L expansion du secteur européen des anticorps monoclonaux : Exemple des anticorps dirigés contre le cancer

L expansion du secteur européen des anticorps monoclonaux : Exemple des anticorps dirigés contre le cancer Etude sectorielle GUILLAUME Mathieu, SCHMIT Axelle, MOILLE Marjolaine 26 Juin 2007

Sommaire Introduction...4 1. La technologie des anticorps monoclonaux...5 1.1. L histoire des anticorps monoclonaux...5 1.2. Fonctionnement...6 1.2.1. Liaison à l'antigène...6 1.2.2. Activation du complément...7 1.2.3. Recrutement et activation de cellules immunocompétentes...7 1.3. Production...8 1.3.1. Synthèse des anticorps...8 1.3.2. La technologie du phage display...10 1.3.3. Galénique...11 1.3.4. Production et coûts...11 1.4. Type de Mabs...12 1.4.1. Anticorps murins...12 1.4.2. Anticorps chimériques...13 1.4.3. Anticorps humanisés...13 1.4.4. Anticorps humains...14 1.5. Les limites de la technologie...14 1.5.1. Image des mab...14 1.5.2. Suspension de médicaments...15 1.5.3. Concurrence...15 1.5.4. Galénique...15 1.5.5. Degré d innovation...15 2. Les acteurs du marché européen...17 2.1. Analyse de Porter...17 2.1.1 Les clients...17 2.1.2. Les fournisseurs...20 2.1.3. Les substituts...21 2.1.4. Les nouveaux entrants...21 2.1.5. La législation...24 2.2. Segmentation par catégorie thérapeutique...24 2.2.1. Oncologie...25 2.2.2. AIID (Auto-immun / inflammatoire)...29 2.2.3. Autres...31 2.3. Partenariats...32 2.3.1. AstraZeneca et CAT...34 2.3.2. Novartis et NeuTec...34 2.3.3. Amgen et Abgenix...34 2.3.4. Roche et GlycArt...35 2.3.5. MedImmune et Cellective Therapeutics...35 2.3.6. Pfizer et Bioren...36 3. Actualités et évolution...38 3.1. Actualités et faits marquants...38 3.1.1. Faits d actualité et innovations technologiques...38 3.1.2. Problème d éthique et avis de l opinion publique...41 3.2. Perspectives d évolution...42 2

Introduction 3

Introduction Le marché des anticorps monoclonaux (ou mabs : monoclonal Antibodies) a rapidement grandi depuis le lancement du premier médicament, par Johnson & Johnson en 1986 : Orthoclone OK3. Le marché mondial a atteint $ 14 milliards en 2005, soit une augmentation de 36,5% par rapport aux $ 10,3 milliards obtenus en 2004. Le marché des mabs est récent et en pleine expansion dans le marché mondial pharmaceutique total dont il représente 7% en 2005. Les anticorps monoclonaux thérapeutiques s'appuient sur la technique d'immunociblage qui concerne la conception, le développement et l'utilisation d'anticorps et de molécules dérivées pour la thérapie de différents cancers notamment. L'enthousiasme initial suscité par l'avènement des anticorps monoclonaux dans les années 1980 a été suivi par une vague de scepticisme car les premiers résultats cliniques n'ont pas été à la hauteur des espérances. Néanmoins, la recherche dans le domaine de l'immunociblage est restée très active au niveau international, tant académique qu'industriel. Depuis les années 2000, les résultats de différentes études cliniques ont démontré les possibilités thérapeutiques de certains anticorps, ce qui a conduit à leur approbation par la Food and Drug Administration (FDA) puis à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne. Ces résultats cliniques, la disponibilité de molécules issues de l'ingénierie des anticorps et une meilleure appréhension des indications ont concouru à créer une nouvelle situation qui donne aujourd'hui lieu à un marché émergent important. Ce marché naissant connaît déjà un certain nombre d'événements marquants, médicaments phare du marché, pipeline importante, grand nombre de fusion acquisition, de licences délivrées,... Afin d'étudier cette expansion rapide et actuelle du secteur européen des anticorps monoclonaux dirigés contre le cancer, nous commencerons par expliquer la technologie des anticorps monoclonaux, puis nous verrons quels sont les acteurs du marché européen et enfin, nous nous intéresserons aux actualités et évolutions du marché. 4

1. La technologie des anticorps monoclonaux 1.1. L histoire des anticorps monoclonaux L histoire des anticorps monoclonaux donne l image d un cheminement ardu, réfléchi et bénéfique. Ardu car, comme nous pouvons le constater sur la figure, les premières méthodes de fabrication ont été découvertes par Köhler et Milstein (1975) il y a plus de trente ans. Trente ans d évolutions et d innovations technologiques marqués par la méthode de l hybridome permettant tout d abord la production d anticorps murins. C est en 1986 que le premier anticorps (OKT3) produit par Johnson & Johnson s Orthoclone est commercialisé. Pour contrecarrer les effets négatifs de l immunogénicité des premiers anticorps murins, les anticorps chimériques et humanisés ont été développés. C'est-à-dire l utilisation à 40% d anticorps de souris contre 60% d humain, puis 100% d anticorps humain. Aujourd hui, le développement et l utilisation des anticorps monoclonaux sont conjugués à des toxines ou des radio nucléotides afin d optimiser leur l action cytotoxique. Réfléchi car, à l origine conçus comme des outils de marquage et de diagnostic pour la recherche, ils connaissent depuis plusieurs années un développement croissant en tant que 5

médicaments. Bénéfique si l on considère l efficacité et les nombreux avantages que possèdent ces molécules ainsi que le succès de la vingtaine d anticorps présents sur le marché. A noter que l utilisation des anticorps constitue un enjeu non seulement thérapeutique, mais aussi technologique et économique. Les événements récents du marché des anticorps monoclonaux sont des acquisitions par les Big Pharma de produits ou technologies leur permettant l accès à ce marché dynamique et prometteur, comme le confirme l acquisition de NeuTec par Novartis qui récupère ainsi une pipeline intéressante. 1.2. Fonctionnement Un anticorps est caractérisé comme étant une protéine complexe utilisée par le système immunitaire pour détecter et neutraliser les agents pathogènes comme les bactéries et les virus. Les anticorps sont sécrétés par des cellules dérivées des lymphocytes B, les plasmocytes, et reconnaissent des antigènes de manière spécifique. La réponse immunitaire via les anticorps se décompose en trois fonctions principales : liaison à l'antigène, activation du système du complément et recrutement des cellules immunocompétentes. 1.2.1. Liaison à l'antigène Les anticorps ont la capacité de reconnaître et de se fixer de manière spécifique sur un antigène. Cette spécificité est conférée par la présence de domaines extrêmement variables aux extrémités des anticorps. La reconnaissance entre antigène et anticorps est par exemple mise à profit dans la lutte contre les toxines bactériennes. Ces toxines agissent en se fixant sur des récepteurs présents à la surface des cellules de l'organisme, ce qui provoque des dérèglements importants de l'activité cellulaire. En se fixant sur ces toxines, les anticorps anti-toxine les neutralisent et préviennent les liaisons avec les récepteurs cellulaires. De la même manière, de nombreux virus et bactéries n'exercent leur pathogénicité qu'après fixation aux cellules de l'organisme. Les bactéries utilisent des adhésines qui sont des molécules d'adhésion aux membranes cellulaires et les virus possèdent des protéines de fixation sur leur enveloppe externe. Les anticorps anti-adhésines et anti-protéines de la capside virale bloquent l'action de ces agents pathogènes en se liant sur les molécules de fixation. 6

