L utilisation des anticorps monoclonaux dans le cancer de l ovaire

L utilisation des anticorps monoclonaux dans le cancer de l ovaire È.-M. Neidhardt Introduction Le cancer de l ovaire est un cancer sensible à de nombreux agents de chimiothérapie, mais malgré l amélioration de la prise en charge initiale à la fois sur le plan chirurgical et sur celui des traitements de chimiothérapie, la survie à cinq ans de cette affection dans les phases avancées reste seulement de 20 à 30 % (1). Des approches innovantes sont actuellement développées afin d essayer de contrôler la maladie résiduelle après la première ligne de traitement dans le but de diminuer l incidence des rechutes. L immunothérapie paraît représenter une alternative intéressante, en particulier l utilisation des anticorps monoclonaux qui connaissent actuellement un développement très important dans différents types de cancers (en particulier le rituximab dans les lymphomes malins non hodgkiniens, et le trastuzumab dans le cancer du sein). Des essais de phase II et de phase III ont d ores et déjà montré que ces agents étaient parfaitement tolérés et capables d induire une réponse immunologique chez des patientes porteuses de cancer de l ovaire. L utilisation d anticorps monoclonaux anti-ca125 Le CA125 est une glycoprotéine de surface mucine like exprimée sur plus de 95% des carcinomes épithéliaux de l ovaire de stade III/IV et retrouvé sous forme circulante dans le sang périphérique (2). Des taux sériques élevés de CA125 sont observés dans d autres types tumoraux (cancer du pancréas, du poumon, du côlon et autres tumeurs digestives), mais également dans des tumeurs bénignes. Le CA125 peut être retrouvé dans certaines sécrétions comme le liquide amniotique, le lait maternel et les sécrétions cervicales. Il est normalement exprimé durant la vie fœtale et a donc à ce stade un rôle physiologique dans la croissance et le développement cellulaire. La structure du gène

530 Les cancers ovariens du CA125 vient récemment d être découverte, mais sa fonction reste encore à déterminer (3, 4). De nombreuses études ont montré l intérêt du CA125 dans la surveillance de patientes traitées pour un cancer de l ovaire, une augmentation du CA125 sérique pouvant précéder de quelques mois des signes cliniques de réévolution tumorale. De même, en cours des traitements de chimiothérapie, le taux de CA125 est un bon indice de réponse clinique. Oregovomab (OvaRex) est un anticorps monoclonal actuellement développé par Unither Pharmaceutical. Le composant actif est l'anticorps monoclonal murin modifié B43.13, une IgG1k se liant avec une haute affinité au CA-125 (1.16 x 10 10 /M). L'oregovomab induit à la fois une réponse immunitaire de type humoral avec induction d anticorps humain anti-souris (HAMA), d anticorps anti-idiotypique (Ab2) et d anticorps anti-ca-125, et aussi de type cellulaire T helper et cytotoxique (5, 6). En effet, le complexe CA125-B43.3 est capable de se lier à des cellules présentatrices d antigènes (macrophages activés ou cellules dendritiques) de manière beaucoup plus efficace que l anticorps ou l antigène seul (7). De multiples récepteurs on été impliqués dans ce processus d internalisation, en particulier la partie Fc du CD64 et du CD32, le CD35 récepteur du complément et le mannose récepteur CD206. Il existe une présentation croisée de ce complexe non seulement dans le contexte des molécules du CMH de classe I mais également de classe II conduisant à l induction d une réponse T de type CD4 + et CD8 + à la fois contre B43.13 et le CA 125. Une étude récente a montré, chez des patientes porteuses de cancer de l ovaire en rechute en phase avancée, l émergence d une réponse immunitaire humorale de type HAMA et Ab2, ainsi qu une réponse immunitaire cellulaire contre le CA-125 et/ou la tumeur autologue qui a pu être corrélée à un bénéfice significatif en terme de survie (8). Études précliniques et données in vitro L équipe de Schultes a pu démontrer à partir du modèle murin NIH : OVCAR-3 cell-scid/bg de cancer ovarien un effet protecteur d un anticorps B43.13 en utilisant une technique de reconstitution de l immunité par des lymphocytes T humains du sang périphérique (9). Études cliniques chez l homme L intérêt thérapeutique chez l homme de l anticorps monoclonal B43.13 a été suggéré initialement de façon indirecte, par une étude diagnostique qui utilisait cet anticorps couplé au technetium-99m pour détecter par scintigraphie de

