MALADIE DE WALDENSTROM (et autres situations avec pic IgM)

Sommaire : MALADIE DE WALDENSTROM (et autres situations avec pic IgM) - Définition, étiologie, circonstances de découverte - Signes cliniques - Biologie - Diagnostic positif et diagnostic différentiel : - MW symptomatique ou non, et GMSI à IgM - Autres situations avec pic IgM - Evolution, complications, traitement La découverte d un pic monoclonal de migration gamma ou bêta à l électrophorèse des proteines sériques (voir «conduite à tenir devant un pic d Ig monoclonale») nécessite une immunofixation ou une immunoélectrophorèse pour définir la nature de l Ig en cause et sa monotypie. Lorsque le pic est de nature IgM, il faut envisager en premier lieu une maladie de Waldenström (symptomatique ou non) ou une affection apparentée, ou l'une des diverses lymphoproliférations malignes au cours desquelles un pic monoclonal IgM est parfois signalé. 1. Définition; étiologie; circonstances de découverte Syndrome lymphoprolifératif B caractérisé par : - une infiltration polymorphe de la MO et des organes lymphoïdes secondaires par des cellules lymphoïdes B morphologiquement proches des lymphocytes (= lymphoplasmocytes) qui sécrètent une IgM monoclonale. - un pic monoclonal sérique IgM quelle que soit sa quantité (classiquement > 5g/l) Selon la classification OMS = lymphome à cellules B matures de type lymphoplasmocytaire. L IgM est appelée également macroglobuline (capacité à polymériser en pentamères) et la maladie de Waldenström est également appelée macroglobulinémie de Waldenström. Maladie rare Incidence = 0,5 nouveau cas pour 100 000 habitants par an; touche l'adulte après 60 ans avec une prédominance masculine (sex ratio = 2 à 2.5) Aucun facteur étiologique n'a pu être retrouvé. Cependant dans les familles de malades sont retrouvées avec une fréquence non négligeable des anomalies des Ig ou des manifestations autoimmunes. La MGUS à IgM serait une étape préalable possible pour une partie des pts. Découverte fortuite dans 30-50% des cas, lors d'un examen systématique ou l exploration d une autre maladie qui retrouve un hémogramme, une électrophorèse de protéines sériques ou une VS perturbées. 2. Signes cliniques - Signes d'infiltration tumorale chez 30-40% des pts. Adénopathies cervico-axillaires, puis inguino-crurales: bilatérales, symétriques, fermes, indolores. Les ganglions profonds seront recherchés ( visualisés par TDM ou scanner) MAJ : décembre 2006 Page 1 sur 8

Splénomégalie et hépatomégalie (de faible volume) : dans 20-30% des cas Localisations viscérales dans 10% des cas (essent. gastro-intestinales, rarement osseuses). - Signes liés à l'hyperviscosité plasmatique. * syndrome hémorragique essentiellement cutanéo-muqueux (saignements spontanés: épistaxis, gingivorragies) ; parfois hématémèses (thrombopathie liée à l Ig qui entoure les plaquettes et limite leur efficience). * syndrome neurologique (réaliser alors un électromyogramme). - central: céphalées, obnubilation, syndrome confusionnel... - périphérique: neuropathies L'examen de fond d'oeil présente des particularités (hémorragies rétiniennes, œdème papillaire). - Signes liés à une activité cryoglobulinique. 15% des pts ont une cryoglobuline, 5% ont des manifestations cliniques (phénomène de Rayanud, occlusions vasculaires périphériques) - Signes d'insuffisance médullaire. pâleur, asthénie, dyspnée. - Signes généraux: amaigrissement, faiblesse fatigue. 3. Biologie. 3.1. Vitesse de sédimentation Accélérée, habituellement > 70 100 mm à la 1ère heure. (sauf si cryoglobuline type I, qui peut entraîner la gélification du sang) - Anémie. 