LE CANCER DE LA PROSTATE l avenir

LE CANCER DE LA PROSTATE l avenir Dr Emmanuel ACHILLE HÔPITAL CLINIQUE CLAUDE BERNARD - METZ Réunion ONCOLOR - METZ le 02/10/07

Données chiffrées de l incidence l des cancers en France, 2000 Sein Prostate Colon Poumon VADS Autres Sein: 41 845 cas Prostate: 40 209 cas Colon-rectum: 36 257 cas Poumon: 27 743 cas VADS: 15 385 cas TOTAL: 278 253 CAS INVS, 2003

Causes de décès d s par cancer en France, 2000 Poumon Colon Sein Prostate Foie Pancréas Autres Poumon: 27 164 Colon-rectum: 15 973 Sein: 11 637 Prostate: 10 004 Foie: 7 856 Pancréas: as: 7 191 Autres: 70 220 TOTAL: 150 045 INVS, 2003

Incidence du cancer de la prostate aux USA Prostate: 235 000 nouveaux cas en 2006 2 740 000 hommes âgés s de 50 à 69 ans avec un PSA > à 2.5 ng/ml 35 millions de dosage de PSA 1.6 millions de biopsies prostatiques 25 millions d hommes d ont eu une écho prostatique et au moins une série s de biopsies prostatiques 30% de cancers indolents!!!

Le PSA La vélocitv locité du PSA ( PSAV) est prédictive : 0.75 ng/ml/an pour sujets ayant un PSA de plus de 4 ng/ml PSAV de 0.3 à 0.5 ng/ml/an pour les sujets ayant une taux de PSA < à 4 ng/ml (Catalona( Catalona) 28 % des sujets avec PSA entre 1 et 2 ng/ml ont un cancer prostatique Le rapport PSA libre/total n est n validé qu entre 4 et 10 ng/ml Le PSA libre fortement recommandé pour un PSA total < à 2.5 ng/ml gatives : situation problématique : valeur de l ARNm (gène PCA3) dans les urines? PSA total augmenté avec biopsies négativesn

Cancer de la prostate : formes pronostiques Les formes à faible risque : T1-2b, PSA< à 10, Gleason < à 6 Les formes à risque intermédiaire : T2a, T2b, T3a, PSA 10 à 20, Gleason à 7 : 34 à 60% de rechutes biologiques à 10 ans - TT adjuvant? Les formes à haut risque : T3b PSA> à 20, Gleason > à 7 : 80% de rechutes à 10 ans après un traitement adéquat - TT néoadjuvant?

Chimiothérapie et cancer de la prostate Le rationnel pour le TT adjuvant et TT néoadjuvant : TAX 327 et SWOG 99 16 (Ph III) : le docétaxel augmente la SG, la SSR, la QL, les RB>50% dans formes métastatiquesm La chimiothérapie ne complique pas la conduite d un traitement local optimal dans les études en cours (adjuvant après s RTE ou Chir ou néo-n adjuvant) Long suivi nécessaire n Critère re de jugement : SG et SSR

Chimiothérapie et cancer de la prostate Les essais en matière de TT adjuvant : Après s prostatectomie : Eisenberger (Sanofi), ph III en cours, 2000 cas à inclure, début d 2005, sélection s selon nomogramme de Kattan (rechute > 60% à 5ans), SS Rechute biologique 1ère rando : LHRH 18 mois/lhrh 18 mois + TXT 75, 6 cures/ observation (2ème rando : traitement différé à progression) Après s prostatectomie : phase III USA : 686 cas - observation/txt 6 cures 70 mg/m2 Après s radiothérapie rapie : RTOG 05 21, ph III en cours, formes localisées à haut risque - après s RTE et suppression androgénique nique : Surveillance/TXT + prednisone

