2 e journée scientifique en oncologie thoracique de l IUCPQ Vers un nouveau visage La prise en charge du cancer du poumon métastatique: vers une approche personnalisée Dre Lise Tremblay Vendredi 14 novembre 2014 Auditorium Pavillon Marguerite-d Youville, 2 e étage Objectifs Connaître les différents marqueurs moléculaires permettant une approche thérapeutique ciblée; Déterminer le rôle des thérapies ciblées et de la chimiothérapie dans la prise en charge du carcinome non à petites cellules de stage métastatique Connaître le rôle des soins de support 1
J Thoracic Oncol 2009; 4: 492 Survie -NSCLC 1 an 2 ans 5 ans Stade I-II 90% 80% 80% Stade IIIA 70% 40% 30% Stade IIIA-B 50% 20% 15% Stade IV 20% <10% <5% 2
2000-2006 2006-2009 2010 2011-20.. NSCLC Traitement par Histologie Ciblage EGFR Ciblage Altérations NSCLC Non- Épidermoïde Épidermoïde EGFR muté Non- Épidermoïde Épidermoïde EGFR muté Translocation ALK K-ras muté ROS1 Autre non- Épidermoïde Épidermoïde Histologie Nouveau visage: Personnalisation de la prise en charge Biomarqueurs Maintenance 2-Ligne Soins de support 3
Histologie Association de deux agents Régime contenant un sel de platine cisplatin-gemcitabine cisplatin-docetaxel carboplatin-paclitaxel cisplatin-vinorelbine Taux de réponse 2-25% Survie médiane 8-10 mois Survie 1 an 30-40% N Engl J Med 2002; 346: 92 J Clin Oncol 2002; 20: 4285 J Clin Oncol 2003; 21: 3016 4
J Clin Oncol 2008; 26: 3543 Survie-histologie 5
Personnalisation de la prise en charge L histologie conditionne le choix de la chimiothérapie: L association pemetrexed-sels de platine est le traitement standard du cancer non-épidermoïde Recherche biomarqueurs Éligibilité au bévacizumab Maintenance Traitement 2 0 ligne Biomarqueurs 6
13 JAMA 2014; 311: 1998 CONSORT Incidence-Mutation KRAS 21% Aucune 45% EGFR 16% Autres 11% ALK 7% 7
Survie 15 8
MARQUEURS BIOLOGIQUES : RECHERCHE DE MUTATIONS DU GÈNE EGFR RÉSULTATS ET INTERPRÉTATION NÉGATIF Aucune mutation n a été détectée. POSITIF - MUTATION DE SENSIBILITÉ Une mutation G719X (exon 18) associée à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. Une délétion de l exon 19 associée à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. La mutation S768I (exon 20) associée à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. La mutation L858R (exon 21) associée à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. La mutation L861Q (exon 21) associée à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. POSITIF - MUTATION DE RÉSISTANCE La mutation T790M (exon 20) associée à une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. Une insertion de l exon 20 associée à une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. COMMENTAIRE 1. Spécimen dont l interprétation est limitée par la faible quantité d ADN. INDÉTERMINÉ Spécimen dont la qualité ou la quantité est insuffisante pour réaliser le test. APPROCHE TECHNIQUE La recherche de mutations du gène EGFR a été réalisée par PCR (réaction en chaîne de la polymérase) en temps réel avec la trousse EGFR RGQ PCR de QIAGEN pour détecter 29 mutations d EGFR. Cette trousse est approuvée par la FDA américaine (Food and Drug Administration) et a fait l objet d une validation externe. Parmi les mutations recherchées, selon J Mol Diagn 2013;14:415, les mutations S768I, L858R, G719X, L861Q et les délétions de l exon 19 sont associées à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase alors que la mutation T790M et les insertions de l exon 20 sont associées à une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase. Nathalie Bastien Ph.D. Chimio-naïve ADK Non-fumeur * PS 0-2 IIIB-IV 1217 pts Gefitinib 250mg/jr Carboplatin AUC5 Paclitaxel 200mg/m 2 Q 3 semaines Biomarqueurs(56%): EGFR mutation EGFR nbres copies EGFR protéine expression Mok TS et al, N Engl J Med 2009; 361: 947 9
