur en fonction de son type moléculaire. diviser les grades 2 en deux groupes de bon et de mauvais pronostic
Après deux cycles de traitement néoadjuvant (chimio ou hormono) Sur biopsie Ki67: quand? Pour évaluer l efficacité du traitement et l adapter Après traitement néoadjuvant : pour déterminer le pronostic à évaluer sur le même type de prélèvement (micro-biopsies) Sur la métastase : pour évaluer la possibilité de réponse au traitement Dowsett et al JNCI, 2011; Yerushalmi et al Lancet 2010
Ki67 : comment? méthodes de détermination Sur matériel fixé: Par immunohistochimie sur coupes tissulaires : procédure diagnostique à faible coût (Biopsie, pièce opératoire) Par RT PCR quantitative Immunohistochimie : Standardisation indispensable Maitrise de la fixation des biopsies et pièces opératoires : Formol tamponné Automatisation de l immunohistochimie Controle de qualité répandu en France (>1/3 des structures d anapath, AFAQAP) Utilisation de témoins positifs Sur coupes tissulaire faites moins de 15 jours avant l IHC Yerushalmi et al Lancet Oncol 2010 Luporsi et al Br Can Res TTT 2011
Ki67 : détermination par immunohistochimie Démasquage antigénique par la chaleur Nombreux clones d anticorps : MKI67, SP6, MM1, KiS5, MIB1 Le clone recommandé: MIB1 Détecte l épitope unique de Ki67 (spécificité++) Répété 16 fois dans la protéine (sensibilité ++) Témoin positif de réaction à inclure : tissu amygdalien positivité des cellules des centres germinatifs, positivité des mitoses. Bonne contre coloration pour ne pas sous-estimer le marquage Yerushalmi et al Lancet Oncol 2010, Luporsi et al Br Can Res TTT 2011 Dowsett et al, Br Can Res, 2009, Urruticoechea et al JCO, 2005 Dowsett et al JNCI 2011
Ki67 : Méthode de comptage des noyaux marqués Evaluation semi-quantitatifve au microscope Marquage nucléaire Score = % de noyaux positifs/ nombre total de noyaux de cellules tumorales Trois champs dans les zones cellulaires de la tumeur, choisis au hasard marquage homogène (2 périphériques + 1 central) marquage hétérogène (hotspots ) : score moyen à considérer. Toutes les intensités (faible à forte) prises en compte, non précisées En recherche : comptage plus quantitatif : compter 500 à 1000 noyaux Yerushalmi et al Lancet Oncol 2010 Luporsi et al Br Can Res TTT 2011
Ki67 : Méthode de comptage des noyaux marqués Comptage automatisé: Par analyseur d image Risque de prise en compte des noyaux non tumoraux marqués Clone SP6 serait plus adapté
Ki67 : seuil Variable continue de distribution normale Seuil peut être différent si utilisé pour sa valeur pronostique ou prédictive Seuils les plus utilisés : entre 10 et 20% Recommandation pragmatique : un seul seuil (20%) (seuil en majorité retenu par les pathologistes du groupe GEFPICS /UNICANCER) Sahebjam et al, Br J Cancer 2011 Luporsi et al, Br Can Res TTT 2011 Dowsett et al, JNCI 2011
Grade Génomique (MapQuant, Ipsogen) et le Ki67 Grade G Ki67 De plus, 30% des grades II (70 cas dans cette série de 163 T1T2N0) ne sont pas classés par le grade génomique Reyal et al in press
Ki67 : méthodes de détermination Sur matériel fixé : par biologie moléculaire : RT PCR quantitative Test commercial Oncotype DX
Le RS Oncotype DX comparé au score IHC4 : même pouvoir pronostique Score IHC4: RO (intensité x% /30) RP ERBB2 Ki67 (SP6 et analyse d image) Cuzick et al JCO, 2011
Oncotype DX Manque de fiabilité de la détermination du statut de ERBB2 Cout élevé (3180 euros/test) Externalisation et centralisation de la détermination du phénotype, du pronostic des tumeurs de nos patientes Dabbs et al JCO, 2011
