OECD (Q)SAR Application Toolbox: Contexte et évolution B. Diderich Environment, Health and Safety Division OECD
Philosophie Mettre en œuvre dans un programme informatique flexible le document guide de l'ocde sur le regroupement de substances http://appli1.oecd.org/olis/2007doc.nsf/link to/env-jm-mono(2007)28 Faciliter l'acceptation réglementaire des méthodes QSAR en appliquant des méthodes de structure-activité pour la formation des catégories de produits chimiques et pour combler les lacunes de données.
Catégories chimiques Une catégorie de substances chimiques est un groupe de substances dont les propriétés physico-chimiques, toxicologiques et/ou écotoxicologiques et/ou de devenir dans l'environnement sont probablement similaires ou suivent un schéma régulier en raison de leur structure chimique similaire. En utilisant cette approche par catégories, il n est pas nécessaire de tester chaque substance pour chaque effet parce que les résultats d'essais disponibles pour les membres de la catégorie permettent une estimation des résultats pour les paramètres non testés.
Catégories chimiques
Flux de travail Identification de caractéristiques structurelles et méchanistiques d une substance cible Identification d autres substances avec les mêmes caractéristiques structurelles ou méchanistiques. Utilisation de données experimentales existantes pour combler les lacunes. 5
Profiler Summary background informati on Exemples de profileurs (1) Protein binding The protein binding categorization scheme is particularly relevant for skin and respiratory sensitization and acute aquatic toxicity, but also for chromosomal aberration and acute inhalation toxicity. It is built on conventional organic chemical mechanism and as such is qualitative in character. DNA binding DNA binding categorization scheme is based on the model of Ames mutagenicity. Each category is defined by 2D structural alerts that are a necessary condition for a chemical to covalently interact with DNA and elicit mutagenicity. Definition of these alerts was justified by their interaction mechanisms with DNA. ECOSAR ClassificationECOSAR is a program developed by the US-EPA containing structure-activity relationships (SARs) used to predict the aquatic toxicity of chemicals based on their similarity of structure to chemicals for which the aquatic toxicity has been previously measured. The ECOSAR Classification profiler in the Toolbox, retrieves the class that a chemical belongs to. ER-binding Estrogen receptor (ER) binding based on simple structural alerts. Organic functional This profiler simply identifies the organic functional groups in the groups molecule.
Exemples of profileurs (2)
Exemples of profileurs (3)
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Première version publiée Première version publiée en mars 2008. Téléchargement gratuit depuis www.oecd.org/env/existingchemicals/qsar Première version prouve la faisabilité. Version 1.1 avec des outils et bases de données supplémentaires publiée en novembre 2008 Projet pour version 2 (fin 2010) et 3 (fin 2012) commencé en novembre 2008 Financement par European Chemicals Agency 12
Objectifs de Phase 2 Faire fonctionner l approche par catégories pour toutes les substances organiques et tous les types d effets nécessaires a une évaluation des dangers. 13
Sujets de développement Informatique Functionalités Compilation de banques de données Compilation de méthodes de catégorisation et de modèles (Q)SARs Formation 14
Progrès de 1ère année Mise en oeuvre des OECD Harmonised Templates Échange de données avec IUCLID 5 Génération automatique de rapports Assurance qualité des identités chimiques Banques de données supplémentaires Examen et amélioration des mécanismes de catégorisation existants, ajout de nouveaux mécanismes de catégorisation
Toolbox 1.X data fields Mise en oeuvre des OECD Harmonised Templates (1) Harmonized template data fields Toolbox 2.0 data fields Not transferred information Predefined Endpoint tree Dynamic Endpoint tree Supplementary common data Supplementary specific data Endpoint tree data Supplementary data 16
Mise en oeuvre des OECD Harmonised Templates (2) HT to Endpoint position and building predefined tree *Interpretation in Toolbox IUCLID 5 field labels Picklist for Endpoint tree building (example on next slide) *1=Predefined; 2=Dynamic; 3=Common data; 4=Endpoint specific; 5=Value; B2= Dynamic data block type (internal IT clarification); S2=Dynamic data species type (internal IT clarification) 17
Échange de données entre la Toolbox et IUCLID 5 via XML files via WebServices 18
Génération automatique de rapports Toolbox chassis Chemical input, profiling, subcategorization, data gap filling, Report generator Reports templates Paper Data for the target chemical prediction PDF file MS Word file Toolbox specific file formats, containing data related to predictions, models, categories, etc. HTML file
Banques de données supplémentaires US EPA Toxcast Toxicity Reference Database (ToxRefDB) NEDO (Japan) Repeated Dose Toxicity, 28-days Fraunhofer Institute REPDOSE Inhalation Toxicity Database (ITDB) International QSAR Foundation LMC, ISS, CH US EPA Biota-Sediment Accumulation Factor CAN kmdatabase Chronic, cancer, sub-chronic, developmental, and reproductive toxicity Repeated Dose Toxicity, 28-days Chronic, subchronic, and subacute repeated dose toxicity Acute toxicity In vivo mutagenicity Biota-Sediment Accumulation Factor Metabolic biotransformation rate constant in fish
Profileurs nouveaux et mis à jour Interaction avec récepteur estrogène (US- EPA) Consultation expert (17 February 2009) Rapport: http://www.olis.oecd.org/olis/2009doc.nsf/linkt o/env-jm-mono(2009)33 Liaison covalente avec l ADN Consultation expert (20 October 2009) In vivo micronucleus Classification ECOSAR Vitesse de métabolisation dans le poisson
Prochaines étapes Avril 2010: test de la version beta Octobre 2010: version 2.0 Deuxième moitié 2010: Atelier sur l utilisation du concept de Adverse Outcome Pathways dans la formation de catégories