Mutation positive EGFR Mutation négative EGFR 10
Population totale EGFR + Survie médiane: 21 mois J Clin Onco 2011; 21: 2899 Qualité de vie et symptômes Gefitinib (N=590) Carboplatin + Paclitaxel (N=561) J Thoracic Oncology 2011; 11: 1872 11
NSCLC chimio-naïve Stade IIIB/IV Mutation EGFR ECOG 0-2 N= 174 Randomisation 1:1 Erlotinib150mg/jr PD Doublet-Platine 4 cycles PD Issue Primaire: PFS Rosell et al Lancet Oncol 2012; published online PFS PFS 9,7 mois vs 5,2 mois 12
EGRF-première ligne Étude Sélection TKI PFS (mois) TKI CT OS (mois) TKI CT Crossover % IPASS Clinique Gefitinib 9.5 6.3 21.6 21.9 40% SIGNAL Clinique Gefitinib 8.4 6.7 30.6 26.5 80% NEJ002 Mutation Gefitinib 10.8 5.4 27.7 26.6 98% OPTIMAL Mutation Erlotinib 13.7 4.6 n/a n/a n/a WJTOG Mutation Gefitinib 9.2 6.3 30.9 NR 59% EURTAC Mutation Erlotinib 9.7 5.2 n/a n/a n/a 26 Lancet Oncol 2014; 15: 1470 13
2014-12- 02 Absence de différence dans études individuelles Élimination mutations rares Nombre de patients ASCO 2014 LUX-LUNG 7 ASCO 2014 14
MARQUEURS BIOLOGIQUES : RECHERCHE DE MUTATIONS DU GÈNE EGFR RÉSULTATS ET INTERPRÉTATION NÉGATIF Aucune mutation n a été détectée. POSITIF - MUTATION DE SENSIBILITÉ Une mutation G719X (exon 18) associée à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. Une délétion de l exon 19 associée à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. La mutation S768I (exon 20) associée à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. La mutation L858R (exon 21) associée à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. La mutation L861Q (exon 21) associée à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. POSITIF - MUTATION DE RÉSISTANCE La mutation T790M (exon 20) associée à une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. Une insertion de l exon 20 associée à une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase a été détectée. COMMENTAIRE 1. Spécimen dont l interprétation est limitée par la faible quantité d ADN. INDÉTERMINÉ Spécimen dont la qualité ou la quantité est insuffisante pour réaliser le test. APPROCHE TECHNIQUE La recherche de mutations du gène EGFR a été réalisée par PCR (réaction en chaîne de la polymérase) en temps réel avec la trousse EGFR RGQ PCR de QIAGEN pour détecter 29 mutations d EGFR. Cette trousse est approuvée par la FDA américaine (Food and Drug Administration) et a fait l objet d une validation externe. Parmi les mutations recherchées, selon J Mol Diagn 2013;14:415, les mutations S768I, L858R, G719X, L861Q et les délétions de l exon 19 sont associées à une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase alors que la mutation T790M et les insertions de l exon 20 sont associées à une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase. Nathalie Bastien Ph.D. 15
Original Article " Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibition in Non Small-Cell Lung Cancer Eunice L. Kwak, M.D., Ph.D., Yung-Jue Bang, M.D., Ph.D., D. Ross Camidge, M.D., Ph.D., Alice T. Shaw, M.D., Ph.D., Benjamin Solomon, M.B., B.S., Ph.D., Robert G. Maki, M.D., Ph.D., Sai-Hong I. Ou, M.D., Ph.D., Bruce J. Dezube, M.D., Pasi A. Jänne, M.D., Ph.D., Daniel B. Costa, M.D., Ph.D., Marileila Varella-Garcia, Ph.D., Woo- Ho Kim, M.D., Thomas J. Lynch, M.D., Panos Fidias, M.D., Hannah Stubbs, M.S., Jeffrey A. Engelman, M.D., Ph.D., Lecia V. Sequist, M.D., M.P.H., WeiWei Tan, Ph.D., Leena Gandhi, M.D., Ph.D., Mari Mino- Kenudson, M.D., Greg C. Wei, Ph.D., S. Martin Shreeve, M.D., Ph.D., Mark J. Ratain, M.D., Jeffrey Settleman, Ph.D., James G. Christensen, Ph.D., Daniel A. Haber, M.D., Ph.D., Keith Wilner, Ph.D., Ravi Salgia, M.D., Ph.D., Geoffrey I. Shapiro, M.D., Ph.D., Jeffrey W. Clark, M.D., and A. John Iafrate, M.D., Ph.D. N Engl J Med Volume 363(18):1693-1703 October 28, 2010 Démonstration des réarrangements ALK par FISH 2-7% ADK Non-fumeur Jeune N Engl J Med 2010;363:1693-1703 16