Expression des récepteurs aux œstrogènes (RO) 20 à 40 % RO- 60 à 80 % RO+
Récepteurs Hormonaux Avantages de la méthode IHC Recherche de RH sur matériel fixé même pour les petites tumeurs Localisation précise des RH :. Carcinome infiltrant. Carcinome in situ. Bénin Coût plus faible
Supériorité de l IHC (Allred et al Modern Pathol 1998)
Récepteurs Hormonaux Règles techniques Technique IHC RH : - qualité du laboratoire - méthodes de fixation - expérience du technicien Témoin externe : suivre qualité du marquage sur plusieurs semaines Témoin interne : validation de la technique si tumeur RH- Attention à l apparition de faux positifs (SP2) Contrôle de qualité : - UKNEQAS - AFAQAP
Détection IHC négative des récepteurs estrogéniques Témoins internes positifs
Récepteurs hormonaux Règles d'interprétation Analyse de la composante infiltrante Marquage des noyaux Pourcentage des cellules positives Appréciation intensité de marquage de 1 à 3 Seuil de positivité : 10 % Si 0 % de cellules + rechercher témoin interne positif
50% des noyaux sont marqués 75% des noyaux sont marqués
25% des noyaux sont marqués 25% des noyaux sont marqués (permet d expliquer les discordances Biopsies/ Pièces op)
0% des noyaux sont marqués 10% des noyaux sont marqués
Problème des faux négatifs Rhodes et al en 2000 rapportent que sur 200 laboratoires de 26 pays le taux de faux négatifs est toujours important. Une tumeur RE faibles est trouvée : négatif par 1/3 des labo entre 1 et 10% par 1/3 des labo > à 10% par 1/3 des labo. NB : les RH faibles sont rares Tout dépend du cut off utilisé!!!
Rôle du temps de fixation
Importance du prétraitement suffisant Exemple d un cas RE faibles
Importance du ph de la solution de prétraitement Exemple d un cas RE avec tampon citrate
Rôle du temps de fixation et du temps de prétraitement Fixation minimum 6-8 heures Prétraitement suffisant
Sur quel prélèvement faire l analyse? Sur 13 publications de 1996-2005 : discordance de 0 à 38% entre biopsie et pièce op (Surtout Faux sur PO) Hodi et al J Clin Pathol 2007 (338 cas) Concordance 98.8% (Surtout Faux sur PO) Préférer les biopsies que PO Retester sur PO si sur biopsie!!!
L expression hétérogène de RH Macgrogan et al,1996 ; Zafrani et al., 2000
Analyses rétrospectives tumeur primaires/ métas > 30 études entre 1988 et 2012 N+, métastases viscérales ou rechutes loco-régionales Number of cases Changement of marker status between primary and secondary sites ER PR HER2 Toutes patientes (>3000) Patientes avec metastases viscérales (> 800) 17.5% 38.5% 7.7% 14.6% 37.6% 7.1%
Quel anticorps choisir? Monoclonal de lapin Cheang et al sur 4150 cas (JCO 2006) Meilleur prédiction des rechutes Meilleur prédiction de la réponse au Tamoxifen Meilleur concordance avec ELISA SP1 + : 69% 1D5 + : 62%
Attention : apparition récente de faux positifs (avec le monoclonal de lapin sp2) Dr Arnould, Dijon, France
Problème de définition et de validation du cut off! Nombreuses valeurs utilisées par les différents laboratoires (enquêtes UK-NEQUAS) Nombreux valeurs publiées 1% ; 5%; 10% Il y aurait un gain de survie sans récidive de 10% en situation adjuvante pour les tumeurs entre 1 et 10% (Allred 1998) Cut off utilisé en France : 10%
Analyse des résultats du Centre G François Leclerc (Dijon, Dr Arnould) sur les 5 dernières années (3386 tumeurs) RE + 80.6 % RE- 17.1 % RE entre 1 et 10% 2.3 % RP + 65.2 % RP- 28.8 % RP entre 1 et 10 % 6 %