Phase III internationale: 2172 patients prévus Patients ayant eu une Prostatectomie Radicale Patients à Haut risque de rechute Objectif principal: Survie sans rechute biologique Chimiothérapie adjuvante Stade localement avancé Essai adjuvant dans le cancer de la prostate à haut risque de rechute après prostatectomie radicale Promoteur : Sanofi Aventis : 2005 R A N D O M I S A T I O N Observation Analogues LHRH (18 mois) Analogues LHRH (18 mois) + Docetaxel 75 mg/m 2 / 3 sem (6 cycles) Analogues LHRH (18 mois) Analogues LHRH (18 mois) + Docetaxel

Chimiothérapie et cancer de la prostate Les essais en matière de TT néoadjuvant : le pronostic est à la dissémination GETUG 12 : K.Fizazi Fizazi,, choix TT local (chir( ou RTE) préalable, curage obligatoire, 1 critère re obligatoire (T3, G7,PSA> à 20, N+) Rando : antiandro périphérique rique 3 sem + LHRH + TXT + EMP + aspirine 4 mois versus même m me TT hormonal sans chimiothérapie - réévaluation - TT local puis LHRH 3 ans - en cours, 250 cas (400 nécessaires) - critère re taux de rechute à 4 ans - génomique couplée e par microarrays. CALGB 90 203 : TXT+ supp andro et LHRH versus supp andro et LHRH. En cours

Le futur de la Chimiothérapie Nouvelles combinaisons avec le docétaxel Introduction précoce de la chimiothérapie Prévention des métastases osseuses (acide zoledronique) Traitements innovants en immunologie Thérapie géniqueg nique? Amélioration soins palliatifs

Epothilones: : nouvelle classe d agents d stabilisants des microtubules Inhibition de la dépolymd polymérisation de la tubuline plus puissante que les taxanes L épothilone B est 7 à 10 fois plus puissante que le paclitaxel Arrêt t du cycle cellulaire en phase G2/M Modalité de liaison avec la tubuline différente des taxanes Moins sensibles aux mécanismes m de résistance que les taxanes

Activité dans une grande variété de tumeurs, incluant de tumeurs résistantesr Plus de 2500 patientes ont été traitées par ixabepilone dans des études de phase II - BMS et NCI (1997 2005) Prostate NSCLC SCLC Hepatobiliary Pancreatic Renal Lymphoma Breast Ovarian Endometrial NSCLC, non-small cell lung cancer; SCLC, small cell lung cancer.

Single-agent and combination activity in metastatic prostate cancer Etude phase II - 92 cas - Ixabepilone 35 mg/m2 First-line hormone-refractory prostate cancer (HRPC) 100 Percent response 80 60 40 Ixabepilone 32% 48% Ixabepilone + estramustine 48% 69% 20 0 ORR (n=25) 50% decline in PSA (n=44) ORR (n=23) 50% decline in PSA (n=45) ORR, overall response rate (complete response + partial response); PSA, prostate-specific antigen. Galsky MD, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1439-1446.

Chimiothérapie et cancer de la prostate - le satraplatine : platine de 3ème 3 génération, g per os, actif sur cancers hormonorésistants en préclinique (AACR 2004) - Ph I 100 mg/m2 J1 à J5 toutes les 4 semaines - Ph III : satraplatine + PDN supérieur à PDN seule (SSP et réponse r biologique) - survie médiane 14.9 /11.9 mois - Ph III satraplatine + PDN en cours

Les bisphosphonates traitement de l hypercalcémie et des complications osseuses en situation métastatique. Le Zoledronate : traitement des complications osseuses du cancer de la prostate : réduction du nombre d éd évènements osseux, réduction nb fractures, amélioration de la douleur - sans effet sur le PSA ni la survie (TOX rénale et ostéon onécrose maxillaire) Denosumab, inhibiteur de RANKL (responsable responsable de la résorbtion osseuse) ) : essai denosumab/plac placébo programmé