3.2. Hémogramme D importance variable: 6 14 g/dl. Elle peut être vraie ou fausse. En général: anémie normochrome normocytaire, ou faussement macrocytaire par phénomène de rouleaux (empilement des GR faussant la mesure du VGM sur les automates: refaire l'hémogramme à 37 C, comme en présence d agglutinies froides). L'anémie est arégénérative Hémodilution parfois très importante (pression oncotique importante du plasma liée à l'igm) Une part de l anémie est liée à l'insuffisance médullaire, parfois à une hémolyse avec test de Coombs direct positif (10% des cas), souvent de type mixte M+G+C', ou M+C' avec agglutinines froides. NB: il a été rapporté des réactions anormales entre réactifs des automates d hémogramme et l Ig monoclonale, aboutissant à une Hb faussement élevée. - Leucocytes. MAJ : décembre 2006 Page 2 sur 8

Nombre le plus osuvent normal. On n observe une lymphocytose modérée (> 4 G/l) que dans 30% des cas. Parfois neutropénie, le plus souvent par anomalie de répartition - Thrombopénie modérée dans 40 % des cas. Sur frottis sanguin: phénomène de rouleaux = entassement en piles d'assiettes des GR du fait de l'igm monoclonale 3.3. Myélogramme et biopsie ostéo médullaire (BOM) Ponction et BOM sont indispensables Moelle riche. Infiltration lymphoïde polymorphe représentant 20 à 60% (voire plus) du total cellulaire, avec mélange de lymphocytes, lympho-plasmocytes, et moins constamment de plasmocytes. Des inclusions PAS+ sont souvent observées (petites ou volumineuses) donnant quelquefois des cellules de Mott («grape cells»). Présence fréquente de mastocytes. Autres lignées quantitativement réduites en nombre, sans particularité morphologique. La BOM précisera la nature de l'infiltration, souvent diffuse (discrète myélofibrose dans 1/2 des cas). Remarques : - parfois échec de l aspiration par hyperviscosité du produit aspiré. - Penser aux associations préférentielles entre SMD et lymphoproliférations de bas grade et donc toujours rechercher des signes de myélodysplasie. 3.4. Immunophénotype des cellules lymphoïdes - Cellules lymphoïdes B matures: CD19+, CD20+, CD22+ (mais faible), CD79a +; souvent IgM+D de membrane (forte expression). - Autres antigènes positifs : CD25, CD27, FMC7. - Habituellement ne sont pas exprimés les CD5, CD23 (différence avec les lymphocytes de LLC), le CD10 (différence avec les cellules centrofolliculaires), et le CD138 (différence avec les plasmocytes). Remarques : - Phénotypage parfois délicat car plusieurs stades de maturation des cellules lymphoïdes sont possibles, avec mélange de cellules CD45RA (moins différenciées) et CD45RO (stades tardifs), de cellules avec et sans Ig de surface. - L'IgM membranaire posséde la même chaîne légère (et éventuellement la même activité anticorps) que l'igm sérique (l'igm intracytoplasmique est présente dans les cellules les plus matures) - L'IgD membranaire présente le même type de chaîne légère que l'igm. - Quand il existe des lymphocytes anormaux dans le sang, ils appartiennent au même clone que les cellules médullaires. 3.5. Examens biochimiques - Protidémie: 80 à 120 g/l MAJ : décembre 2006 Page 3 sur 8

