Dr Jean-Charles Soria : Bonjour et bienvenue dans ce programme. Je suis Jean Charles Soria, Professeur de Médecine et Directeur du programme de développement précoce des médicaments à l université Paris Sud, Centre de lutte contre le cancer Institut Gustave Roussy, Villejuif, France. Je serai votre hôte dans cette discussion d expert intitulée : Traitements de première ligne et d entretien dans le carcinome bronchique non à petites cellules non épidermoïde : Que nous disent les données?
Ce programme a pour but de renforcer les connaissances des cliniciens et leur compréhension des études pivots nouvellement publiées ainsi que celles qui sont encore en cours sur le carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC). Ceci dans le but de leur permettre d analyser les protocoles de ces études afin de pouvoir identifier les traitements applicables aux patients atteints de CBNPC non épidermoïde qui ne relèvent pas des agents moléculaires ciblés.
Comme vous le savez, les CBNPC non épidermoïdes sont constitués d un groupe de patients souffrant de différentes pathologies et nécessitant différentes options thérapeutiques. À l ère du screening moléculaire, il existe des cibles moléculaires différentes chez ces patients. Quelques-unes sont exclusives alors que d autres sont concomitantes, mais en fin de compte, force est de constater que nous n'avons pas encore de thérapie moléculaire ciblée pour chacune des déficiences moléculaires cibles qui prévalent. Ainsi, est-il devenu extrêmement important d'être capable d'interpréter les différents résultats d'essais cliniques et les différents types d études afin que vous, cliniciens, puissiez prendre les meilleures décisions en matière de gestion des patients. Comme déjà mentionné, il est possible de classer les CBNPC non épidermoïdes dans les différentes portions d un diagramme circulaire en fonction des défauts moléculaires. Seulement 10% à 20% des patients sont porteurs d un marqueur oncogénique pour lequel il existe une thérapie moléculaire dédiée approuvée. Les autres 80% ne disposent pas de thérapie moléculaire dédiée approuvée, et ce sera l'objet de la discussion à venir.
Plusieurs directives sont disponibles pour aider à la gestion des patients atteints de CBNPC. Celles-ci comprennent, notamment, les recommandations du National Comprehensive Cancer Network, ainsi que celles de la Société Européenne d'oncologie Médicale.
Cependant, ces lignes directrices ne sont qu'un cadre global d'aide. Elles listent principalement les options de traitement que vous avez, et, pour chaque patient en particulier, vous devez toujours choisir une de ces options. Cela est vrai, tant pour les recommandations Américaines, que pour les directives Européennes.
Je voudrais maintenant passer au cœur de cette présentation. Aujourd'hui, nous avons de nombreux types d'essais différents que nous avons besoin de comprendre pour mieux interpréter les données. Sinon, nous finirons par comparer des pommes avec des oranges. Nous devons être en mesure de distinguer les essais dans lesquels 100% des patients sont, dès le départ, assignés au hasard à 6 cycles de chimiothérapie. Il s'agit des essais qui étaient effectués dans les années 1990 à 2000. Ensuite, il y a eu une deuxième génération d études, où les patients ont été répartis de façon aléatoire pour 6 cycles de traitement initial, suivis ou non d un traitement d'entretien. Ensuite, nous avons une troisième génération d'essais, la nouvelle vague de ce qu'on appelle études cliniques de maintenance. Dans ces essais, la randomisation ne se produit que dans 40 à 60% des patients qui ont déjà subi 4 cycles de chimiothérapie initiale, qui connaissent une stabilisation de la maladie ou une réponse partielle et qui sont ensuite assignés au hasard au traitement d'entretien ou qui ne reçoivent pas de traitement d'entretien. Le dernier modèle d étude clinique - que nous appellerons de type 3 - est totalement différent des deux autres précédemment décrits. La randomisation ne se fait pas dès le départ, et le pourcentage de patients qui, à la fin, sont inclus dans l'essai et randomisés ne représente pas 100% du nombre initial de patients ayant reçu le traitement d'induction.
Passons maintenant en revue les différents types d études, et je vais donner quelques exemples clairs et détaillés de ces 3 modèles différents d études. L architecture des études de type 1 a été bien illustrée par la publication de John Schiller et ses collègues dans le New England Journal of Medicine en 2002. Ils ont comparé les 4 schémas thérapeutiques différents de première ligne, à base de platine. Dans ce cadre, les patients ont été randomisés en amont et étaient affectés dans le groupe A ou B afin d y recevoir un traitement allant jusqu'à 6 cycles. Ils ont ensuite comparé les réponses objectives : stabilisation de la maladie, survie sans progression, et enfin survie globale. C'était un schéma thérapeutique avec induction initiale de 6 cycles sans traitement d entretien.
