Les GLYCOPEPTIDES
I- Le mécanisme d action = La paroi bactérienne Phase pariétale de la biosynthèse du PG Rappel: Les précurseurs du PG N-acétylmuramine N-acétylglucosamine L-R1 D-Glu L-R3 D-Ala D-Ala Biosynthèse Perte du D-Ala terminal NAM NAG NAG NAM L-R1 D-Ala L-R1 D-Glu L-R3 D-Glu L-R3 D-Glu L-R3 D-Ala L-R1 D-Ala NAG NAM NAG
D-Ala-D-Ala Le glycopeptide forme une poche qui recouvre le D-Ala-D-Ala Empêche l hydrolyse du D-Ala terminal Inhibition de l incorporation des précurseurs dans le PG
Pénétration des glycopeptides dans la bactérie Pas de passage dans le cytoplasme Pénètre dans la paroi uniquement Ne peut pas franchir la membrane externe des G- Inactifs sur les bactéries à Gram négatif
X Vancomycine Porines
II- Le spectre d activité (utile) Les cocci à Gram positif En pratique, on les réserve : aux bactéries R+ à d autres ATB SAMR Pneumocoques Péni R aux infections graves Méningites, endocardites Une indication particulière: la colite pseudomembraneuse à Clostridium difficile Voie orale
III- La résistance aux glycopeptides 1- Résistance naturelle Les bactéries à Gram négatif Certaines bactéries ayant un motif D-Ala-D-Ser Entérocoques (E. gallinarum )
2- Résistance acquise des entérocoques E. faecium et E. faecalis qui sont naturellement S R+ de type VanA: 3 gènes (protéines) impliqués, VanA, VanH et VanX Sur un transposon conjugatif
Pyruvate VanH D-Lac D-Ala + D-Lac + VanA NAM L-R1 D-Glu L-R3 D-Ala-D-Ala VanX D-Ala + D-Ala N-acétylmuramine L-R1 D-Glu Néo-précurseur va s intégrer dans le PG L-R3 D-Ala D-Lac Motif ne fixant pas le glycopeptide Résistance
R+ de type VanB: mécanisme similaire à VanA Différences d expression de la résistance VanA vancomycine R teicoplanine R VanB vancomycine R teicoplanine S
3- Résistance acquise des staphylocoques Touche les SARM Très rares cas de R+: acquisition de VanA (USA) Surtout des souches à S diminuée GISA = glycopeptide intermediate S. aureus Mécanisme = épaississement de la paroi??
Les AMINOSIDES
I- Le mécanisme d action = Fixation de l ATB sur la petite sous-unité (ARNr 16S) Désorganisation du ribosome Arrêt de la synthèse protéique ou protéines anormales
Pénétration des aminosides dans la bactérie + + + + + Aminoside = polycation + + + - - - - - - - -polyanions- - - - - - - - - - - + + + + Forte concentration dans l environnement immédiat de la bactérie LPS (Gram-) Ac. Téichoïque (Gram+)
Gram- porines Gram+ Passage libre à travers le PG Concentration contre la Mb cytoplasmique (chargée -) Passage transmembranaire Transport actif énergie dépendant (enzymes de la chaîne respiratoire aérobie)
Passage transmembranaire en deux phases Diffusion active lente Action de l ATB sur les ribosomes Production de protéines anormales Membrane altérée Diffusion rapide Activité bactéricide forte et rapide
II- Le spectre d activité (utile) Cocci Gram+ : utilisation de la gentamicine surtout Ø Inactifs en monothérapie sur : streptocoque, pneumocoque et entérocoques Car aérobies-anaérobies préférentiels Bas niveau de R+ naturelle Ø Actifs en association avec ATB actif sur la paroi (β-lactamine, vancomycine) Si pas de R+ acquise de haut niveau
Gram - : utilisation de l amikacine surtout Entérobactéries, Pseudomonas: En association avec une β-lactamine Selon l ATBgramme Toujours inactifs sur les anaérobies strictes et sur les bactéries intracellulaires En pratique Dans les infections graves: endocardites, pyélonéphrites Infections nosocomiales Toujours en association Usage local: per os = décontamination digestive aérosols = Inf ORL, Bronchites, mucoviscidose Streptomycine : tuberculose Spectinomycine (plus disponible) : Neisseria gonorrhoeae