Figure 1: Toxines bactériennes au voisinage d une cellule puis, neutralisation par les anticorps 1.2.2. Activation du complément Les anticorps protègent également l'organisme en déclenchant la cascade du complément. Il s'agit d'un ensemble de protéines du plasma dont l'activation (par la voie classique dans le cas d'anticorps) permet de détruire des bactéries par perforation et de faciliter la phagocytose, l'élimination des complexes immuns et la libération de molécules chimiotactiques. 1.2.3. Recrutement et activation de cellules immunocompétentes Après avoir reconnu un antigène grâce à sa partie variable, un anticorps peut se lier à des cellules du système immunitaire par sa partie constante. Ces interactions revêtent une grande importance dans le déroulement de la réponse immunitaire. Ainsi, les anticorps fixés sur une bactérie peuvent se lier aux macrophages et déclencher une phagocytose. Les lymphocytes NK (Natural Killer) peuvent exercer leur acquisition et lyser des bactéries opsonisées par des anticorps. Un agent pathogène (bactérie, virus, etc.) est reconnu par le système immunitaire par l'intermédiaire d'antigènes. Un antigène possède généralement plusieurs épitopes différents qui sont autant de sites de liaison aux anticorps. On peut classer une population d'anticorps selon sa capacité à reconnaître un seul ou plusieurs épitopes. Les anticorps monoclonaux sont des anticorps ne reconnaissant qu'un seul type d'épitope sur un antigène donné. Ils sont par définition tous identiques et produits par un seul clone de plasmocyte. 7

Figure 2: Anticorps monoclonaux, liaison à un épitope spécifique 1.3. Production 1.3.1. Synthèse des anticorps Différentes stratégies de production des anticorps monoclonaux ont été mises en place en fonction des entreprises et des technologies dont elles possèdent les brevets. Les principales technologies existantes ont été regroupées dans le tableau suivant. L'ensemble des récentes avancées réalisées en génomique et en protéomique a été à l'origine de la croissance de ce segment de marché. Entreprise Technologie Description CAT Phage Display and Ribosome Display Sélection et d'optimisation des anticorps humains. CAT a une grande banque d'anticorps sur phage avec plus de 100 milliards d'anticorps distincts. Dyax Phage display technology Les banques de bactériophages sont utilisées pour sélectionner et produire des fragments Fab et des anticorps de haute affinité en utilisant un système de criblage automatique. 8

Morphosys GOLD Human Combinatorial Antibody Library HuCAL génère des fragments d'anticorps hautement spécifiques et des mab humains candidats médicaments. HuCAL a l'avantage supplémentaire de la technologie de criblage de CysDisplay. Symphogen Symplex Plateforme pour la découverte et l'identification de «leads» monoclonaux et polyclonaux. Ablynx Nanobody platform Technologie d'anticorps simple domaine utilisée pour découvrir et développer des molécules leads de haute affinité. Vaccinex Library-based antibody discovery technology Deux plateformes pour la découverte d'anticorps : la première fondée sur l'expression d'anticorps sur membrane et la seconde utilisant des anticorps sécrétés. Curagen Genomics De potentielles cibles des médicaments sont sélectionnées et utilisées en faisant une analyse détaillée de leur expression. UCB Celltech SLAM (selected lymphocyte antibody method) SLAM génère une gamme détaillée d'anticorps de haute affinité contre des cibles contre lesquelles il a été difficile de diriger des anticorps par les techniques d'hybridation conventionnelles. Les trois acteurs principaux dans la découverte d'anticorps en terme de nombre de dépôts de brevets de molécules dans les deux dernières années sont CAT, Dyax et Morphosys. CAT et Dyax ont abouti aux deux plus grandes banques d'anticorps grâce à la technologie du phage display (ou présentation à la surface de phages filamenteux). Le troisième utilise une autre technologie qui est une méthode in vitro permettant de générer des fragments d'anticorps de forte spécificité et des anticorps thérapeutiques entièrement humains. 9

1.3.2. La technologie du phage display La présentation de peptides à la surface de phages filamenteux a été démontrée pour la première fois par Georges Smith en 1985, mais il a fallu des années pour comprendre d'importance de cet outil de sélection. Les phages filamenteux sont utilisés pour présenter à leur surface, fusionnés à leurs propres protéines, des fragments peptidiques, par exemple des peptides aléatoires ou des fragments d'anticorps. Un exemple de phage utilisé est le bactériophage fd (cf. Figure 1). D après Médecine/Sciences, 14, 300-309 (1998) Figure 1 : Représentation schématique du bactériophage filamenteux fd Les banques de peptides sont engendrées en fusionnant l'adn d'une protéine du phage avec celui du fragment peptidique d'intérêt. La protéine synthétisée à partir de cet ADN sera donc hybride : formée de la protéine phagique et du peptide d'intérêt. Pour réaliser des banques combinatoires de fragments d'anticorps, il faut les sélectionner sur des antigènes purifiés. Cette stratégie, fondée sur la sélection est nettement plus puissante qu'une stratégie de criblage classique qui nécessite de nombreuses manipulations. Il est ainsi possible d'exprimer sur phage les domaines variables d'un anticorps, soit sous forme de fragments scfv dans lesquels les domaines de la chaîne lourde et ceux de la chaîne légère sont liés de manière covalente par un court peptide, soit sous forme de fragments Fab. Cette technique a permis d'obtenir de nombreux anticorps monoclonaux et s'est avérée particulièrement 10