- Electrophorèse des protéines sériques: Pic monoclonal étroit et symétrique dans la zone β ou γ rapide Le pic IgM est > 5g/l (5 à 30 g/l dans 60% des cas), pouvant atteindre 100 g/l. (certains groupes = Espagne, retiennent une Ig > 30 g/l pour le diagnostic) Dans 50% des cas, il existe une baisse des autres Ig. - Immunoélectrophorèse ou immunofixation: IgM avec chaîne légère κ dans75% des cas. Le dosage pondéral (néphélémétrie) de l'igm est souvent imprécis et on utilise en pratique la valeur du pic mesuré à l électrophorèse. - Activité cryoglobulinique dans 15% des cas, le plus souvent de type I (= Ig M monoclonale), beaucoup plus rarement mixte type II (IgM monoclonale & IgG polyclonale [IgM anti IgG]) Remarques : - les MW sans pic IgM (= non excrétantes) sont beaucoup plus rares que dans le MM - pour une étude biochimique convenable il est souvent nécessaire de dépolymériser l'igm avec des agents réducteurs (2-mercaptoéthanol, dithiothréitol). - Analyse des urines: une faible protéinurie est présente dans 50 % des cas (très rarement > 1g/24H), correspondant à la chaîne légère monotypique (= protéinurie de Bence Jones) 3.6. Autres - La β2microglobuline est > 3 mg/l dans 50% des cas [marqueur de masse tumorale] - Activité agglutinine froide dans 10% des cas; presque toujours M kappa, de type anti Ii, avec titres dépassant souvent 1/1000 - Souvent: facteur rhumatoïde positif (Waaler Rose), antocorps anti-nucléaires et sérologie syphilitique faussement positifs. - Exceptionnellement une diminution de l inhibiteur de la C1 estérase. La LDH est augmentée dans les quelques formes agressives. NB: les fonctions hépatique et rénale doivent être appréciées chez tout patient à traiter. - Anomalies de l'hémostase fréquentes: L'adhésion et l'agrégation plaquettaire sont perturbées. Des inhibiteurs de la coagulation sont parfois détectés (anticoagulants circulants) Les facteurs I, II, VII, VIII et X sont parfois abaissés. - L étude moléculaire de la séquence IgVH montre une hypermutation somatique sans diversité intraclonale (pas de switch). - La volémie plasmatique : non réalisée en pratique Peut atteindre 2 à 3 fois les valeurs normales. (méthode isotopique avec GR marqués au chrome 51) - La mesure de la viscosité plasmatique (centipoises) est parfois réalisée. Elle peut dépasser 3 fois la normale (N= 1,5 1,8 centipoises) et augmente beaucoup plus rapidement que la concentration en IgM. - Caryotype: pas d'intérêt diagnostique. L absence de t(11 ;14) et de t(14;18) peut être utilisée pour des diagnostics différentiels difficiles. 20% des cas ont une trisomie 4, et la trisomie 3/+3q est absente. MAJ : décembre 2006 Page 4 sur 8

3.7. Biopsie ganglionnaire Envahissement diffus avec disparition de l'architecture normale: les cellules tumorales sont des lymphocytes ou des lympho-plasmocytes (avec souvent des mastocytes). Plusieurs dénominations selon les classifications: immunocytome selon Lennert, lymphome lymphocytique plasmocytoïde selon la classification REAL, lymphome à cellules B matures de type lymphoplasmocytaire selon la classification OMS. La MW pourrait être (selon Diebold) une forme d'évolution de divers types de LNH de bas grade: lymphome MALT (formes gastro-intestinales qui disséminent), lymphome de la zone marginale splénique (30% ont IgM>5g/l, quelques uns une AHAI) et LNH monocytoïde B, LLC avec différenciation lympho-plasmocytaire. 