2 ième conférence. Démystifier l hormonothérapie post-ménopausique Conférencière : Sophie Desindes, médecin

2 ième conférence Démystifier l hormonothérapie post-ménopausique Conférencière : Sophie Desindes, médecin Le Dre Sophie Desindes a complété ses études médicales à l Université de Sherbrooke suivi d une résidence en gynécologie-obstétrique au Centre Hospitalier universitaire de Sherbrooke. Madame Desindes a par la suite réalisé un fellowship en santé ménopausique au Massachusetts General Hospital, hôpital affilié à l Université Harvard. Professeure titulaire au département d obstétrique-gynécologie du CHUS depuis plus de 15 ans, elle est également chef du service de gynécologieobstétrique générale du même hôpital. De plus, elle est présentement responsable de la clinique de ménopause au CIUSSS de l Estrie CHUS. De par son expérience, cette conférencière saura capter votre attention. Objectifs : Discuter des indications, des avantages, des risques et des effets secondaires de l hormonothérapie post-ménopausique Proposer la dose et la voie d approche de l hormonothérapie en fonction des risques et bénéfices pour chaque femme Comprendre la distinction entre l estrogénothérapie systémique et locale Se familiariser avec les traitements non hormonaux

Démystifier l hormonothérapie post-ménopausique Sophie Desindes, MD Professeure titulaire Département d obstétrique-gynécologie Université de Sherbrooke CIUSSS de l Estrie-CHUS 2 Divulgation de conflits d intérêt potentiels Afin de respecter les règles d éthique en vigueur, je déclare avoir agi comme : Conférencière de 2014 à maintenant pour : - Bayer, Orimed, Allergan (Actavis), Merck, Pfizer Consultante de 2014 à maintenant pour : - Pfizer, Search Light Pharma Subventions de recherche de 2014 à maintenant : - Allergan (Actavis) 1

3 OBJECTIFS Discuter des indications, des avantages, des risques et des effets secondaires de l hormonothérapie post-ménopausique Proposer la dose et la voie d approche de l hormonothérapie en fonction des risques et bénéfices pour chaque femme Comprendre la distinction entre l estrogénothérapie systémique et locale Se familiariser avec les traitements non hormonaux 4 L HORMONOTHÉRAPIE SYSTÉMIQUE Pour qui? 2

5 Mme Michaud Femme de 51 ans avec des symptômes vasomoteurs qui nuisent considérablement à sa qualité de vie En bonne santé hormis un tabagisme actif (5 à 10 cigarettes par jour) Antécédent familiaux de cancer du sein (sa mère à 65 ans) Aménorrhée depuis 8 mois (cycles de plus en plus long depuis 2 ans) A tenté plusieurs produits «naturels» sans succès Très inquiète des risques de l HT 6 1 Quel est selon vous le meilleur choix de traitement pour Mme Michaud? Question A. Le temps B. Les phytoestrogènes C. La venlafaxine ou la desvenlafaxine D. Le gabapentin ou la prégabaline E. L exercice F. L hormonothérapie G. L hormonothérapie 3

7 Hormonothérapie combinée Indications / Bénéfices Symptômes (vasomoteurs, psychologiques, douleurs somatiques, sommeil) Prévention et traitement de l ostéoporose Santé génitale (estrogènes locales) MacLennan et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;18(4) Belisle S, Blake J. Conférence Canadienne de Consensus sur la Ménopause et l Ostéoporose. J Obstet Gynaecol Can. 2006 Fév;171 Rupprecht R et al. Steroids. 1999;64; Gambacciani M et al. Maturitas. 2005;50 NAMS Guidelines 2016 8 Estrogénothérapie Symptômes vasomoteurs (SVM) L ET constitue le traitement le plus efficace contre les SVM Une analyse de la base de données Cochrane a indiqué - Baisse de la fréquence de l ordre de 75 % attribuable à quelque forme d ET que ce soit - Baisse importante de la gravité des bouffées de chaleur - Combinaison E+P légèrement plus efficace que E seul surtout à faible dose MacLennan et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;18(4) Belisle S, Blake J. Conférence Canadienne de Consensus sur la Ménopause et l Ostéoporose. ; J Obstet Gynaecol Can. 2006 Fév;171 4