intéressante dans le cas d'anticorps humains pour lesquels les hybridomes sont techniquement et éthiquement difficiles à obtenir. Cette technique est encore en cours de perfectionnement et les limites rencontrées sont progressivement résolues. Cependant, la construction de banque représente un investissement important. La technologie utilisée par Morphosys, HuCAL permet de générer rapidement des anticorps entièrement humains avec des succès avérés pour les antigènes difficiles (qui ne soient pas immunogéniques ou qui soient toxiques) et d'augmenter davantage l'affinité de liaison. L'utilisation de la TRIM (trinucleotide mutagenesis technology, autre technologie dont Morphosys détient la propriété) permet la synthèse de tout acide aminé choisi des régions variables des anticorps, ce qui donne lieu à une vaste diversité structurale. De plus, le système HuCAL permet de passer facilement entre les différents formats d'anticorps, par exemple des fragments Fab monomériques peuvent être convertis dans un format dimérique. Quand des fragments de Fab sont insérés dans des vecteurs d'expression d'immunoglobuline standard, des anticorps IgG entièrement humains peuvent être produits. 1.3.3. Galénique Les anticorps sont actuellement administrés par injection ou par infusion intraveineuse à cause de la dégradation des protéines par les enzymes dans le tube digestif. Les entreprises pharmaceutiques sont en cours de recherche pour une galénique plus pratique et/ou non-invasive. Ces innovations devraient percer le marché dans un court à moyen terme. Les anticorps monoclonaux non invasifs vont arriver sur le marché dans un moyen à long terme avec les anticorps monoclonaux inhalés qui viendront en premier. 1.3.4. Production et coûts Entre le choix d'un anticorps fondé sur la base de son activité dans l'évaluation préclinique et les premières études cliniques se déroule une étape importante de qualification et production pharmaceutique de cet anticorps pour une utilisation clinique. Les anticorps monoclonaux sont des produits d'origine biologique élaborés à partir de matériel génétique animal et/ou humain. En effet, les recherches portent également sur leur production en masse par des plantes transgéniques (maïs) ou dans le lait d animaux transgéniques (lapins, chèvres et vaches). Ils sont donc susceptibles d'être contaminés par des molécules d'origine virale. Consciente de ce problème, la Commission européenne du médicament a édité une série de notes 11

explicatives concernant la production et le contrôle qualité des anticorps monoclonaux pour utilisation chez l'homme. Les principales dispositions décrites dans ces notes ont pour objectif d'assurer la pérennité de production de l'anticorps dans le respect des bonnes pratiques de fabrication pharmaceutique et de garantir la sécurité virale des produits ainsi fabriqués. Cela implique la réalisation de contrôles virologiques à différents stades du procédé de production. Ces contrôles virologiques, effectués seulement par quelques sociétés spécialisées, sont très onéreux. De plus, le fait de se doter d'une unité de production pharmaceutique pour la préparation de produits injectable constitue également un investissement important. C'est pour cette raison que les anticorps monoclonaux actuellement sur le marché sont proposés par, ou en partenariat avec, de grandes sociétés de l'industrie pharmaceutique. 1.4. Type de Mabs L histoire des anticorps monoclonaux donne l image d un cheminement ardu, car il s est écoulé près de trente ans depuis la découverte de leurs méthodes de fabrication (Köhler et Milstein. 1975) jusqu à leur adaptation à l homme. Trente ans d adaptations technologiques, d abord pour parer à l immunogénicité des premiers anticorps murins, puis pour mettre au point des anticorps humains en passant par les étapes d anticorps chimériques puis humanisés. 1.4.1. Anticorps murins Les anticorps monoclonaux murins sont des anticorps ne reconnaissant qu'un seul type d'épitope sur un antigène donné. Ils sont par définition tous identiques et produits par un seul clone de plasmocyte. Grâce aux techniques de génie génétique, il est désormais possible de produire des anticorps monoclonaux utilisables en pratique clinique humaine. Mais la plupart des anticorps étant produits dans des cellules de rongeurs, principalement de souris, ils déclenchent une réaction immunitaire lors de leur injection à un patient. Cette immunité inactive progressivement l'action bénéfique de l'anticorps. Pour éviter cela, on produit des anticorps chimériques modifiés par génie génétique pour remplacer au maximum les fragments constants de l'espèce d'origine par des fragments humains. 12

1.4.2. Anticorps chimériques Afin de tenter de réduire l immunogénicité des anticorps murins, ces anticorps ont été modifiés. Les anticorps chimériques conservent les régions variables d origine murine afin de garder leur affinité pour l antigène, les portions constantes étant d origine humaine. Ces anticorps conservent cependant une certaine immunogénicité. 1.4.3. Anticorps humanisés Les séquences des déterminants de complémentarité d origine murine peuvent être greffées à des structures d anticorps humains et constituer ce qu on appelle des «anticorps humanisés». Ces anticorps, s ils sont moins immunogènes, perdent cependant beaucoup de leur affinité pour l antigène. 13

1.4.4. Anticorps humains Il est possible actuellement de synthétiser des anticorps purement humains et de haute affinité in vitro. Cependant, la transformation génétique des souris est plus importante (et donc plus difficile) de manière à ce que les anticorps soient totalement humains. Actuellement, peu d anticorps humains ont réussi à être synthétisés. Les applications qui ont découlés de ces anticorps ont été le fruit d une longue élaboration permettant de passer des anticorps murins, inutilisables en thérapeutique humaine, aux anticorps «humanisés», puis aux anticorps strictement humains, offrant un exemple réussi du passage d une recherche fondamentale aux applications, au prix de longs et patients efforts dont le succès dépendait d une accumulation de connaissances et de progrès technologiques. 1.5. Les limites de la technologie 1.5.1. Image des mab Les premières causes du développement freiné de cette technologie sont des raisons de marketing. En effet, une publicité néfaste aux anticorps monoclonaux s'est d'abord développée à cause de réactions négatives aux mabs. Des avertissements sur les médicaments autorisés par la FDA sont disponibles sur le site de la FDA, en plus d'être rendu public sur plusieurs sites Internet avec des synthèses d'information. De telles informations pourraient faire fuir le public général vers la demande de médicaments alternatifs comme des produits compétitifs de petites molécules. Les effets très négatifs observés lors des essais de TGN1412 au Royaume-Uni entretient l'inquiétude générale à propos des mabs et donne au publique une opinion négative sur ce type de thérapie. 14

1.5.2. Suspension de médicaments Par ailleurs, en février 2005, Biogen Idec a volontairement suspendu Tysabri (natalizumab). Biogen Idec a confirmé qu'une victime et un cas supplémentaire de PML (leukoencephalopathie multifocale progressive) se sont produits chez des patients recevant Tysabri pour une sclérose multiple (MS). Il n'y a pas de lien connu entre Tysabri et PML mais Biogen Idec a réalisé cette suspension de façon préventive. En juin 2006, la FDA a formellement autorisé Tysabri à retourner sur le marché. Les bénéfices du médicament sont considérés comme supérieurs aux risques. Cependant, la FDA a suggéré que les patients essaient un autre médicament contre la MS en premier et évitent les combinaisons de médicaments pendant la prise de Tysabri. La suspension de Tysabri va avoir un impact négatif sur les ventes car son utilisation va être limitée. La suspension de Tysabri ne va pas en soi être un opposition significative sur le marché des mabs, mais cela donne lieu à une publicité négative qui va décourager certains pharmacien de prescrire des mabs. 1.5.3. Concurrence De plus, la concurrence faite par les médicaments à petites molécules thérapeutiques est un important facteur limitant au développement du marché des mabs. Le marché du cancer du sein devrait être dominé par les médicaments à petites molécules, par exemple Abraxane (reformulation de paclitaxel) et le Lapatinib de GSK, dans la pipeline, qui va influencer le marché des mabs thérapeutiques de la même manière que Herceptin. Enfin, comme les prix sont élevés, les mabs ne sont pas toujours pris en compte dans les schémas de remboursement des gouvernements et cela limite le marché des mabs. 1.5.4. Galénique D'un point de vue recherche, les anticorps sont actuellement administrés par injection ou par infusion intraveineuse à cause de la dégradation des protéines par les enzymes dans le tube digestif. Le mode restreint d'administration est un facteur limitant au développement du marché des anticorps. 1.5.5. Degré d innovation Il faut également noter que le degré d'innovation nécessaire sur ce marché est très important. Cela nécessite donc d importants investissements que tous les laboratoires pharmaceutiques ne peuvent pas réaliser. De plus, les processus d'ingénierie et d'obtention d'autorisations sont longs et fastidieux, les retours sur investissements se font donc sur une durée particulièrement longue. 15