4. Diagnostic positif et diagnostic différentiel 4.1. Maladie de Waldenström symptomatique ou non, et MGUS à IgM. Il n'y a pas de consensus concernant le diagnostic positif de la MW. Le taux du pic IgM n est pas un critère thérapeutique. Sachant que seuls les MW symptomatiques doivent être traitées et que la majorité des pics IgM sont asymptomatiques, on peut proposer la démarche pragmatique suivante (Rev Prat 2006;56:25-30 - Wintrobe s Clinical Haematology 2004), après avoir bien exclu les autres situations de pic IgM : Présence de signes cliniques en rapport avec la maladie de Waldenström) Quantité d IgM sans importance (souvent > 30 g/l) Cytopénies possibles Infiltration médullaire IgM à taux intermédiaire (15-30 g/l) absence de signes cliniques Absence de cytopénies Infiltration médullaire (= au moins 20% de lymphocytes et lymphoplasmocytes au myélogramme) IgM à taux faible (< 15 g/l) Absence de signes cliniques Absence de cytopénies Absence d'infiltration médullaire Maladie de Waldenström symptomatique 15% des pics IgM Traitement à envisager Maladie de Waldenström asymptomatique 15 % des pics IgM Surveillance MGUS à IgM 70 % des pics IgM Surveillance (1% évoluent chaque année vers une MW, un LNH de bas grade, et plus rarement une LLC. Un patient avec pic IgM n'évolue pas vers un myélome multiple 4.2. Les autres situations avec pic IgM 4.2.1. Divers lymphomes. Dans les lymphomes de la zone marginale on retrouve un composant monoclonal dans 30-45% des cas, le plus souvent IgM, de quantité modérée (5-10 g/l), mais parfois plus (jusqu à 30-40 g/l). Le diagnostic différentiel avec la MW est alors parfois délicat : pas de MAJ : décembre 2006 Page 5 sur 8

splénomégalie importante dans la MW, immunophénotype un peu différent, morphologie des cellules de la moelle dans le LNH zone marginale plus hétérogène avec en plus quelques cellules centrocyte-like et quelques cellules monocytoïdes, +3/+3q dans 1/3 des LNH zone marginale. Dans le lymphome de Burkitt ou les lymphomes diffus à grandes cellules (surtout de type immunoblastique) on peut observer un pic IgM de taille modeste (souvent < 5g/l). NB : un pic IgG est également observable dans de nombreux LNH. 4.2.2. Leucémie lymphoïde chronique. L hypogammaglobuminémie est la situation la plus fréquente (15% des pts au diagnostic, 60% ensuite), mais un petit pic IgM (plus rarement IgG) se rencontre dans 5-10 % des LLC. 4.2.3. Cryoglobulinémie. La cryoglobuline de type 1 de nature IgM (10 15 % des cryoglobulinémies) est le plus souvent un phénomène in vitro, sans effets cliniques: parfois isolée, sans signe de lymphome. Sa découverte nécessite un bilan à la recherche d une MW. Si la cryoglobuline est symptomatique, vérifier d abord s il ne s agit pas d une cryo type II. 4.2.4. Maladie des agglutinines froides primitive idiopathique. Patients souvent âgés > 70 ans, avec souvent un petit pic monoclonal IgM Kappa ; l agglutinine froide a une activité anti I, et il n y a pas d infiltration lymphoïde médullaire pathologique. L'évolution progressive d'une partie de ces patients vers un lymphome B de bas grade montre que la maladie est pré-néoplasique. Remarque : dans la MW ou parfois dans d'autres lymphomes de bas grade il peut exister un composant monoclonal IgM kappa avec activité agglutinine froide, ce qui souligne bien les limites nosologiques de ces maladies. 4.2.5. Anémies hémolytiques auto-immunes. Aussi bien à anticorps froids qu'à anticorps chauds les AHAI peuvent être révélatrices d'un lymphome à petites cellules avec pic monoclonal IgM. 4.2.6. L'exceptionnel myélome à IgM. Infiltration de plasmocytes parfois dystrophiques dans la MO; ostéolyse. Il s agit d une variété très rare de MM avec anomalie du switch isotypique. 