L utilisation des anticorps monoclonaux dans le cancer de l ovaire 531 possibles récidives chez des patientes porteuses de cancer de l ovaire. Un effet net sur la survie a pu être constaté chez certaines patientes (10). L anticorps monoclonal B43.13 a pu être utilisé en traitement de consolidation après chirurgie et chimiothérapie de première ligne, dans une situation de masse tumorale résiduelle. Elhen rapporte les résultats d une étude multicentrique randomisée portant sur 342 patientes porteuses d un cancer de l ovaire de stade III-IV en rémission complète après une première ligne de traitement (11). Une perfusion d anticorps ou de placebo était réalisée tous les trois mois jusqu à la rechute. L émergence d une réponse immunitaire de type humoral (HAMA et anti-ab2) était constatée chez plus de la moitié des patientes et associée de manière significative à une évolution clinique favorable. En prenant la population dans sa totalité, aucune différence statistiquement significative en terme de survie sans progression n a été constatée entre le bras traitement et le bras placebo. Par contre, en prenant la sous population ayant eu la meilleure réponse après la première ligne de traitement, la survie sans progression a été de 20,2 mois pour l anticorps B43.13 contre 10,3 mois pour le placebo (p =.029). Le traitement n a pas entraîné d altération de la qualité de vie et aucun effet secondaire significatif n a été constaté. L étude randomisée en double aveugle placebo/oregovomab la plus récente a porté sur une population de 145 patientes présentant un cancer de stade III- IV, en rémission complète après une première ligne de traitement comportant chirurgie et chimiothérapie à base de sels de platine (traitement de consolidation) (12). Les patientes ont reçu une perfusion intraveineuse de vingt minutes toutes les quatre semaines pendant deux mois, puis tous les trois mois avec un maximum de 11 injections. L anticorps était administré à la dose de 2 mg. Il n a pas été constaté de différence significative entre les deux bras concernant l objectif principal : le temps jusqu à progression a été de 13,3 mois dans le groupe traitement et 10,3 mois pour le groupe placebo avec un p =.71. Par contre, un sous-groupe de 67 patientes considérées comme «bonnes répondeuses au traitement intial» a été isolé avec des résultats plus favorables puisque le temps jusqu à la progression a été de vingt-quatre mois avec l anticorps contre 10,8 mois avec le placebo. Ces patientes présentaient les caractéristiques suivantes : traitement chirurgical initial optimal, réduction du taux de CA125 à 65 U/ml ou moins au troisième cycle de chimiothérapie et une normalisation du taux de CA125 au moment de la randomisation. Une réponse immunitaire de type humoral (HAMA et Ab2) a été constatée chez plus de 60% des patientes, avec une corrélation en particulier dans le sous-groupe de pronostic favorable entre l émergence d une réponse de type Ab2 et le temps jusqu à progression (28,2 mois contre 6,4 mois). Là aussi, dans cette étude, peu d effets secondaires ont été notés, et la qualité de vie était préservée. D autres études de phase II ont pu être menées chez des patientes en rechute. Une réponse immunitaire cellulaire T a pu être constatée et corrélée à un bénéfice significatif en ce qui concerne le temps jusqu à la progression et la survie globale (13). Une étude publiée récemment a montré chez des patients