Les acteurs du marché européen 16

2.1. Analyse de Porter 2. Les acteurs du marché européen 2.1.1 Les clients Pour dresser un portrait des principaux clients du marché des anticorps monoclonaux, il est nécessaire d identifier les différents acteurs de la prescription, comprendre les approches de ciblage et de connaître l état de leurs relations actuelles. Tout d abord, d une manière générale, l industrie pharmaceutique s adresse traditionnellement aux médecins, par le biais d annonces presse, mais, positionner les médecins comme seuls clients des laboratoires, reviendrait à porter un regard simpliste et réducteur non seulement sur son portefeuille client mais aussi sur son rôle dans le système de santé. «Un système unique où le client consommateur de médicaments (patient) n est ni le client prescripteur (médecin), ni le client dispensateur (pharmacien) et très peu (du moins individuellement) le client payeur (Etat, caisses, mutuelles, assurances privées) lequel de surcroît est un régulateur puissant» (Ouvrages, «A la recherche du client») Ainsi, le médecin n est pas acheteur des produits, donc le visiteur n est pas vendeur, seulement un informateur, un «conseiller» : il incite à la prescription. Quant au client final, le malade, il n est pas client à part entière, car la plupart du temps, il ne paye pas. Le vrai client payeur (et qui impose le prix), c est la sécurité sociale sous la tutelle du Ministère de la Santé. Ce schéma «Français» du client est aussi à l image des autres pays européenne où, aujourd hui, les médicaments sont souvent pris en charge part d autre forme de sécurité sociale. Par ailleurs, les pharmaciens ont depuis quelques années le droit de substitution, ce qui signifie qu ils ont le droit de changer les médicaments figurant sur nos ordonnances en les remplaçant par des produits moins cher, génériques et autres, agrées par le gouvernement. De simples distributeurs, les pharmaciens accèdent ainsi au rang de nouveaux clients. Le laboratoire, quant à lui, aura vendu, au sens «comptable» du terme, son produit à un grossiste qui fournira ensuite les pharmaciens. Dans la grande majorité des cas, l Industrie pharmaceutique concentre la majeure partie de ses efforts et de ses investissements sur la clientèle des médecins et des pharmaciens ; à savoir ceux qui utilisent de près les produits au travers de la prescription. 17

2.1.1.1. Les acteurs de la prescription On dénombre en France métropolitaine, 54% de libéraux (dont 84% libéraux exclusifs), selon l étude CREDES. La médecine généraliste reste la principale source de prescription de médicaments. Cet état de fait se retrouve renforcé par la loi du 1 er juillet 2005 obligeant un passage par son médecin généraliste avant toute consultation chez un médecin spécialiste. Le conseil national de l ordre des médecins (CNOM) comptabilisait près de 96 000 médecins généralistes en 2004. Parmi cette population, l étude CREDES montre que la répartition des prescriptions est inégale : 25% des médecins généralistes génèrent 50% des prescriptions, et 55% en engendre 80%. Seuls ceux possédant le plus fort potentiel de prescription (potentiel TVF) et les plus influents (key opinion leader) sont ciblés par les laboratoires. Les Médecins spécialistes suivent de plus en plus des patients atteints de pathologies lourdes ou chroniques notamment lors des lancements de produits pharmaceutiques innovants comme les mabs. Certains sont reconnus et ont une influence au niveau national, ce sont des leaders d opinion dans leurs spécialités. Leur prise de position sur certains médicaments va contribuer au succès de celui-ci. Les pharmaciens d officine ont le monopole de la distribution des médicaments humains. Leur rémunération dépend du statut du médicament, à savoir «remboursable» ou «non remboursable». La France compte au 1er janvier 2004 en Métropole 27 817 pharmaciens titulaires d'officines pour 22 691 officines. Médecine et Pharmacie Hospitalière : Les médecins hospitaliers représentent 27% des médecins, ce sont dans la plupart des cas des spécialistes, certaines pathologies étant traitées exclusivement dans les hôpitaux, comme le VIH. Les pharmaciens hospitaliers mènent des actions d'information sur les médicaments ou matériels (promotion, bon usage). Ils contribuent à l'évaluation des médicaments et concourent à la pharmacovigilance, à la matériovigilance, à la qualité et à la sécurité des traitements. On dénombre, au 1er janvier 2004 en Métropole Parisienne, 2 685 pharmaciens des établissements de santé publics et 1 835 pharmaciens des établissements de santé privés. Les autres acteurs (direction, chef de clinique, chef d établissement ) sont généralement médecins, ils ont surtout un rôle décisionnaire et influent au sein de leurs établissements. A noter que du fait de la spécificité de la prescription hospitalière, le chiffre d affaires de l industrie pharmaceutique concernant ce marché n est que de 10%. Le cabinet de médecins est le lieu stratégique au centre de toutes les préoccupations des laboratoires. 18

2.1.1.2. Les données client Les données clients sont en réalité les éléments permettant de mettre en place une segmentation pour réaliser un ciblage des médecins présentant un intérêt dans le commerce du médicament. Dans cette optique, les laboratoires dépensent des sommes considérables pour connaître les médecins, leurs prescriptions, leurs environnements et leurs opinions. Il existe trois sources de données clients : les sources dites externes délivrant des données individuelles et exhaustives, les données présentes dans les circuits internes de chaque laboratoire, qui sont des données nominatives,et les études qui livrent des donnés sur les tendances de groupe des médecins. Les données externes sont extraites de panels commercialisés exclusivement par IMS HEALTH et CEGEDIM. Les informations fournies par ces panels peuvent se classer en trois catégories : les ventes, la prescription et la promotion. 2.1.1.3. Inventaire des canaux de communication existants Les relations laboratoires/médecins peuvent se faire au travers de : La Visite Médicale : réalisée soit par des délégués du laboratoire, soit par des prestataires. C'est l'ensemble des activités grâce auxquelles les entreprises du médicament apportent au corps médical les informations les aidant à utiliser les médicaments dans l'exercice de leur fonction. La visite médicale est la vitrine des laboratoires, elle est aussi le plus important investissement des laboratoires. Elle représente en effet le premier levier de prescription des médecins et «reste indéniablement le moyen de communication le plus apprécié par les médecins». (Etude IMS) Les Relations Professionnelles (RP) : il s agit de réunions de médecins d un secteur organisées par les Directeur Régionaux et leurs délégués. Les RP permettent de délivrer une information produite hors du cadre du cabinet médical. Les Opportunités : ce sont tous les rendez-vous (à déjeuner par exemple) hors du cabinet de consultation, proposés par le délégué à un médecin de son secteur, au cours desquels celui-ci assure la formation des médecins sur ces produits. Les Congrès, les Séminaires, les EPU : Ils réunissent de nombreux médecins autour d un thème de santé. Le laboratoire est soit organisateur, soit partenaire, soit simple participant d un congrès. Les annonces presse : elles s apparentent à de la publicité réglementée dans la presse spécialisée des praticiens de santé. Le Marketing Direct : il s agit d un autre canal de communication utilisé pour transmettre de 19