Que sont nos tumeurs RE entre 1 et 10 %? 23 % RP entre 1 et 10 % 0% RP + 77 % RP - Essentiellement des tumeurs RP (peu ou pas d induction des RP) Centre G François Leclerc (Dijon, Dr Arnould)
Que sont nos tumeurs RP entre 1 et 10 %? 79.5 % de RE + 9.5 % RE entre 1 et 10% 11 % RE - Essentiellement des tumeurs RE +. Les tumeurs RE et RP entre 1 et 10 % représentent 6/1000 de l ensemble. Centre G François Leclerc (Dijon, Dr Arnould)
Allred et al 1999
Allred et al 1999
Pour schématiser % de chance de répondre à l hormonothérapie en fonction du score 2-3 20% 4-6 50% Le score 2 n est pas reconnu comme positif par tous 7-8 75%
Récepteurs Hormonaux Faible valeur pronostique : + bon pronostic (pas à long terme) - moins bon pronostic (rechute plus précoce pas forcément plus fréquente ) Pratiquement plus de série possible car si RH +, il y a traitement par hormonothérapie Fortes valeurs prédictives Tumeurs RH+ répondent mieux à l'hormonothérapie. Tumeurs RH- répondent mieux à la chimiothérapie
Réel intérêt d associer l étude des RP? Les RP sont induits par les RE donc seraient le reflet de RE fonctionnels Pas toujours de prise en compte dans les décisions thérapeutiques Intérêts du statut RP : triple négatif RE- RP+ HER2-, rare et mal connu Valeur pronostique Critère pour le groupe luminal B? Pas de valeur prédictive IA vs TA
(Rakha et al, JCO; 2007) Cut-off de 10% RE+ et RP+ 55.3% RE+ et RP- 15.6 % RE- et RP- 25.7% RE- et RP+ 3.4% Si on prend un cut off de 1% RE+ : 71 % RP+ : 59%
Débat sur l existence réelle de tumeurs RP+ et RE- Maeyer et al, lettre dans JCO RE- / RP+ : 1.5% Analyse rétrospective de 32 cas Relecture : 20 cas sont en fait RE+ (cut off 1%) Re-technique des 12 autres cas : 7 cas sont des faux - pour RE 5 cas sont des faux + pour RP Baehner et al 2006 En RT-PCR toutes les tumeurs RP+ sont aussi RE + Dans cette étude la valeur des RE est continue alors qu elle est maintenant quasi bimodale en IHC
Analyse des résultats du CGFL (Dr Arnould) sur les 5 dernières années (3386 tumeurs) Tumeurs RP + associé aux RE - Utilisation du seuil à 10 % RP + et RE - 9/1000 de nos tumeurs Il y en a de moins en moins (qualité des Ac anticorps) S en servir comme indicateur de qualité +++
Statut de ERBB2/HER2 Score 0/1+ 70 à 80% Score 3+ 15% (9 à 30%) Score 2+ 5 à 15% Pas d amplification Faible niveau d amplification Pas d amplification Amplification 70-85 % Cas 2+ 15-30% Cas 2+
Apport des signatures moléculaires ARN et ADN à la définition du pronostic et à la réduction du nombre des grades 2
Aide des signatures génomiques pour réduire le groupe de grade 2, par ex avec Oncotype DX 191 patientes 40 patientes Canalaire infiltrant, N- grade II EV- (90%) Taille médiane 1,3cm RO +, HER2- (189/191 cas) Lobulaires, N- grade I : 22,5% grade II : 70% grade III : 7,5% Taille médiane 1,6cm RO +, HER2- Oncotype DX : - 56% bas risque - 40% risque intermédiaire - 3% haut risque Oncotype DX : - 67,5% bas risque - 32,5% risque intermédiaire - 0% haut risque Kelly et al, Cancer Nov 2010
Insérer l âge, la taille, le grade dans le Récurrent Score d Oncotype DX Tang et al JCO 2011 réduit la catégorie de pronostic intermédiaire Analyse sur 1444 carcinomes infiltrants N0 et RO+
Le RS Oncotype DX comparé au score IHC4 même pouvoir pronostique RO (intensité x% /30) RP ERBB2 Ki67 (SP6), analyse d image Cuzick et al 2011 JCO
Intérêt de l analyse des anomalies chromosomiques (ADN)