4.2.7. Autres. - Les gammapathies monoclonales secondaires ou associées. Au cours de diverses maladies on peut observer une hypergammaglobulinémie polyclonale, et parfois monoclonale IgM (ou IgG): Infections chroniques ou aiguës, bactériennes ou virales (biliaires, urinaires, MNI, CMV, VIH, hépatite ) Maladies auto-immunes (LEAD, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Gougerot,-Sjögren, thyroïdites, périartérite noueuse) Hépatopathies cirrhogènes Néphropathies glomérulaires Cancers épithéliaux - Complications d'un syndrome de Randall : dépôts viscéraux (rein) de chaînes légères ou de chaînes lourdes d'ig. - Quelques cas de MW ou LNH lympho plasmocytaires avec pic IgG ou IgA et non IgM. - Urticaire chronique à IgM = sydrome de Schnitzler. - Maladie des chaînes lourdes : diagnostic différentiel parfois très difficile. MAJ : décembre 2006 Page 6 sur 8

Remarque : Dans les maladies des chaînes lourdes on trouve dans le sérum une chaîne lourde imcomplète, sans chaîne légère associée. Souvent difficile à diagnostiquer à l éléctrophorèse et pic < 1g/l. La maladie des chaînes lourdes alpha ou lymphome méditerranéen est la moins rare, et se présente comme une malabsorption sévère; l infiltration lymphoplasmocytaire diffuse du grêle est initialement bien sensible à l antibiothérapie; l évolution en LNH à grandes cellules n est pas rare. La maladie des chaînes lourdes gamma a une présentation proche de la MW, tandis que la maladie des chaînes lourdes mu ressemble fortement à une LLC] 5. Evolution, complications et traitement. Evolution spontanée peu agressive, proche de celle des LLC, avec une espérance de survie proche de 10 ans Le traitement se limite aux patients symptomatiques, en sachant que la durée moyenne entre le diagnostic d'une forme purement biologique et l'apparition d'une maladie symptomatique est de 7 ans. Une surveillance clinique et biologique est réalisée 2 à 3 fois par an, devant préciser l'apparition d'une anémie (< 11.5 g/dl), l'augmentation de la B2M > 3 mg/l, ou l'augmentation du pic > 30g/l (à partir du tracé électrophorétique). Sont péjoratifs: - âge > 70 ans (ou > 65 ans ou > 60 ans selon les séries) - Hb < 9 g/dl ( < 10 ou < 12 g/dl selon les séries) - albumine < 40 ou 35 g/l - 2 M > 3 mg/l - nombre de cytopénies - perte de poids Complications: Accentuation des troubles neurologiques; insuffisance rénale; infiltrations lymphomateuses (pulmonaire, digestive, cutanée) Complications hématologiques: accentuation de l hémolyse, des cytopénies, des effets de la cryoglobulinémie, transformation en syndrome de Richter, apparition d une LA secondaire à la chimiothérapie (1-2% des pts). Augmentation excessive du volume plasmatique total: risques de décompensation cardiaque. Traitement - Plasmaphérèses: seront indiquées pour faire diminuer rapidement le composant monoclonal (hyperviscosité), surtout en cas de manifestations neurologiques, - Traitement symptomatique des infections le cas échéant. - Monochimiothérapie avec un agent alkylant (Chlorambucil) ou un analogue des purines (Fludarabine, 2CDA) - Polychimiothérapie associant l'un des médicaments précédents et un anticorps monoclonal (notamment un anti CD20). - Une chimiothérapie intensive est proposée à certains patients. Le référentiel édité par la SFH en novembre 2006 précise les modalités thérapeutiques (voir le site SFH). MAJ : décembre 2006 Page 7 sur 8

La rémission complète avec disparition totale du pic est rare: le plus souvent la rémission est partielle avec amélioration des signes cliniques et baisse du pic de 50 à 75 %. Le pronostic est globalement bon puisque la survie moyenne après début du traitement est de 8 ans. Bibliographie. Zandecki et coll, Feuillets de biologie 2007 Johnson et coll, Br J Haematol 2006, 132 :683-697. (rédaction : M Zandecki, sept 2006) MAJ : décembre 2006 Page 8 sur 8