l information produit en complément de la visite médicale. Il comprend : L e-mailing Le phoning Le courrier La VM à distance : le médecin récupère de l information produit grâce à un module de formation, un cd-rom, ou de l e-detailing si ses horaires sont trop denses pour recevoir la VM. Le site Internet : les entreprises du médicament mettent à disposition des médecins un espace réservé sur leurs sites Web où ils peuvent s informer et s exprimer. Les Essais Cliniques de phase IV : expérimentations des médicaments par des médecins une fois qu ils sont mis sur le marché. Un Attaché de Recherche Clinique (ARC) ou un délégué médical en assurent le suivi. Le centre d appel (call center) : est un département du laboratoire qui reçoit tous les appels des professionnels de santé à la recherche d informations médicales. Certains laboratoires proposent de plus en plus des services de formations ou d informations sans promotion pour améliorer le bon usage des médicaments et leur image auprès du corps médical: La Formation Médicale Continue (FMC) : il s agit de programmes de formation suivis par les médecins en exercice visant à améliorer leurs connaissances et leurs pratiques professionnelles. Lorsqu un laboratoire est à l origine d un programme de FMC, la formation n est pas nécessairement orientée autour de ses marques de médicaments. Ainsi, la diversité des canaux de communication offre au laboratoire de multiples opportunités d entretenir une relation en continue avec ses médecins. 2.1.2. Les fournisseurs Les entreprises pharmaceutiques utilisent différents types de fournisseurs. Tout d'abord, il y a ceux qui concernent l'ingénierie chimique, à savoir ceux qui fournissent les excipients et les principes actifs. Bien que côtoyant l'industrie cosmétique et l'industrie chimique, l'industrie pharmaceutique est leur principal client, notamment dans le domaine de la diversité de la demande. D'un bout à l'autre de la chaîne de production, les entreprises de l'industrie pharmaceutique nécessite des équipements et des prestataires de services, presque exclusivement pour l'activité de recherche et développement. Ce sont des besoins que l'industrie pharmaceutique partage également avec l'industrie cosmétique et l'industrie chimique. 20

Enfin, à la fin de la chaîne, des articles de conditionnement sont nécessaires. Ces fournisseurs ont à faire à davantage de types de clients, leur offre est plus diversifiées. 2.1.3. Les substituts La concurrence des petites molécules est un frein majeur contre la croissance du marché des MAbs. On prévoit ainsi que le marché du cancer du sein tend vers une domination des petites molécules, par exemple l Abraxane (Paclitaxel reformulé) et le Lapatinib de GSK. Les petites molécules sont également bien placées pour dépasser les ventes des mabs anti-angionéniques Avastin, avec le lancement du PTK787 (Vatalanib) de Novartis/Bayer AG, tandis que Raptiva et Remicade, des protéines visant la molécule TNF (Tumor Factor Necrosis), sont prévues par Enbrel (Amgen/Wyeth). L une des autre menace des mabs provient des vaccins recombinants : 2.1.4. Les nouveaux entrants Dans le secteur des immunotechnologies, les nouveaux entrants peuvent apporter une offre compétitive, par la connaissance de technologies qu ils maîtrisent dans d autres domaines biotechnologiques. Nous allons dans un premier temps évaluer les barrières d entrée de ces nouveaux entrants, avant de nous attarder sur l attrait du marché et enfin nous ferons un point sur les nouveaux entrants eux-mêmes. 21

2.1.4.1. Les barrières à l'entrée L intérêt des immunotechnologies couvre de nombreux champs de l économie. D une part, elles restent optimales dans le traitement de certaines maladies, d autre part, elles permettent de dégager de véritables économies d échelle. Autre avantage : elles ne nécessitent pas d installations coûteuses et éminemment complexes à l image d autres secteurs, le nucléaire en tête. Rien d étonnant donc à ce que ce marché connaisse des perspectives de croissance importantes. Cependant, elles restent dépendantes des longues phases de commercialisation liées aux différents tests cliniques. De plus, l accès à la distribution est limité au bon vouloir des organismes d autorisations de mise sur le marché. 2.1.4.2. L'attrait du marché Les anticorps monoclonaux représentaient environ 14 % du marché biopharmaceutique en 2002, contre 1 % en 1995. Les ventes mondiales des anticorps monoclonaux ont enregistré une croissance annuelle de 147 % entre 1995 et 2002. Plus de 113 anticorps monoclonaux sont actuellement en développement clinique dont 74 % sont en phase II et III. Entre 29 et 47 nouveaux anticorps monoclonaux devraient arriver sur le marché entre 2004 et 2009. Le marché mondial des anticorps monoclonaux a été estimé à $5,1 milliards, en 2003. L'enjeu pour les nouveaux entrants de la maîtrise de cette technologie est de contribuer au développement de nouveaux biomédicaments, pouvant devenir des block busters du fait des maladies visées (le spectre des maladies potentiellement traitées par des anticorps monoclonaux est très large et inclut notamment les maladies des pays développés tels que les cancers). L'horizon temporel prévisible de l'impact de la maîtrise de cette technologie est d environ 5 ans. En ce qui concerne la protection industrielle, les anticorps monoclonaux ont été inventés dans les années 1970 dans les Laboratoires du 'UK Medical Research Council' de Biologie Moléculaire (MRC-LMB), qui est resté un avant-coureur de la recherche des anticorps thérapeutiques depuis lors. En 1989, les scientifiques des laboratoires LMB de Sir Gregory Winter ont publié la découverte des MAbs. Cette découverte a mené à la création d'un large portefeuille de propriété intellectuelle couvrant la mise au point et l'utilisation des mabs, ce qui contribue et démontre bien l intérêt des acteurs pour le marché. 22

2.1.4.3. Identification des nouveaux entrants De part son attractivité, le marché accueille régulièrement de nouveaux entrants, notamment chez les Big Pharmas. Voici une liste non exhaustive des dernières collaborations et développement dans le domaine des Mabs : Les nombreuses acquisitions des Big Pharmas depuis quelques années démontrent bien leur aspiration à prendre part au jeu : 23