Signature CGH (ADN) des cancers du sein Mesure du nombre de cassures chromosomiques Profil simple Profil complexe Gravier E, Pierron G, Vincent-Salomon A et al Gene Chromosome and Cancer 2010
Signature ADN pronostique pour 168 cas de T1T2N0 RR=5.7 P<0.001 Univariate analysis* Multivariate analysis Confrontation model** Odds ratio (95% CI) p Odds ratio (95% CI) p Odds ratio (95% CI) p Age <=50 vs >50 years 1.16 (0.49-2.77) 0.7304 Size T2 vs T0/T1 2.77 (1.11-6.95) 0.0295 Grade II/III vs I (EE) 9.39 (2.89-30.53) 0.0002 4.17 (1.14-15.27) 0.0312 3.35 (0.88-12.8) 0.0771 ER status Negative vs Positive (IHC) 9.92 (2.89-34.07) 0.0003 5.85 (1.5-22.83) 0.011 4.12 (0.99-17.24) 0.0524 PR status Negative vs Positive (IHC) 4.61 (1.79-11.88) 0.0016 Vascular invasion Yes vs No 3.33 (1.03-10.83) 0.0453 HER2 Positive vs Negative 1.85 (0.49-6.97) 0.3621 CGH signature HR vs LR 10.39 (3.75-28.78) 6.36*10e-6 3.34 (1.01-11.02) 0.0478 Gravier E, Pierron G, Vincent-Salomon A et al Gene Chromosome and Cancer 2010
Validation sur une série indépendante (214 patientes) T1T2 N0 RO+ RP+ HER2- Valeur pronostique du nombre de breakpoints (bkpts) (cassures dans les chromosomes; seuil à 34 bkpts ) < 34 breakpoints RR = 3,7 Vincent-Salomon et al SABCS 2011, poster session n 4
T1T2N0 RO+ RP+HER2-: Valeur pronostique du nombre de breakpoints (bkpts) (cassures dans les chromosomes; seuil à 34 bkpts ) Variables Univariate analysis Multivariate analysis Relative Risk (95% CI) p Relative Risk (95% CI) p Age <=50 vs >50 years 0.94 (0.45-1.98) 0,873 1.15 (0.52-2.58) 0.727 Pathological size >20mm vs <=20mm 1.11 (0.42-2.92) 0,827 1.16 (0.41-3.30) 0.774 Grade II/III vs I (EE) 2.12 (0.99-4.5) 0,052 1.35 (0.54-3.40) 0.518 PR status Negative vs Positive (IHC) 0.9 (0.38-2.1) 0,805 0.77 (0.32-1.90) 0.583 Vascular invasion Yes vs No 1.36 (0.55-3.36) 0,512 1.13 (0.45-2.87) 0.795 ki67 >20 vs >=20 (IHC) 1.59 (0.76-3.35) 0.218 0.81 (0.34-1.95) 0.637 Number of Breakpoints >34 vs <=34 3.7 (1.73-7.92) <0.001 3.80 (1.39-10.35) 0.009 Vincent-Salomon et al SABCS 2011, poster session n 4
Conclusions : Ki67 et cancers du sein Standardisation : anticorps largement utilisé MIB1 Contrôle de qualité indispensable (tests nationaux AFAQAP, témoins) Importance du pré-analytique : maitrise de la préparation des blocs de parrafine Seuil reste à valider mais le plus utilisé est 20% Mesure semi-quantitative En % moyenne sur toute la tumeur des noyaux marqués / noyaux comptés Sans prendre en compte l intensité. Paramétre pronostique et prédictif à intégrer en routine : Diminuer le nombre de patientes de grade 2 Pour un traitement personnalisé des cancers du sein
Conclusions Diminuer le nombre de patientes de grade 2 en intégrant le Ki67 Signatures moléculaires ARN : Oncotype DX : - Poids fort de la prolifération - Diminue le nombre de grade 2 - Fiabilité remise en cause pour ERBB2 score 2+ - Valeur pronostique équivalente au score IHC4; à valider en multicentrique - Résultats des essais cliniques en cours - Coût élevé (ADN) pan génomique : - Mesure de l instabilité génomique (cassures chromosomiques) - Renseigne dans la même expérience sur toutes les amplifications / cibles potentielles (ERBB2, FGFR1,.) - Matériel tumoral congelé; matériel fixé en cours d évaluation - Validation multicentrique indispensable
Indication des traitements adjuvants Chimiosensibilité des carcinomes mammaires Bedard and Cardoso, Nat Rev Clin Oncol 2011
KI67 fort KI67 bas