ASCENT: Intermittent Chemotherapy Study Design Patients with chemotherapy-naive androgen-independent prostate cancer (N = 250) Docetaxel 36 mg/m 2 IV on Day 2 x 3 weeks of a 4-week cycle Calcitriol 45 µg on Day 1 until PSA < 4 ng/ml Docetaxel 36 mg/m 2 IV on Day 2 x 3 weeks of a 4-week cycle Placebo until PSA < 4 ng/ml Treatment holiday, until PSA increase* *Patients could choose to suspend treatment if they had a confirmed 50% reduction in serum PSA and a serum PSA 4 ng/ml. PSA was monitored every 4 weeks (CT scans every 8 weeks in patients with measurable disease) during the treatment holiday. Beer TM, et al. 2006 ASCO Prostate. Abstract 216.

Les nouvelles thérapeutiques - Etude ASCENT : N=250 pts - Taxotère hebdo (3s/4) + calcitriol haute dose (DN-101) / taxotère + placebo: - résultats préliminaires: réponse PSA (52 vs 63 %, NS), Tumor RR (24 vs 29 %, NS) - Durée de survie globale -Survie globale observée à 16,4 mois pour placebo et estimée à 23,4 mois pour TXT + calcitriol(car non atteinte) -Taux thrombose inférieur dans le bras docétaxel +calcitriol (1.6/7/2%) Abstract 4516 T.M.BEER

Atrasentan in Metastatic Hormone- Refractory Prostate Cancer: Study Design atrasentran: inhibiteur du récepteurr de l endothéline 1 Endothélines sécrs crétées par cellules endothélium vasculaire =>vasoconstriction majeure, intervient niveau des ostéoblastes oblastes (récepteur ETA) ) =réduction = du taux des marqueurs de formation osseuse 690 patients enrolled in a randomized, double-blind, blind, placebo-controlled controlled multinational trial of atrasentan 10 mg ( n = 355) vs placebo (n = 335) Bone metastases independently confirmed Patients followed until the first event of radiographic or clinical disease progression Carducci MA, et al. 2006 ASCO Prostate. Abstract 220.

Phase I/II Study of Docetaxel and Atrasentan in Metastatic HRPC Phase I/II trial of docetaxel and atrasentan to define the maximum tolerated dose, dose limiting toxicity, pharmacokinetics (PK), and treatment response of this regimen Patients received docetaxel IV every 3 weeks at doses ranging from 60 to 75 mg/m 2 ; atrasentan was given orally at a fixed dose of 10 mg daily starting on Day 3 and taken continuously thereafter 27 patients have been enrolled over the dose-escalation escalation portion (18) and a dose-expansion expansion cohort at 70 mg/m 2 of docetaxel (9) Moore C, et al. 2006 ASCO Prostate. Abstract 227.

Phase I/II Study of Docetaxel and Atrasentan in Metastatic HRPC Métaanalyse de 2 études : patients métastatiques asymptomatiques - atrasentran/placebo Amélioration du temps à progression osseuse, du temps à progression biologique et de la qualité de vie Effets secondaires : céphalées, rhinites, oedèmes périphériquesriques 27 patients have been enrolled over the dose-escalation escalation portion (18) and a dose-expansion expansion cohort at 70 mg/m 2 of docetaxel (9) Essai phase III en cours pour patients non métastatiques SWOG : phase III en cours,, F. métastatiques : docétaxel taxel+pdn +/- atrasentran Moore C, et al. 2006 ASCO Prostate. Abstract 227.