2.1.5. La législation C'est aux Etats-Unis que la législation a le plus été modifiée afin de mieux contrôler ce marché naissant. En effet, le 30 juin 2003, la Food and Drug Administration (FDA) a transféré plusieurs produits biologiques thérapeutiques, dont les mabs, auparavant régulés par le CBER (Center for Biologics Evaluation and Research) au CDER (Center for Drug Evaluation and Research). Ce passage d'une administration à l'autre a permis une diminution du temps moyen de contrôle. Une différence clé entre le processus d'approbation pour les mabs comparé à celui des médicaments chimiques est que les mabs sont classés comme des applications nécessitant des brevets de produits biologiques (BLA) par la FDA et non comme des applications de nouveaux médicaments (NDA). Cela implique que les des options de production doivent être autorisées, de la même manière que doivent l'être les processus et l'efficacité et la sécurité actuelle du produit. C'est pour cette raison que le processus d'approbation est plus long et plus coûteux que celui d'un médicament traditionnel. Actuellement, il n'existe pas de régulation des biogénériques (génériques de produits issus de l'ingénierie biologique) aux USA, en Europe ou au Japon. Omnitrope de Sandoz a été le premier médicament générique biologique autorisé par la FDA le 30 mai 2006 et a été classé comme un NDA. Cependant, la FDA a décrété que ce n'était pas un biogénérique, par conséquent, son autorisation n'ouvre pas de voie pour les versions futures de génériques de produits biologiques. La régulation des biogénériques ne devrait pas être particulièrement poussée dans la mesure où il est impossible de réaliser un produit biologique générique totalement identique à cause de la nature des repliements protéiques et des méthodes spécifiques de cultures de cellules de Mammifères et des procédures de purification utilisées. Cependant, un médicament bioéquivalent (même efficacité) ou biosimilaire (même structure) ayant la même efficacité et les mêmes niveaux dans le sang peut être produit. Une fois que les régulations des bioéquivalents seront effectuées, les versions génériques des mabs devraient avoir un fort impact sur les ventes des marques. Un facteur qui pourrait être à l'origine du maintien du prix élevé des produit est la difficulté à obtenir des approbations pour les génériques biologiques puisque chaque processus de la production doit être contrôlé et approuvé, ce qui limite le nombre d'acteurs et réduit donc la compétition. 2.2. Segmentation par catégorie thérapeutique La dynamique du marché actuel des mabs représentée figure*permet de distinguer plusieurs catégories thérapeutiques. En effet, cette dynamique de marché s articule suivant deux classes 24

majeures que sont le secteur de l oncologie et celui des pathologies auto-immunes et inflammatoires. Suivent, ensuite, trois autres classes thérapeutiques encore aux prémisses de leur développement : la catégorie thérapeutique anti-infectieux, la catégorie respiratoire et celle des hémostasies. Ainsi le marché actuel est partagé par 18 mabs commercialisés regroupant ces différentes segmentations thérapeutiques. Figure «Dynamique du marché des mabs commercialisés en 2004-2005» En 2006, le secteur de l oncologie représente 43% du marché mondial des mabs, le secteur des pathologies auto-immunes et infectieuses, 39%, et les secteurs regroupant les trois autres catégories thérapeutiques représentent 18%. Intéressons-nous maintenant à la place respective des différents acteurs au sein de ces trois catégories thérapeutiques majeure du marché des mabs. 2.2.1. Oncologie Rappelons que le secteur de l oncologie est le plus vaste du marché avec 8 produits commercialisés. En effet, l utilisation des mabs est aujourd hui relativement bien connue pour cibler les cellules cancéreuses sans endommager les tissus sains. 25

Dans un premier temps, le tableau suivant nous renseigne sur la distribution des parts de marché des différents acteurs de secteur de l oncologie en 2005. Marques Compagnies Ventes en 2004 (m$) (m$) Ventes en 2005 Rituxan Genentech, Roche 2724 3323 Herceptin Genentech, Roche 1148 1730 Avastin Genentech, Roche 556,5 1332 Erbitux Merk KGaA, ImClone 343 751 Campath Genzyme 51,5 60,8 Zevalin Biogen Idec 24 28,4 MyloTarg Wyeth 26 25 Bexxar Corixa 3,8 8,2 Total (m$) 4876,8 7258,4 A l origine développé par Biogen Idec, Rituxan (rituximab) est aujourd hui commercialisé par Genentech, Roch et Chugai au Japon. Il est principalement prescrit contre les lymphomes non hodgkiniens (NHL). Rituxan est un mabs chimérique ayant pour cible CD20, un récepteur des cellules lymphocytaires B. Il a été commercialisé aux USA en 1997 et autorisé en Europe En Juin 1998. Plus de 370000 patients à travers le monde ont été traités par ce mabs, les recettes mondiales enregistrées s élève à 2724 millions de dollars en 2004 et plus de 3323 millions de dollars en 2005 soit une augmentation de 22%. De plus, les prévisions des ventes attendues sont toujours en progressions du fait des nombreuses études cliniques actuellement menées. Les recettes ainsi estimées en 2011 s élèvent à plus de 4122 millions de dollars. En 1998, Herceptin, développé par Genentech, est approuvé par la FAD et commercialisé aux US. Roche le commercialise en Europe depuis 1999. C est un mabs humanisé, anti-facteur 2 (GEF2/HER2), et indiqué contre le cancer du sein. Herceptin est largement utilisé en association avec le Taxol (Paclitaxel) commercialisé par Bristol-Myers Squibb s (BMS) afin de réduire les effets secondaires. Les ventes de ce mab atteint aujourd hui 1,730 millions de dollars, cela 26

représente une augmentation de plus de 50% sur l année précédente. Les ventes estimées en 2011 sont de 2025 millions de dollars. Le troisième mab commercialisé par Genentech aux USA et Roche en Europe est l Avastin (bevacizumab), approuvé par la FDA en Février 2004. Ce mab est dirigé contre le facteur de vascularisation endothéliale VEGF, il est considéré comme anticorps anti- cancer angiogénique. Le chiffre d affaire mondial est de 1332 millions de dollars en 2005 ce qui représente une augmentation d environ 40% sur les années précédentes. Sa commercialisation au Japon est attendue fin 2007 via une alliance de Chugai avec Roche. Malgré les compétiteurs de l Avastin, notamment le PTK787 (vatanib), l ABX-EGF et l Erbitux (cetuximab), le prochain mab concurrent, les perspectives de ventes sont généreuses. En effet, les études menées contre les cellules rénales cancérigènes semblent êtres la clé du succès, entraînant des ventes à hauteur de 3741 millions de dollars en 2011. L Erbitux (cetuximab) mieux connu sous l appellation IMC-C225, est un mab chimérique qui cible le facteur de développement épithélial EGFR. La surexpression de l EGFR est responsable de nombreux cancer tel que ceux du colon et du rectum. ImClone a développé et commencé la commercialisation de l Erbitux en Février 2001, tout d abord suite à l inefficacité des traitements contre le cancer du colon. Afin de le distribuer aux USA, au Canada et au Japon, Imclone a fait appel à BMS pour co-développer et commercialiser Erbitux sous la forme d une licence. En 2004, c est Merck KGaA qui le commercialise en Europe. Les ventes ont subis une forte augmentation cette année (120%) et atteint un chiffre d affaire de 751 million de dollars en 2005. En 2006, la FDA a approuvé l élargissement du champ d application en l utilisant comme adjuvant à de nombreux traitements contre les cancers de la tête, du cou et du pancréas. Les ventes sont ainsi estimées croissantes, atteignant plus de 2177 millions de dollars d ici 2011. En décembre 1999, les laboratoires ILEX et LeukoSite (maintenant appelé Millenium) ont développé le mab Campath (alemtuzumab). Il a été commercialisé en mai 2001 aux USA et en août 2001 en Europe comme traitement contre les leucémies chroniques des cellules B (B - CLL). En 2003, AG a obtenu les droits exclusifs de commercialisation du Campath. ILEX a été par la suite racheté par Genzyme en Avril 2004 pour 1 milliard de dollars. Cependant, Genzyme possède les droits exclusifs de commercialisation pour des indications contre les multiples scléroses et les lymphomes non Hodgkiniens. Ainsi, les ventes prévues sont estimées à hauteur de 160 millions de dollars en 2011. 27