532 Les cancers ovariens en rechute une corrélation entre la survie et l induction d une réponse immunitaire humorale de type HAMA, anti-idiotype et anti-ca125 (14). L utilisation de l anticorps monoclonal B43.13 en première ligne de traitement en association avec la chimiothérapie n a pas été encore envisagée, probablement du fait de l idée acquise que la chimiothérapie entraîne une immunosuppression qui empêcherait tout effet immunostimulant d un traitement par anticorps monoclonal. De plus en plus d études rapportent au contraire un effet bénéfique de la chimiothérapie qui permettrait l élimination d une sous-population de lymphocytes T aux propriétés immunosuppressives qui empêcherait le développement d une réaction immunitaire antitumorale. D autres anticorps dirigés contre des antigènes tumoraux spécifiques sont en développement. Il est ainsi possible d envisager la possibilité de traiter les patientes avec plusieurs types d anticorps dirigés contre différents antigènes permettant une augmentation du spectre de la réponse immunologique et de la réponse thérapeutique. L utilisation de l anticorps HMFG1 HMFG1 est un anticorps murin de type IgG1 présentant une spécificité contre un épitope de MUC1, glycoprotéine de surface glycosylée de façon aberrante et hyperexprimée par plus de 90% des cancers de l ovaire et retrouvée également dans d autres types tumoraux (en particulier cancer du sein et du pancréas) (15). Des essais de phase I/II utilisant HMFG1 couplé à l Ytrium 90 ont montré que cet anticorps est particulièrement bien toléré lorsqu il est administré par voie intrapéritonéale (16). La survie des patientes en première rémission complète semble augmentée comparée à une série historique contrôle. Un essai récent de phase I, réalisé chez une population hétérogène de 26 patientes à différents stades de la maladie, a confirmé la parfaite tolérance et l absence d effets secondaires notables au cours de l administration répétée d HMFG1 initialement en intaveineux ou en intrapéritonéal, puis en intradermique, avec essentiellement la détection d anticorps anti-idiotype et une faible émergence d anticorps anti-muc1 (17). Aucun effet notable sur la survie n a pu être observé dans cette étude. Très récemment (SMART study ASCO 2004), une étude de phase III (722 patientes) évaluant cet anticorps en situation de consolidation, n'a pas montré de bénéfice pour le traitement d'entretien versus observation, alors que la qualité de vie des patientes traitées par l'anticorps était altérée (Seiden et al.).

L utilisation des anticorps monoclonaux dans le cancer de l ovaire 533 L utilisation de l anticorps anti-her2 Il est maintenant établi que l anticorps monoclonal anti-her2/neu (Herceptin ) représente une arme thérapeutique importante en association avec le paclitaxel chez des patientes en rechute de cancer du sein. Son utilisation semble restreinte chez les patientes porteuses de cancer de l ovaire du fait de son expression beaucoup moins fréquente, avec des taux de réponse très faible, de moins de 10 % (communication du groupe d Oncologie Gynécologique, Society of gynecologic Oncologists, 2000). Les expériences cliniques avec le Trastuzumab sont encore très limitées. Les résultats d une étude de phase II d Herceptin en monothérapie du GOG (Gynecologic Oncology Group) ont été récemment publiés dans le Journal of Clinical Oncology (18). Sur un total de 837 tumeurs testées, 11.4% (n = 95) avait une surexpression 2 + ou 3 +. Sur les 41 patientes traitées (toutes avaient reçu une chimiothérapie antérieure), le taux de réponse a été seulement de 7,3% (1RC, 2 RP). Cet agent est actuellement en évaluation associé à de la chimiothérapie à base de platine ou de taxanes. Conclusion Les études actuelles avec des anticorps monoclonaux ont montré, en particulier avec l'oregovomab dirigé contre le CA125, une très bonne tolérance clinique et