Dans la deuxième génération d'essais, nous gardons la même structure de traitement à base de platine. Dans ce type d étude, les patients ont une randomisation initiale, 6 cycles de traitement dans un groupe et 6 cycles de traitement dans l'autre, mais, ici, les patients sont randomisés afin de recevoir un traitement d'entretien ou pas de traitement d'entretien. Ces essais ont principalement étudié le traitement d'entretien sous bevacizumab. L'essai le plus récent de ce type de répartition par randomisation initiale, poursuivi par un protocole de soin standard de départ, de 6 cycles d'induction et suivi par la poursuite d un traitement d entretien, est l'essai POINTBREAK.
Je voudrais vous donner quelques détails sur la troisième conception des essais, qui constitue ce qu on appelle la vague des essais de continuation ou de mise sous traitement de maintenance. Dans cette conception d essai, les patients atteints de CBNPC métastatique ou de stade IIIB recevaient un traitement d'induction d'un maximum de 4 cycles. Comme vous le savez, ce n'est pas la norme en matière de soins, la norme est habituellement de 6 cycles. C'est le premier point que vous devez garder à l'esprit lors des essais avec cette structure. Après 4 cycles d'induction, tous les patients dont la maladie progresse ou qui sont morts - et c'est un nombre important de patients se situant quelque part entre 30 à 50% - ne sont pas comptabilisés dans l'essai. La randomisation est, par conséquent, seulement offerte à la meilleure sélection de patients atteints de CBNPC, ceux présentant réponse partielle ou une maladie stabilisée. Les patients dont la maladie est sous contrôle sont ensuite assignés au hasard à des groupes recevant un traitement d entretien ou pas d'entretien ou encore différents types de traitement d'entretien. En fin de compte, la randomisation des patients ne se produit que dans 50 - jusqu'à un maximum de 70% - du nombre initial de patients ayant reçu un traitement d'induction. C'est la différence intrinsèque de ce type d étude.
Il existe 2 essais récents qui, en apparence, partagent des similitudes, mais, en fait, quand on regarde dans le détail de leur architecture, ils sont très différents et très difficiles à comparer. Le premier est l'essai POINTBREAK très récent, qui est une étude randomisée comportant un traitement de première ligne, suivi par la poursuite d un traitement d entretien. Le suivant est l'essai AVAPERL, qui, en fait, relève plus d une architecture d essai de type 3, même si il a été utilisé un schéma platine+pemetrexed+bevacizumab qui est d une structure semblable à celle de POINTBREAK.
Avant d'entrer dans les détails des études POINTBREAK et AVAPERL, je vous propose une vue d'ensemble des essais de type 1 et 2. La diapositive en cours est un résumé des essais de type 1, de répartition aléatoire initiale, comparant 6 cycles versus 6 cycles d un protocole différent. Ces essais ont été réalisés dans les années 1990 à 2000. Et à cette époque, la médiane de survie globale était de l'ordre de 8 à 11 mois.
Ensuite, vous avez les essais de type 2, dans lesquels vous compariez un groupe randomisé dès le départ auquel on administrait 6 cycles versus une thérapie normale d'induction de 6 cycles immédiate, mais, en général, il était ajouté dans le groupe expérimental, un nouveau composé, qui, dans de nombreux cas, était le bevacizumab. Une fois le traitement d'induction des 6 cycles terminé, certains patients demeuraient sous le composé expérimental bevacizumab tandis que d'autres ne recevaient pas le composé expérimental. Dans la plupart des cas, lorsque le composé expérimental était poursuivi, ce n'était pas une randomisation formelle. La décision de la poursuite du traitement était laissée à la discrétion des cliniciens. Les deux options étaient admises dans la conception de l'essai. Ainsi, les essais de type 2 ont, par l'amélioration des protocoles de chimiothérapie et, probablement, par la valeur ajoutée du bevacizumab, haussé la médiane de survie globale jusqu à une moyenne de 12 à 14 mois.