Chemotherapy and Samariam Docetaxel plus radioisotope samarium evaluated in a phase II study of men with hormone-refractory refractory prostate cancer Patients received docetaxel 30 mg/m 2 IV weekly for 5 weeks; samarium 37 MBq/kg IV was administered 18-24 hours prior to the 4th week treatment with docetaxel (TAXSAM) 2nd treatment repeated after PSA and/or clinical progression 28/29 patients progressed after the first cycle; 17 patients have e received the 2nd TAXSAM cycle of treatment, with a median time of 171 days from the start of the 1st cycle until the start of the 2nd treatment cycle Within 12 weeks after start of the 1st TAXSAM (5-1) cycle, PSA response of 50% and 75% was seen in 34% and 21% of patients, respectively TAXSAM (5-1) x 2 showed low toxicity provided effective palliation lasting 5 months after the 1st cycle Time to PSA progression in the 1st and 2nd treatment cycle was 1261 and 151 days, respectively Widmark A, et al. 2006 ASCO Prostate. Abstract 221.

Importance of Angiogenesis in Prostate Cancer VEGF, PDGF and bfgf higher in prostate cancer than in normal tissue Progressive increase in angiogenesis factors as prostate cancers move through the various pathologic states Siegal et al (Cancer( 1995 May 15;75(10):2545-51) demonstrated that microvessel density was higher in prostate cancer tissue than the adjacent hypoplastic or benign tissue

Correlation of Tumor Angiogenesis and Metastases in Prostate Cancer 120 Pts with Metastases (%) 100 80 60 40 10/32 6/10 9/9 20 4/23 0 0-33 34-67 68-100 >100 Microvessel Count Weidner et al Am J Pathol,, 1993

Clinical Activity: Thalidomide Phase II 18% of patients in the low-dose arm had at least a 50% decline in PSA 28% of patients had at least a 40% decline in PSA Patients with falling PSA values had no other evidence of progressive disease and appeared to have clinical improvement Concluded that thalidomide had activity in AIPC

Trial Design: Thalidomide and Docetaxel 75 patients with metastatic AIPC Docetaxel 30 mg/m 2 for three out of every four weeks Docetaxel at the same dose plus thalidomide 200 mg daily 2:1 randomization in favor of the combination arm Patients were not permitted to have received prior chemotherapy No limits on prior radiation, hormonal therapy or radioisotopes

Clinical Results: Thalidomide and Docetaxel Docetaxel Docetaxel + Thalidomide No. of Patients 25 50 50% decline in PSA 37% 50% Response in soft tissue disease 3/11 (27%) 7/20 (35%) Median PFS (months) 3.7 5.9 Dahut et al J Clin Oncol 2004

Improved Survival with Docetaxel and Thalidomide P=0.0407 Thalidomide + Docetaxel median 26.9 months Docetaxel Median 14 months Median follow up = 46.7 mo Dahut et al J Clin Oncol, (in press)

Conclusions: Thalidomide and Docetaxel Demonstration of improved survival with the addition of thalidomide to docetaxel Potentially effective prophylaxis for thalidomide thrombosis

Les autres inhibiteurs de l angiogenèse Le bevacizumab : essai phase II 17 cas - réponses cliniques 53% biologiques 65% - phase III en cours (docétaxel +/- bevacizumab) Le sorafenib : test / 22 cas - pas de résultat notable (réponse( retardée) Le VEGF-Trap : étude phase III docétaxel +/- VEGF - Trap programmée

Les autres approches Antisens antibcl2 (inhibition de l apoptose) ) : résultats encourageants en phases I-II I II avec chimiothérapie - ph II EORTC : en cours avec docétaxel TKI anti HER 2: trastuzumab,, décevant, d pertuzumab en cours d éd évaluation Gefitinib et erlotinib (anti HER 1) : plutôt décevants Cetuximab(anti HER 1) : résultats r préliminaires

Les autres approches Inhibiteurs du PDGF : docetaxel +imatinib, activité en phase I - phase II (MDAH) en cours : docetaxel +/- Glivec Inhibiteurs du protéasome : bortezomib (Velcade)) des réponses r en monochimiothérapie (diarrhées vomissements neuropathie asthénie hypota), test en cours en association avec les taxanes

La vaccination cellulaire Le sipuleucel-t T : réponses r biologiques en phase I-II I II - avantage de survie en phase III/placebo - phase III nord américaine en cours - phase II sipuleucel et bevacizumab en cours. Virus de la variole modifié : en cours d étude - nombreux essais programmés