l'induction d'une réponse immunitaire de type à la fois humorale et cellulaire. Leur intérêt en terme de survie reste à établir, l'administration en consolidation chez des patientes en rémission complète semble être la meilleure indication. Références 1. Berk JS (2000) Epithelial ovarian cancer, in Berek JS, Jacker NF (eds). Practical Gynecologic Oncology, 3 rd ed. Philadelphia, PA, lippincott Williams & Wilkins 457-522 2. Bast RC Jr, Klug TL, St John E et al. (1983) A radio-immunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer. N Engl J Cancer 309: 883-7 3. Yin BWT, Dnistrian A, Llyod KO (2002) Ovarian cancer antigen CA125 is encoded by the MUC16 mucin gene. Int J Cancer 98: 737-40 4. O Brien TJ, Beard JB, Undewood LJ et al. (2002) The CA125 gene: A newly discoveredextension of the glycosylated N-terminal domain doubles the size of this extracellular superstructure. Tumour Biol 23: 154-69 5. Noujaim AA, Schultes BC, Baum RP et al. (2001) Induction of CA125-specific B and T cell responses in patients injected withe Mab-B43.13: Evidence for antibody-mediated antigenprocessing and presentation of CA125 in vivo. Cancer Biother Radio-pharm 16: 187-203 6. Schultes BC, Baum RP, Niesen A et al. (1998) Anti-idiotype induction therapy: Anti-CA125 antibodies (Ab3) mediated tumor killing in patients treated with OvaRex Mab B43.13 (Ab1). Cancer Immunol Immunother 46: 201-12

534 Les cancers ovariens 7. Schultes BC, KuzmaML, Agoposowicz K et al. (2003) Antibodies as vaccine: Immune complexes allow for efficient uptake and processing of antigens on MHC class I and II and induce maturation of dendritic cells. FASEB J 16: A334 (abst 246.12) 8. Gordon AN, Schultes C, Gallion H et al. (2004) CA125- and tumor-specific-t-cell responses correlate with survival in oregovomab-treated recurrent ovarian cancer patients. Gynecol Oncol 94: 340-51 9. Schultes BC, Zhang C, Xue LY et al. (1999) Immunotherapy of human ovarian carcinoma with OvaRex Mab B43.13 in a human -PBL-SCID/BG mouse model. Hybridoma 18: 47-55 10. Noujaim AA, Baum RP, Sykes TR et al. (1994) Monoclonal antibody B43.13 for immunoscintigraphy and immunotherapy of ovarian cancer, in Klapdor R (ed): Current Tumor diagnosis: Application, Clinical Relevance, Trends. Munchen, Germany, W Zuckschwerdt Verlag, 823-9 11. Elhen TG, Gordon AN, Fingert HJ et al. (2002) Adjuvant treatment with monoclonal antibody, OvaRex Mab B43.13 (OV) targeting CA125, induces robust immune responses associated with prolonged time to relapse (TTR) in a randomized, placebo-controlled study in patients with advanced epithelial ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 21: 9a (abstr 31) 12. Berek JS, Peyton TT, Gordon A et al. (2004) Randomized, Placebo-Controlled study of Oregovomab for consolidation of clinical remission in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 22: 3507-16 13. Gordon A, Whiteside T, Nicodemus C et al. (2001) An interim assessment of OvaRex Mab B43.13. Proc Am Soc Clin Oncol 20: 187b (abstr 2499) 14. Mobüs VJ, Baum RP, Bolle M et al. (2003) Immune Responses to murine monoclonal antibody-b43.13 correlate with prolonged survival of women with recurrent ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 189: 28-36 15. Taylor-Papadimitriou J, Burchell J, Miles D et al. (1999) MUC1 and Cancer. Biochim Biophys Acta 1455: 301 16. Hird V, Maraveyas A, Snook D et al. (1993) Adjuvant therapy of ovarian cancer with radioactive monoclonal antibodies. Brit J of Cancer 68: 403-6 17. Nicholson S, Bomphray CC, Thomas H et al. (2004) A phase I trial of idiotypic vaccination with HMFG1 in ovarian cancer 18. Bookman MA, Darcy KM, Clarke-Pearson D et al. (2003) Evaluation of monoclonal humanized anti-her2 anti-body, trastuzumab, in patients with recurrent or refractory ovarian or primary peritoneal carcinoma with overexpression of HER2: a phase II trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 21(2): 283-90