Résultat-études Phase I (A8081001) N= 119 Phase II (A8081005) N=136 ORR% 61 50 Nombre de répondants 71 68 Durée de la réponse (sem) 48.1 41.9 Réponse 8 semaines % 55 79 PFS mois 10 NR Probabilité- survie 6 mois 90% NR Probabilité- survie 12 mois 81% NR J Clin Oncol 2011; 29(suppl) Abstract 2501 J Clin Oncol 2011; 29(suppl) Abstract 7514 PROFILE 1007 (N=318) ALK-positive ECOG 0-2 1 ligne de chimiothérapie antérieure R A N D O M I S A T I O N Crizotinib 250 mg BID (n=159) [continuous] Pemetrexed 500 mg/m 2 or docetaxel 75 mg/m 2 (n=159) infused on day 1 of a 21-day cycle 17
18
Lancet 2012; 13: 1011 19
ASCO 2014 ASCO 2014 20
NSCLC non-épidermoïde Absence d hémoptysie Absence de métastase cérébrale Absence d anticoagulation thérapeutique Paclitaxel-carboplatin X 6 cycles Paclitaxel-carboplatin X 6 cycles Bévacizumab 15 mg/kg ad progression Sandler A et al, N Engl J Med 2006;355:2542-2550 Survie Non disponible au Québec 21
Futur Progression clinique et/ou radiologique Non Progression minime? Poursuivre le suivi radiologique et clinique Oui Changement significatif? Oui Progression systémique ou focale? Focale Systémique Chimiothérapie standard Rebiopsie? Traitement local ( chirurgie ou radiothérapie) Poursuite de la thérapie ciblée. ASCO 2013 Futur Réarrangements ROS1 Mutation HER2 Mutation BRaf Mutation DDR2 Amplification FGFR1 Mutation KRAS Surexpression c-met Traitements? 22
Personnalisation de la prise en charge Les biomarqueurs: Recherche en présence d un adénocarcinome En présence de mutation EGFR +: *Inhibiteur de la tyrosine kinase (gefitinib) En présence de réarrangement ALK: *Crizotinib Maintenance 23
Définitions > 4 cycles 4-6 cycles PR/CP/SD 4-6 cycles PR/CP/SD Maintenance-Continuation 24
Non-épidermoide Chimio-naïve Stade IIIB/IV ECOG 0-1 Pemetrexed- cisplatin 4 cycles N=939 Issue Primaire: PFS Randomisation 2:1 CR,PR,SD Pemetrexed + BSC N= 359 Placebo + BSC N=180 PD PD Survie 25
Maintenance-Switch NSCLC chimio-naïve N= 1949 4 cycles doublet -platine 1:1 Randomisation Erlotinib150mg/jr N=438 PD Placebo N=451 PD Lancet Oncol 2010; 11: 521 26
Survie 12 MOIS 11 MOIS Stade IIIB-IV NSCLC PS 0-1 4 cycles de chimiothérapie CR,PR,SD 2:1 Randomisation Pemetrexed 500mg/m 2 + BSC (N=441) PD Placebo + BSC (N=222) PD Ciuleanu T et al,lancet 2009; 374: 1432 27
Survie Gain: 2,8 mois Absence de bénéfice NSCLC-Épidermoïde Absence d amélioration de la QOL Délai de détérioration de la douleur et de l hémoptysie Augmentation de l utilisation des soins de santé Lancet Oncol 2012; 13: 292 28
Coût par année de vie gagnée: 122 371$ J Thorac Oncol 2010; 5: 1263 Personnalisation de la prise en charge Le traitement de maintenance peut être proposé: Excellente tolérance à la chimiothérapie Statut fonctionnel ECOG 0-1 «Vacances» 29
Traitement 2 o Ligne Efficacité Deuxième ligne Docetaxel (N=288) Pemetrexed (N=283) Erlotinib (N=488) Taux de réponse 9.1 8.8 8.9 PFS 2.9 2.9 2.2 Survie 1 an (%) 29.7 29.7 31.2 Survie médiane (mois) 9.1 9.4 9.4 Shepherd, F et al N Engl J Med 2005;353:123-132 Hanna, N et al J Clin Oncol 2004; 22: 1589 Shepherd, F et al J Clin Oncol 2000; 18: 2095 30
Efficacité -Histologie Études Traitement # pts Survie-Épidermoïde (mois) Survie- Adénocarcinome (mois) Première-Ligne Scagliotti et al Deuxième-Ligne Peterson et al Cisp/ pemetrexed 862 9.4 11.8 Cisp/gemcitabine 863 10.8 10.4 Pemetrexed 283 6.2 9.2 Docetaxel 288 7.4 8.2 Profil d effets secondaires Docetaxel 75mg/m 2 (n=176) 1 Incidence (%) Pemetrexed (n=265) 1 Tarceva (n=485) 2,3 Neutropénie 84 11 _ Neutropénie fébrile 12.7 1.9 Anémie 91 33 Diarrhée 23 21 54 Rash 20 17 75 Asthénie - 87 52 31