Zevalin est un mabs qui est conjugué à l yttrium-90 (Y-90) dirigé contre l antigène CD20. Cette combinaison est considérée comme la première radio immune thérapie contre le cancer et particulièrement contre les cellules B malignes. Zevalin a été développé par Biogen Idec et commercialisé aux USA en 2002. Schering AG a acheté une licence pour avoir les droits de commercialisation pour le reste du globe. Les ventes de Zevalin sont attendues croissantes durant les cinq prochaines années atteignant plus 84 millions de dollars en 2001. MyloTarg (gemtuzumab ozogamicin) est une association entre une molécule cytotoxique (calicheamicin) liée à un mab humanisé spécifique pour l antigène CD33, glycoprotéine communément exprimée par les cellules leucémiques myéloïdes. Les ventes de MyloTarg étaient de 25,6 millions de dollars en 2005 et sont en déclin par rapport à 2004 du fait de son autorisation limitée sur des patients gravement atteints. En 2004, une étude de l Université Catholique de Rome (Sacred Heart) a démontré l efficacité de MyloTarg par l utilisation d un adjuvent. Ainsi, par le biais de différentes combinaisons thérapeutiques, les ventes de MyloTarg sont estimées à 66 millions de dollars en 2011. Bexxar est un anticorps également lié à un isotope radioactif, il est dirigé contre des marqueurs des cellules B (CD20). Bexxar est prescrit contre les lymphomes non Hodgkiniens. Il a été approuvé par la FAD en Juin 2003, les ventes ont atteint 8,2 millions de dollars en 2005 soit une hausse de 115% par rapport à l année 2004. Bexxar a été développé par Corixa et initialement colicencié avec GSK aux USA, et avec Amersham Health en Europe. Malgré de nombreux concurrents, les avantages de ce traitement vont entraîner des ventes croissantes estimées à plus de 41 millions de dollars en 2011. De plus, il existe neuf autres mabs en développement avancé. Dont l ABX-EGF qui est développé par Abgenix et Amgen qui est en attente d un accord par la FDA. Les huit autres sont en phases III de développement. Les mabs OvaRex, MDX-010 et l IGN-101 sont en phase terminale de développement. Ils sont développés respectivement par United Therapeutics, Medarex/BMS et Igeneon. Leur commercialisation se fera courant 2007. Humax et MLN-2704 sont développés respectivement par Genmab / Medarex et par Millennium seront commercialisés en 2008. Les mabs LymphoCide et MT201 seront commercialisés après 2011 et sont développés par Immunomedics/Amgen et par CAT/Micromet/Serono. Enfin, il existe environ 90 mabs en stade préclinique de développement, une vingtaine en phase I et une trentaine en phase II. 28

2.2.2. AIID (Auto-immun / inflammatoire) Le secteur des AIIDs représente le deuxième secteur du marché des mabs avec sept produits commercialisés. Beaucoup des mabs commercialisés sont indiqués contre la même pathologie, ce qui induit un fort potentiel concurrentiel à ce secteur, comme par exemple le Remicade qui se trouve être le mab le plus vendu avec 3,4 milliard de dollars en 2005 et l Humira, prescrit pour lutter contre la polyarthrite rhumatoïde. D autre part, comme pour le secteur de l oncologie, il existe de nombreux mabs actuellement en développement, ce qui suggère l importance de ce secteur. Le tableau suivant nous renseigne sur la distribution des parts de marché des différents acteurs de secteur de l AIID en 2005. Marques Compagnies Ventes en 2004 (m$) (m$) Ventes en 2005 Remicade Schering Centocor, 2891 3477 Humira Abbott, CAT 852 1400 Raptiva Genentech 52 79 Simulect Novartis 50 55 Zenapax Roche 32 30 Orthoclone Johnson & Johnson 17 13 Tysabri Biogen Idec, Elan 2,4 21 Total (m$) 3896,4 5075 Le Remicade (infliximab), développé par Centocor, a été commercialisé aux USA en 1998 pour le traitement de la maladie de Crohn. En 1999, la FDA a étendu son application pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Schering détient les droits de commercialisation en dehors des USA, à l exception du Japon et la région Est de l Asie. En effet, ce sont les laboratoires Tanabe qui le distribuent au Japon et dans la partie Est de l Asie depuis 2002. Remicade est le mab le plus vendu au monde, on constate une progression de 20% des ventes entre 2004 et 2005 pour atteindre un chiffre d affaires de plus de 3,4 milliards de dollars. Remicade est un anticorps chimérique qui cible un médiateur clef de la réaction inflammatoire, le facteur alpha des tumeurs nécrosiques (TNF-α), dont il neutralise l activité. Il a été le premier mab commercialisé contre ces pathologies 29

