Méthodes d analyse en pharmacovigilance MASTER Toxicologie Humaine, évaluation des risques et Vigilances Pharmacovigilance et Toxicovigilance 21 janvier 2013 V. Fulda CRPV HEGP
Pharmaco épidémiologie Application de méthodes épidémiologiques à l étude des médicaments (efficacité, risque, usage) Niveau de preuve - + Case reports Série de cas Etudes descriptives (fréquence de la maladie, variations dans le temps ou géographiques) Cas-Témoins (comparaison de la fréquence d exposition à un médicament chez les cas et les témoins) Cohorte (comparaison de l incidence de la maladie chez des exposés et des non exposés) Essais cliniques randomisés
Quelques exemples Enquête nationale atteintes tendineuses sous statines Coxibs Cérivastatine et rhabdomyolyse
30/04/1998 : point présenté au CTPV surveillance de ces EI Enquête Nationale sur les atteintes tendineuses avec les statines (1) 22/04/1999 : enquête officielle de PV ; notifications spontanées des laboratoires et des CRPV 9 laboratoires pour 5 molécules ; 115 cas de tendinopathies analysés : Patients 70% H ; 50 ans 50% cas tendon d Achille ; 22 ruptures ; 28 dossiers graves 50% des patients ont au moins un facteur de risque ¼ cas lors 2 1 ers mois traitement, ½ lors des 1 ers six mois. Incidence évaluée ~ 1/77 000 [1/94 000 à 1/65 000]
Enquête Nationale sur les atteintes tendineuses avec les statines (2) Discussion: Données épidémiologiques sur les tendinopathies Manifestations tendineuses des hyperlipidémies familiales (11 à 25% ; tendons d Achille, doigts..; xanthomes ; apparition progressive ) Tendinopathies liées à d autres molécules : Fluoroquinolones, Acide isotrétinoïque, Corticoïdes intra-articulaires Conclusion: Cas rapportés avec toutes les statines, cas bien documentés, certaines avec R+, gravité Modification du RCP «exceptionnellement»
Cox-1 Constitutive PG, dont Thromboxane A2 Coxibs (1) : Pharmacodynamie Phospholipides membranaires Acide arachidonique Gastro-protection, hémostase, hémodynamique rénale PLA 2 AINS classiques Risque de déséquilibre : Thromboxane A2 / PGI2 Vasoconstriction / Vasodilatation Pro-agrégant plaquettaire / Anti-agrégant plaquettaire Cox-2 Inductible, exprimée au niveau des sites inflammatoires et cellules de l inflammation PG, dont PGI2 Coxibs Fièvre, douleur Inflammation
Coxibs (2) : Essais cliniques avant AMM Diminution du risque de complications gastro-intestinales graves (perforations, ulcères, saignements) Incidence brute Placebo Coxib AINS (Naproxène, Ibuprofène,Diclofénac) Célécoxib 14 EC, Arthrose, PR, ttt < 6 mois Rofécoxib 8 EC, Arthrose < 4 mois 0 0.03% 0.33% 0.9% 0.9% 1.6%
Coxibs (3) : Essais cliniques après AMM SUCCESS VIGOR (rofécoxib) CLASS (célécoxib) confirment amélioration tolérance digestive vs AINS Mais : augmentation du risque cardiovasculaire sous Rofécoxib dans l étude VIGOR (pas dans l étude CLASS): Rofécoxib 50 mg vs Naproxène 1000 mg, 8076 patients inclus (patients sous aspirine exclus) IDM : Rofécoxib (0,4%) vs Naproxène (0,1%) Accident CV : OR = 2.38 [1.39 4.00], p=0.002 Interprétation : pas de traitement associé possible par aspirine chez des patients devant bénéficier d une prévention par aspirine
Coxibs (4) : Pharmacovigilance et Pharmacoépidémiologie Pharmacovigilance : Profil d EI qualitativement similaire à celui des AINS, cibles : TGI, Rein, Peau (célécoxib, valdécoxib, parécoxib) Pharmacoépidémiologie sur le risque cardiovasculaire : Comparaison incidence IDM par rapport à Population non traitée : Population de référence = 0.52%, Rofécoxib = 0.74%, Célécoxib = 0.8% (Mukherjee D, JAMA 2001) Cohorte (Médicaid), incidence des pathologies coronaires graves, Rofécoxib > 25 mg, nouveaux utilisateurs RR = 1.93 [1.09 3.42] (Ray WA, Lancet 2002) Cas-témoin niché dans une cohorte (Médicare), hospitalisation pour IDM : Rofécoxib vs célécoxib OR = 1.24 [1.05 1.46] (Solomon DH, Circulation 2004) Cohorte rétrospective, hospitalisation pour IC congestive, Rofécoxib RR = 1.8 [1.5 2.2] (Mamdani M, Lancet 2004)
Coxibs (5) : Retrait mondial du rofécoxib Fin septembre 2004, les laboratoires Merck arrêtent la commercialisation du rofécoxib au niveau mondial Analyse intermédiaire des résultats d un essai clinique rofécoxib à 25 mg/j versus placebo dans la polypose colique avec doublement du risque d événements cardiovasculaires sous rofécoxib au delà de 18 mois de traitement Décembre 2004, arrêt prématuré d un essai clinique avec célécoxib Analyse intermédiaire des résultats d un essai clinique célécoxib à 400 à 800 mg/j versus placebo dans la prévention de la polypose colique avec augmentation du risque d événements cardiovasculaires sous célécoxib au delà de 24 mois de traitement
Coxibs (6) : Gestion du risque Respect des indications et de la posologie Durée de traitement = Manifestations symptomatiques Evaluation du risque cardiovasculaire : à éviter en cas d antécédents cardiovasculaires Poursuivre les traitements concomitants antiagrégants plaquettaires pour la prévention du risque cardiovasculaire
Cérivastatine et Rhabdomyolyses (1) Plusieurs statines sur le marché depuis 1989 avec un risque connu de survenue d atteintes musculaires : Etudes précliniques concordantes avec les 5 statines, mais à fortes doses et dans certaines espèces Mécanisme physiopathologique? (toxicité mitochondriale, perméabilité membranaire, diminution de l ubiquinone) Essais cliniques : élévations des CPK de 0.02 à 2% des patients traités Données post-amm : rares rhabdomyolyses
Cérivastatine et Rhabdomyolyses (2) Cérivastatine, AMM 1998 Augmentation de l incidence des rhabdomyolyses graves en association avec le gemfibrozil et aux USA en relation avec la dose Mesures prises en Europe : Juillet 2001 : contre-indication de l association cérivastatine gemfibrozil et information sur le risque Malgré cette contre-indication : Août 2001 : retrait mondial de la cérivastatine par le laboratoire
Cas Cliniques Cas clinique n 1 : phlébite et embolie pulmonaire Cas clinique n 2 : embolie pulmonaire Cas clinique n 3 : hépatite Cas clinique n 4 : insuffisance rénale aiguë
Facteurs évocateurs d un EI Événement imprévu/ patient, pathologie Pas de symptômes avant la prise du médicament Relation exposition, type EI Disparition de l EI à l arrêt Réintroduction positive Relation avec la pharmacodynamie du médicament EI similaire avec des médicaments de même classe EI en rapport avec des toxicités in vitro ou chez l animal Trontelle A, NEJM, sept 2004