9 Hormonothérapie : Contre-indications (C-I) C-I aux estrogènes Cancer du sein et autres cancers estrogéno-dépendants MCAS - MVAS TEV Maladie hépatique active Saignements utérins non diagnostiqués C-I aux progestogènes Cancer du sein Reid RL, Blake J et al. Menopause and Osteoporosis Update 2014. J Obstet Gynaecol Can. 2009 Jan;31 10 Résultats de l étude WHI : conclusions L âge au début de l HT et le temps écoulé depuis le début de la ménopause jouent un rôle clé dans la modulation des risques de coronaropathie et de mortalité (toutes causes confondues) L HT est sûre pour la femme ménopausée depuis peu L association E + P accroît légèrement le risque de cancer du sein après 5 ans; les estrogènes seuls n augmentent pas ce risque (suivi de 8 ans) L HT ne doit pas servir au traitement des maladies chroniques L étude WHI n aborde pas les effets d une HT de longue durée 5

11 Depuis WHI Plusieurs études observationnelles et méta-analyses (niveau d évidence II) qui démontrent : Des effets cardiovasculaires et cognitifs différents selon le moment d initiation de l HT Que les faibles doses entraînent moins de risques cardiovasculaires et de TEV Que la voie transdermique entraînent moins de risques cardiovasculaires et de TEV Que les progestogènes ont des profils de risques différents 12 Consensus international sur le traitement hormonal de la ménopause Symptômes vasomoteurs L hormonothérapie est le traitement le plus efficace pour atténuer les symptômes vasomoteurs associés à la ménopause, quel que soit l âge Les bienfaits l emportent probablement sur les risques pour les femmes symptomatiques de moins de 60 ans ou dans les 10 ans suivant la ménopause Sécheresse vaginale Une estrogénothérapie vaginale à faible dose est préférable lorsque les symptômes se limitent à la sécheresse vaginale ou aux rapports sexuels douloureux De Villiers et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2013; 16: 203 4. 6

13 Traitement E + P et risque de coronaropathie lors de l étude WHI : Résultats selon l âge et le temps écoulé depuis le début de la ménopause Âge RR Temps écoulé depuis le début de la ménopause RR 50-59 ans 1,27 < 10 ans 0,89 60-69 ans 1,05 10-19 ans 1,22 70-79 ans 1,44 20 ans 1,71* * p < 0,05 Source : Manson JE, NEJM 2003. 14 HT combinée et maladie cardiovasculaire Sous-analyse de l étude WHI RISQUE ABSOLU (HT COMBINÉE) Taux/10 000 femmes-années 50-59 ans 70-79 ans Valeur P Coronaropathie -2 +19 0,03 Mortalité totale -10 +16 0,03 Ces issues reflètent les effets des différents âges au début du traitement et NON l effet de la durée du traitement! Rossouw JE et al. JAMA. 2007;297 7

15 SELON LE CONSENSUS INTERNATIONAL SUR LE TRAITEMENT HORMONAL DE LA MÉNOPAUSE HT et risque de cancer du sein L élévation du risque, qui est principalement attribuable à l ajout d un progestatif à l estrogénothérapie, est proportionnelle à la durée du traitement Le risque attribuable à l HT est modeste et diminue une fois le traitement cessé Actuellement, aucune donnée d innocuité n étaye l emploi de l HT chez les femmes ayant survécu à un cancer du sein HT : hormonothérapie. De Villiers et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2013; 16: 203 4. 16 Comparaison des facteurs de risque de cancer du sein : Données de 1992 à 2002 Facteur de risque Association estroprogestative pendant plus de 5 ans 1,3 Puberté précoce 1,3 Singletary SE. Ann Surg 2003; 237:474-82. Risque relatif Ménopause tardive 1,2 1,5 Âge avancé à la 1 re grossesse 1,7 1,9 Radiographie thoracique 1,6 5,2 Obésité après la ménopause 1,2 Consommation d alcool 1,2 Cancer du sein chez un parent immédiat de > 50 ans 1,8 Cancer du sein chez un parent immédiat de < 50 ans 3,3 Densité mammaire accrue 6,0 Mutation du gène BRCA 200 8