L'essai le plus récent qui est proche d une conception de type 2 et qui a suscité une certaine attention de la part de la communauté médicale est l'essai POINTBREAK. Qu'est-ce que POINTBREAK exactement? Il s'agit d'une étude où le critère d'évaluation principal était la comparaison de la survie globale au niveau de 2 approches différentes. Le premier groupe présentait une répartition par randomisation initiale et un traitement par carboplatine+pemetrexed+bevacizumab. Ce groupe était supposé obtenir des résultats supérieurs au groupe comparateur recevant une thérapie classique par carboplatine+paclitaxel+bévacizumab. Les deux groupes ont reçu 6 cycles de chimiothérapie d'induction après quoi les cliniciens ont eu la possibilité dans le groupe carboplatine+paclitaxel+bevacizumab de poursuivre avec bevacizumab alors que dans le groupe carboplatine+pemetrexed+bevacizumab les cliniciens pouvaient continuer pemetrexed+bevacizumab. [Note de l'éditeur: Dr Soria veut dire que les deux groupes ont reçu 4 cycles de chimiothérapie d'induction]. Cette étude a été conçue pour démontrer que le groupe carboplatine+pemetrexed+bevacizumab présentait une amélioration de 3 mois en survie globale, ce qui était le critère d'évaluation principal.
Le principal résultat de cette étude est limpide d'un point de vue statistique: l association carboplatine, pemetrexed plus bevacizumab ne présente aucun avantage en termes de survie globale, par rapport à l association carboplatine, paclitaxel plus bevacizumab. La survie globale médiane du groupe recevant pemetrexed est de 12,6 mois, alors que la survie globale médiane du groupe recevant du paclitaxel est de 13,4 mois. Le rapport des risques instantanés (ou HR) est de 1, de sorte que ces 2 approches sont considérées équivalentes.
Passons maintenant à la conception des études de type 3 qui sont répertoriées dans cette diapositive. Comme je vous l'ai dit, c'est un type d'essais complètement différent. Parmi les patients recevant un traitement d'induction, seul 50 à 60% et jusqu à environ 70% des patients maximum recevront par randomisation un traitement d'entretien. Comme je l'ai dit, vous acceptez tous les patients, puis vous excluez 30 à 40% de ces patients car leur pathologie a progressé et, après seulement, vous répartissez par randomisation les patients dont la pathologie est stable ou qui ont présenté une réponse partielle. Vous sélectionnez, de ce fait, la meilleure population.
Donc mettre en parallèle les résultats de l étude POINTBREAK, qui comparait tous les patients, à ceux de l étude AVAPERL, qui est une étude de type troisième génération, constitue un biais important en terme de démarche intellectuelle. Dans AVAPERL, vous sélectionnez la meilleure population afin de lui faire bénéficier du traitement d entretien. En effet dans cette étude, 376 patients ont subi le traitement d'induction, mais seulement 67% d'entre eux ont été randomisés afin de recevoir un traitement d'entretien soit par l association pemetrexed plus bevacizumab soit par bevacizumab seul.
On a constaté un net avantage en faveur de l association pemetrexed plus bevacizumab comparée au bevacizumab seul, avec une médiane de survie globale de 15,7 mois à partir de l induction. Mais comparer la survie globale médiane dans l étude AVAPERL à la survie globale médiane dans l étude POINTBREAK n'a pas de sens, parce que dans AVAPERL, seuls les meilleurs patients ont été sélectionnés.
Bientôt, plus de données seront disponibles et pourront nous aider dans ce type de situation. Les résultats des deux études AvaALL et ECOG 5508 seront disponibles dans les prochaines années.
Je voudrais maintenant terminer en disant que dans le contexte actuel des études cliniques sur le CBNPC non épidermoïde, il est essentiel pour vous de bien comprendre la conception de ces essais. Ce n'est pas parce que les protocoles comportent une architecture courante combinant la chimiothérapie et un agent antiangiogénique que vous pouvez comparer leur médiane de survie globale. Vous avez vraiment besoin de considérer le détail du protocole de l'essai et notamment si ce dernier prévoyait une randomisation dès le départ ou si la randomisation avait lieu après l'induction. Je voudrais conclure, à présent, en vous remerciant tous d avoir regardé ce programme. J'espère que vous avez trouvé ceci intéressant et que vous avez retenu certaines notions importantes relatives à la conception des essais dans le CBNPC.
Je vous remercie à tous. Ce transcript a été édité pour plus de style et de clarté.