Lancet Oncol 2013; 14: 981-88 NSCLC Stade IIIB/IV Chimiothérapie platine antérieur EGFR négatif ECOG 0-2 1:1 Randomisation Erlotinib150mg/jr PD Docetaxel PD 32
Survie Personnalisation de la prise en charge Le traitement de deuxième ligne - statut mutationnel négatif: Chimiothérapie à privilégier ( docétaxel) 33
Soins palliatifs Intégration d une approche palliative Objectifs De soins Traitement de la maladie Soins palliatifs Présentation Diagnostic Maladie Décès du patient Deuil Soins de fin De vie 34
Intégration d une approche palliative Traitement de la maladie Objectifs De soins Soins palliatifs Présentation Diagnostic Maladie Décès du patient Deuil J Clin Oncol 2012; 30: 4380 35
Principales raisons invoquées par les Md qui réfèrent peu (taux < 25%) Les patients veulent se concentrer sur les traitements curatifs Les patients ne veulent pas discuter du pronostic Les patients sont effrayés par la mention des SP Principales raisons invoquées par les Md qui réfèrent plus (taux 25%) L équipe de SP a plus de temps pour discuter des enjeux complexes L équipe de SP aide à établir les objectifs de soins Ann Oncol 2012; 23: 382 41% du nombre de référence 36
N Engl J Med 2012; 367: 1616 37
Original Article " Early Palliative Care for Patients with Metastatic Non Small-Cell Lung Cancer Jennifer S. Temel, M.D., Joseph A. Greer, Ph.D., Alona Muzikansky, M.A., Emily R. Gallagher, R.N., Sonal Admane, M.B., B.S., M.P.H., Vicki A. Jackson, M.D., M.P.H., Constance M. Dahlin, A.P.N., Craig D. Blinderman, M.D., Juliet Jacobsen, M.D., William F. Pirl, M.D., M.P.H., J. Andrew Billings, M.D., and Thomas J. Lynch, M.D. Amélioration de la QOL Diminution des symptômes de dépression et d anxiété Décision Intensité des soins N Engl J Med Volume 363(8):733-742 August 19, 2010 Gain de 2 mois! Temel JS et al. N Engl J Med 2010;363:733-742! 38
Survie Pourquoi? Intégration précoce Soins palliatifs Pratiques: Équipe multidisciplinaire Prise de décision Éducation / Support Interventions: Physiques Psychologiques Socioculturelles Spirituelles Ethique / Légales Qualité de vie Symptômes physiques Humeur Compréhension de la maladie Adaptation Thérapies anti-cancer Soins de fin de vie Survie Soins standards Soins palliatifs précoces Demeurée Exacte Est devenue exacte Demeurée inexacte Perception que la maladie est incurable Est devenue inexacte J Clin Oncol 2011- Early release 39
J Clin Oncol 2012; 30: 394 Consultation initiale Soins palliatifs Temps total Compréhension de la maladie Prise en charge Symptômes Prise de décision Accompagnement Temps minutes 55 ( 20-120) 10 ( 0-35) 20 ( 0-75) 0 (0-20) 15 ( 0-78) J Pall Med 2011; 14: 459 40
JAMA Intern Med 2013; 173: 283 Bénéfices Nombre Exemples Survie prolongée 1/4 Symptômes améliorés 3/5 Douleur, dyspnée, fatigue Qualité de vie améliorée 2/5 État psychologique amélioré 3/6 Dépression, humeur, anxiété Meilleure planification des soins 3/5 Directives anticipées Plus grande satisfaction 2/3 Meilleure utilisation des ressources 3/5 Coûts, durée de séjour en SP augmentée, moins de séjours à l urgence J Clin Oncol 2012; feb 41
Personnalisation de la prise en charge Les soins de support: Ils devraient être proposé en association avec la chimiothérapie Conclusion 42
Histologie Biomarqueurs Personnalisation de la prise en charge Maintenance 2-Ligne Soins de support 2000-2006 2006-2009 2010 2011-20.. NSCLC Doublet Platine NSCLC Traitement par Histologie Platine Non- Épidermoïde Pemetrexed Doublet Épidermoïde / Platine Ciblage EGFR EGFR Gefitinib muté Platine Non- Épidermoïde Pemetrexed Doublet Épidermoïde / Platine Ciblage Altérations EGFR Gefitinib muté Translocation CrizotinibALK K-ras muté ROS1 Autre Platine non- Épidermoïde Pemetrexed Doublet Épidermoïde / Platine S O I N S P A L L I A T I F S 43