Chimiothérapie et cancer de la prostate Le futur : les thérapeutiques ciblées (cible vasculaire) - docetaxel hebdomadaire et thalidomide : 18% de baisse PSA>50%, nombreux ph II, TOX neuropathie, MTE - ph III à mettre en place - docétaxel et bevacizumab : (étude( CALGB = niveau sérique s de VEGF augmente dans cancers prostate HR, facteur pronostique - ph II préalable : TXT J1J21 +Estracyt+ + bevacizumab : survie médiane m 21 mois) - ph III en cours TXT + pdn versus TXT + pdn + bevacizumab,, 1000 cas nécessaires, n le but : passer de 19 à 24 mois de survie médianem - Le sorafenib (Nexavar)) AZD 171 phase I, 2 x 400 mg en continu, 22 cas dont 17 évaluables - 10 prog,, 5 nette baisse du PSA à l arrêt t du TT, 2 amélioration SC Osseuse - le PSA est un mauvais biomarqueur dans ce contexte.

Chimiothérapie et cancer de la prostate Le futur : les thérapeutiques ciblées (cible osseuse) - antagonistes des récepteurs r de l endothéline 1 (remodelage osseux, mitogène pour cellules K et osteoblastes) - ABT 627 Atrasentran : 2 métaanalyses,, réduction r progression, du PSA, des douleurs, augmentation TTP, TOX oedèmes périph et cérébral - refus FDA - essai ph III SWOG en cours : TXT + Atrasentran // Atrasentran - Les bisphosphonates : zoledronat,, efficace/prévention évènements osseux (douelurs( douelurs,, fractures, hypercalcémie) : 36% - ASCO 2006 : prévention ostéop opénie dans utilisation anal LHRH, une perfusion par an : augmentation densité osseuse - Strontium 189 et ADR : CT d induction, d en cas de réponse r consolidation par 189 St ou complément ment de CT : en cours

Chimiothérapie et cancer de la prostate Le futur : les thérapeutiques ciblées (inh( du signal) - gefitinib (Iressa)) : positif et préclinique, RO rares en clinique - Glivec : 80 % des CPHR expriment - positif en préclinique Les proapopoptiques - Inh voies AKT / mtor (CCI 779) - Oligonucléotides otides antisens bcl2 (G313a) Oblimersen sodium - Ph III TXT versus TXT et oblimersen

Conclusions 2005 : 2 études randomisées TAX 327 et SWOG 99 16 : bénéfice b en survie de 20 à 24 % pour CPHR traités s par Taxotère re/régime DHAD Atrasentran : augmentation TTP douleur/placebo, 2 études en cours Epothilone B, 2 à 20 fois plus actif que le paclitaxel in vitro : Ixabepilone en cours d évaluation Agents antiangiogéniques niques (thalidomide, bevacizumab) ) en cours d éd évaluation Ascent : amélioration de la survie TXT + calcitriol / TXT seul - ph III en cours

Conclusions APC 8015 (Provenge( Provenge, Sipuleucel) ) vaccin autologue (cell( dendritiques) - étude en cours - bénéfice /patients asymptomatiques (ASCO 2005) 2 phases III en cours : efficacité du G VAX chez patients symptomatiques et asymptomatiques Les thérapeutiques ciblées seules ou en association avec la chimiothérapie en cours d évaluation

Chimiothérapie et cancer de CONCLUSIONS : la prostate Patients âgés, souvent fragiles, en phase dissémin minée osseuse, fonction rénale r précaire, mais... Il est essentiel de poser l indication de la chimiothérapie palliative au bon moment plusieurs lignes efficaces: la base actuelle, le docetaxel, l EMP, les disphosphonates : taux de réponses r intéressants, bon effet antalgique, toxicité raisonnable, gain en survie confirmé par les phases III Un futur riche.