III- La résistance aux aminosides A- Modification de la cible Mutations ponctuelles sur 16S rrna ou protéine ribo Ex: E. coli, Mycobacterium tuberculosis R+ streptomycine et gentamicine surtout B- Inactivation enzymatique +++ - aminosides-phosphotransférases (APH) - aminosides-nucléotidyltransférases (ANT) - aminosides-acétyltransférases (AAC)
Nomenclature des enzymes d inactivation - Abréviation de l activité (ANT, AAC, APH) - N du carbone portant le groupement modifié (1 à 6) - Le cycle concerné par la modification (, ou rien) Chaque enzyme à un spectre particulier d inactivation Exemples: AAC (6 ) des entérobactéries : genta S et isépa S tobra R, nétil R et amik R APH (3 ) de S. aureus : genta S, tobra S et nétil S isépa R et amik R
MACROLIDES et kétolides LINCOSAMIDES SYNERGISTINES
I- Le mécanisme d action (MLS) = Fixation de l ATB sur la grande sous-unité (ARNr 23S) M & L sont bactériostatiques Télithromycine = seul M bactéricide Chacun des deux composé des S sont bactériostatiques L association des deux est bactéricide
Exemple: Synercid
II- Le spectre d activité (utile) A- Macrolides vrais Erythromycine (naturel à 14C) Streptocoques S. aureus métis Moraxella catarrhalis Bordetella pertussis Legionella Corynebacterium diphteriae Mycoplasma Chlamydia Campylobacter, Salmonella, Shigella Borrelia (maladie de Lyme) Leptospira Pasteurella Synthétiques (14C) Idem + Mycobacteries atypiques Helicobacter pylori (clarithromycine) 15C Un peu + actifs sur les G- 18C: Fidaxomicine (spectre étroit actif contre Clostridium difficile) Amélioration de la biodisponibilité Stabilité en milieu acide ++ Ex: Azithromycine, Roxithromycine, Clarithromycine Attention: Strepto A souvent résistant. Alternative aux bétalactamines uniquement si CI vraie ou si validation par ATBgramme.
B- Kétolides Élargissement du spectre Amélioration de la pharmacocinétique - Bactéricide vis à vis de S pneumoniae, M catarrhalis, H influenzae - Bactériostatique vis à vis S pyogenes et S aureus - Effet post antibiotique marqué
Les macrolides en pratique Infections ORL: si CI des β-lactamines (ou en alternative) Pneumopathies: si CI des β-lactamines si atypiques (chlamydia, mycoplasma ) si échec des β-lactamines si grave (ass. avec β-lactamines ) si légionellose (+ rifampicine si grave) Coqueluche : érythromycine Infections cutanées à streptocoques Chlamydioses génitales: azithromycine monodose orale Infections bucco-dentaires: spiramycine + Métronidazole (Birodogyl ) Ulcères à H. pylori : clarithromycine en association avec IPP et autres ATB en tri ou quadrithérapie Mycobactérioses atypiques: clarithromycine
B- Lincosamides En pratique Clindamycine: inf. à anaérobies G- (os +++) Lincomycine: inf. à staphylocoques (os +++)
C- Synergistines 1- Orales : ex PYOSTACINE SARM et GISA et R+ à l érythromycine Pneumo penir Anaérobies G+, G- Inf. osseuses, cutanées 2- Injectable: SYNERCID Même spectre. Toxicité +++ Pas d AMM pour les infections osseuses!!! Réservé pour les cas où rien ne marche