et est aussi indiqué contre plusieurs autres pathologies telles que l arthrite psoriasique. De part la forte concurrence provoquée par la commercialisation de différents mab comme l Humira ou l'enbrel, les ventes générées vont se stabiliser dans les 5 prochaines années, atteignant néanmoins près de 4120 millions de dollars en 2011. Humira (adalimumab) a été développé par CAT et Abbott, il est commercialisé depuis son autorisation en 2003 par Abbott aux USA et en Europe. Ce mab est prescrit contre les polyarthrites rhumatoïdes. L avantage de l Humira est d être le premier mab totalement humain, ce qui induit une diminution des effets défavorables au traitement comparé aux anticorps chimériques et humanisés. L Humira a généré des recettes de plus de 1400 millions de dollars en 2005, soit une augmentation d environ 64% par rapport à l année 2004. Aussi, les recettes attendues à l horizon 2011 sont estimées à plus de 4 milliards de dollars. Genentech et XOMA ont développé en partenariat le Raptiva (efalizumab), qui a été autorisé à la commercialisation par la FDA en octobre 2003. Raptiva est un anticorps humanisé anti CD11a, prescrit pour les traitements des plaques psoriasis chroniques. Ce mab a une triple action : la prévention de l activation des cellules T, la prévention de leur migration vers les sites inflammatoires, et la prévention du phénomène d adhésion des cellules T à l épiderme. En 2002, Genentech a développé un partenariat pour sa commercialisation avec Serono sur le marché Européen. En 2004, Serono le commercialise en Suisse et mène des études pour élargir son utilisation vers d autres traitements. Les ventes sont estimées à hauteur de 447 millions de dollars en 2011. En 1998, les laboratoires Novartis commercialisent Simulect (basiliximab), un anticorps chimérique ciblé contre le récepteur interleukine-2 présent sur la surface des cellules T activées. Simulect est un agent immunosuppresseur prescrit pour le traitement des prophylaxies lors de rejets chez les patients qui ont reçu une transplantation rénale. Les ventes de Stimulect ont atteint 55 millions de dollars en 2005 soit une hausse de plus de 10% sur l année précédente. Les ventes prévues sont estimées à plus de 77 millions de dollars en 2011. Zenapax (daclizumab) est un anticorps humanisé qui lie le récepteur interleukine-2 présent sur les cellules T activées. Il inhibe ainsi les réactions inflammatoires auto-immunes lors de rejet de greffes. Les ventes de Zenapax ont enregistré une baisse de 7% entre l année 2004 et 2005 avec un chiffre d affaire de plus de 29 millions de dollars en 2005. Le chiffre d affaire attendu en 2011 est néanmoins stable, il est estimé à environ 27 millions de dollars. Zenapax a été développé par les laboratoires Protein Design Labs (PDL). Il est commercialisé par Roche comme traitement des réactions inflammatoires lors de rejet de greffes. OrthoClone OKT3 (muromonab-cd3) est commercialisé par les laboratoires Johnson & 30

Johnson, leur premier mab. Ce mab est également indiqué contre les rejets de greffes notamment celles du cœur, et foie. Pour des problèmes de toxicité, les ventes d OrthoClone OKT3 ont subi de forte de baisse de 23% entre 2004 et 2005, le chiffre d affaires en 2005 est de 13 millions de dollars. Les ventes en 2011 seront seulement de 7 millions de dollars. Il est important de souligner qu il existe de nombreux mabs en développement dans ce secteur thérapeutique. Huit mabs sont actuellement en phase terminale. Le Cimzia, développé par Nektar/UCB, va être commercialisé d ici 2008 ainsi que le MRA (Roche), le Soliris (Alexion), le Ticilimumab (Pfizer), et le Nuvion (PDL). Les trois autres mabs se verront commercialisés en 2010 dont le Denosumab développé par Amgen, le CNTO 1275 développé en partenariat par Medarex et Centocor, et CNTO 148 développé aussi en partenariat par Centocor et Schering-Plough. 2.2.3. Autres Le marché des mabs s étend également vers diverse pathologie concernant l hémostase, les agents pathogène et aussi les problèmes respiratoires. Actuellement, il n y a qu un mab prescrit pour l homéostasie : ReoPro, qui a été développé par Centocor, aujourd hui appelé Johnson & Johnson. Ce mab est commercialisé depuis 1995, le chiffre d affaires en 2005 était de 296 millions de dollars avec une baisse relative des ventes d environ 18% par rapport à 2004 du fait de l arrivée de nouveaux concurrents. ReoPro est prescrit pour prévenir des ischémiques cardiaques et est également à l étude pour d autres applications comme le traitement des congestions cérébrales. Les ventes de ReoPro devraient atteindre 442 millions de dollars en 2011. De plus, il existe un grand nombre de mabs en développement concernant différents maladies infectieuses notamment l Ipilimumab (MDX-010), développé par les laboratoires Medarex, qui est indiqué comme traitement contre le VIH. Le seul mab commercialisé aujourd hui est Synagis (palivizumab). C est un anticorps humanisé et dirigé contre le virus respiratoire syncytial (VRS). Il a été développé par MedImmune et commercialisé en 1998. Il a généré des recettes de 1060 millions de dollars en 2005, cependant, il va être considérablement concurrencé par la sortie de Numax, abaissant les ventes à environ 280 millions de dollars en 2011. Numax est considéré comme étant le Synagis nouvelle génération, il est développé en coopération entre MedImmune et Abbott. Enfin, le seul mab commercialisé sur le marché des thérapies des pathologies respiratoires est Xolair (omalizumab). C est un anticorps humanisé et prescrit depuis 2003 contre les allergies sévères comme l asthme. Xolair est commercialisé en partenariat entre Genentech et Novartis 31

atteignant un chiffre d affaires de 326 millions de dollars en 2005. Prochainement, ce mab va être fortement concurrencé par la sortie du Daxas (roflumilast), développé par Pfizer. Les ventes de Xoma sont néanmoins attendues croissantes et estimées à hauteur de 755 millions de dollars en 2011. Voici un tableau récapitulant les principaux mabs commercialisés à l horizon 2011. 2.3. Partenariats Le domaine de l'immunociblage doit continuer à se développer tant en recherche expérimentale que dans ses applications cliniques. Il s'agit par nature d'un domaine de recherche pluridisciplinaire et transversal. Le développement de molécules dérivées d'anticorps nécessite la mise en oeuvre des techniques les plus récentes de biotechnologie. Ces molécules doivent ensuite être évaluées dans des modèles animaux pertinents avant d'initier les études cliniques afin d'éviter les drames tels que celui qu'a connu le Royaume-Uni en 2006. A ce titre, la contribution des équipes de recherche académiques est primordiale. Plusieurs tendances clés sont à noter dans la forte activité de fusions acquisitions et de licences : les Big Pharma acquièrent d'importantes entreprises de biotechnologies en anticorps, ayant déjà lancé des mabs, par exemple AstraZeneca acquérant CAT; 32

les Big Pharma collaborent avec d'importantes entreprises de biotechnologies en anticorps afin de devenir un partenaire marketing dans le domaine des mabs, par exemple Roche établissant une collaboration avec Genentech; les Big Pharma et les grosses entreprises de biotechnologies acquièrent de petites entreprises de biotechnologies en anticorps afin d'obtenir des technologies d'anticorps, par exemple l'acquisition d'abgenix par Amgen; les petites entreprises de biotechnologies en anticorps délivrant des licences technologiques aux Big Pharma et aux grosses entreprises de biotechnologies, par exemple la licence de la technologie CmAb de Xencor concédée à Roche. 2005 Figure: Principales stratégies de croissance sur le marché des anticorps monoclonaux, juin On observe qu'il est plus ou moins nécessaire, sur ce marché, d'établir des relations privilégiées avec une Big Pharma afin d'avoir une chance de survie et de pouvoir développer son produit jusqu'à le lancer sur le marché. Inversement, on observe que toutes les Big Pharma 33