III- Résistance aux MLS A- Modification de la cible Gène erm code pour une méthylase Méthylation de l ARNr 23S R+ MLS B (pneumocoque) B- Inactivation enzymatique - phosphotransférase + estérase R+ à haut niveau des entérocoques (MLS A+B ) - acétyltransférase + hydrolase R+ des staphylocoques (MLS A +B ) - Nucléotidyltransférase R+ isolée lincosamides staph. C- Imperméabilité Surtout pour les B-
Les CYCLINES
I- Le mécanisme d action Fixation de l ATB sur la grande sous-unité (ARN 23S) Les tétracyclines sont bactériostatiques
II- Le spectre d activité (utile) Mycoplasma Chlamydia Yersinia Brucella Pasteurella Rickettsia Borrelia III- La résistance En pratique En 1ère intension: Brucellose (ass. Rifampicine) Chlamydioses génitales Indications possibles Morsures animales Maladie de Lyme (Borrelia) Rickettsioses Pneumopathies: Chlamydia Mycoplasma Imperméabilité : mutation sur porines Efflux actif Modifications de la cible (ribosome)
IV- Cas particulier de la tigécycline Gram + - S. aureus (SARM, GISA), - Entérocoque (Résistant à la vancomycine = ERV) - SCN - S. pneumoniae (peni-r) - Déstabilise le biofilm +++ Anaérobies Bactéries atypiques: - Chlamydia, Mycoplasma mais pas Legionella - Mycobactéries atypiques à croissance rapide Gram négatifs aérobie (= grande nouveauté) - Haemophilus, Moraxella, E. coli, Salmonella - Mais pas Pseudomonas!!!! - Actifs sur EBLSE?? À confirmer
Les OXAZOLIDINONES: Le linézolide ZYVOXID
Spectre utile: cocci aérobies à Gram + anaérobies à Gram + En pratique SARM et GISA (pneumopathies, inf. peau et tissus mous) Pneumo penir (pneumopathie) Anaérobies ( inf. des tissus mous) Forte toxicité, en particulier médullaire Limite son utilisation
Les FLUOROQUINOLONES Vu en TD en 2017
I- Le mécanisme d action = ADN gyrase = topoisomérase IV Blocage de la réplication
II- Le spectre d activité (utile) S. aureus métis Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Haermophilus Influenzae Legionella Pseudomonas (cipro) Entérobactéries Vibrio Campylobacter Chlamydia Mycoplasma pneumoniae Pas d activité sur : SARM entérocoques 3ème génération: (moxifloxacine, lévofloxacine) - bonne activité anti-pneumocoques - anaérobies
En pratique En ville : IU (+++) IST (ofloxacine alternative (2é intention pour Chlamydia) Diarrhées Respiratoire (anti-pneumococcique) Hôpital (IAS): inf à germes multir en ass. (glycopeptide, C3G ou aminosides) Pneumopathies: Amoxicilline + Ac. Clavulanique + Ofloxacine ou FQ de 3ème génération seule
III- La résistance aux FQ A- Modification de la cible Mutations ponctuelles les gènes codant pour l ADN gyrase: Gènes gyra, gyrb et parc Ex: E. coli, Staphylocoques B- Efflux actif Surtout chez Pseudomonas
La FOSFOMYCINE Pas fait en 2017
I- Le mécanisme d action = la paroi bactérienne Phase précoce (cytoplasmique) de la biosynthèse du PG Les précurseurs cytoplasmiques UDP--NAG + phosphoénolpyruvate X pyruvyltransférase Fosfomycine UDP--NAM Synergie d action avec les autres ATB actifs sur le PG
II- Le spectre d action (utile) Cocci à Gram +: streptocoques, pneumocoques staphylocoques métis SARM: peuvent être fosfomycine R+ Bacilles à Gram -: Haemophilus, E. coli, Salmonella Les autres inconstamment S Ne jamais utiliser en monothérapie Indications: Infections graves documentées à SARM fosfo-s en association avec vancomycine Cystites simples (Fosfomycine-trométhamol) Bonne diffusion tissulaire et LCR
III- Résistance à la fosfomycine 2 mécanismes possibles Mutations sur les systèmes de transport actif Pas de passage transmembranaire Inactivation de ATB par glutathion transférase