17 Comment aborder le risque de cancer du sein avec les femmes qui songent à l HT? Fréquence globale du cancer du sein associée au volet association estroprogestative de l étude WHI : 30 cas sur 10 000 femmes dans le groupe placebo 38 cas sur 10 000 femmes dans le groupe HT Il y a 8 cas de cancer du sein de plus par année par 10 000 femmes prenant une association estroprogestative L HT peut être décrite comme un risque attribuable 8 cancers par 10 000 femmes = 0,08 % par année Ce risque est qualifié d événement «rare» par l OMS HT : hormonothérapie; OMS : Organisation mondiale de la Santé; WHI : Women s Health Initiative. WHI Investigators. JAMA 2002; 288: 321-333. 18 Estradiol transdermique Qu en est-il du risque de cancer du sein? Million Women Study: Risque relatif de 1,32 (1,21 à 1,45) pour ET orale et 1,24 (1,11 à 1,39) pour ET transdermique Cohorte E3N-EPIC Augmentation similaire du risque de cancer du sein Cohorte de 111 000 femmes Finlandaises Augmentation similaire du risque de cancer du sein Million women study collaborators, Beral V. Lancet 2003 Fournier A, Int J Cancer 2005 Lyytinen H, Obstet Gynecol 2006 9

19 SELON LE CONSENSUS INTERNATIONAL SUR LE TRAITEMENT HORMONAL DE LA MÉNOPAUSE Facteurs de risque d Accident Vasculaire Cérébral (AVC) et de Thrombo-Embolie Veineuse (TEV) Le risque de TEV et d AVC ischémique augmente sous l effet de l HT administrée par voie orale Le risque absolu est très faible chez les femmes de moins de 60 ans Les résultats des études d observation semblent indiquer que le traitement administré par voie transdermique comporte un moindre risque AVC = accident vasculaire cérébral; HT : hormonothérapie; TEV : thromboembolie veineuse. De Villiers et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2013; 16: 203 4. 20 Estradiol transdermique Qu en est-il des risques cardiovasculaires? Absence d impact négatif sur les bio-marqueurs (protéine C-réactive, triglycérides, facteurs de coagulation) Absence d étude dont l objectif principal est la survenu d événements cardiaques Scarabin PY, Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 Hemelaar M, Fertil Steril 2008 10

21 Estradiol transdermique Qu en est-il des risques cardiovasculaires? TEV : Études cas-contrôles et de cohorte Pas d augmentation du RR de TEV avec ET transdermique RR de 1,5 à 2,5 avec ET orale AVC : Étude cas - contrôles (15 710 cas et 59 958 contrôles) RR de 1,28 (1,15-1,42) pour ET orale et 0,95 (0,75-1,20) pour ET transdermique Sweetland S, J Thrombosis and Haemostasis 2012, Roach RE, J Thrombosis and Haemostasis 2013 Bergendal A, Menopause 2016, Simon JA, Menopause 2016, Renoux C, BMJ 2010 22 En résumé L HT est sûre lorsqu elle est entreprise chez des femmes dans la cinquantaine et dans les 10 années qui suivent la ménopause Soulagement des symptômes : symptômes vasomoteurs et syndrome génito-urinaire ménopausique Prévention de l ostéoporose et des fractures connexes Amélioration possible de l humeur et du sommeil Atténuation des douleurs articulaires Risque potentiel de cancer du sein Cardiopathie et AVC : aucune élévation significative du risque chez les femmes âgées de 50 à 59 ans TEV : cas rares, même pendant la 1 re et la 2 e année du traitement AVC : accident vasculaire cérébral; HT : hormonothérapie; TEV : thromboembolie veineuse. 11

23 L HORMONOTHÉRAPIE SYSTÉMIQUE Quels produits? Comment? Combien de temps? 24 Que veut dire BIO-IDENTIQUE? Bio = biologique = relatif à la biologie (www.larousse.fr) Identique = Qui est parfaitement semblable à quelqu un, quelque chose d autre, qui présente les mêmes caractères (www.larousse.fr) Les adjectifs biologique et naturel sont souvent confondus Le terme naturel se dit d'une chose qui n'a pas été modifiée par l'homme Le terme biologique fait plutôt référence à une intervention humaine exempte de produits chimiques www.granddictionnaire.com 12

25 Que veut dire BIO-IDENTIQUE? Selon la FDA, le terme «bio-identique» provient de la publicité et n est pas un terme scientifique ou médical US Food and Drug Administration. Bio-Identicals: Sorting Myths from Facts. April 8, 2008 Multiples définitions dans la littérature (NAMS, Endocrine Society, ACOG) : Point commun : Les hormones bio-identiques sont des substances chimiques dont la structure moléculaire est identique aux hormones sécrétées par le corps humain Canadian Pharmacists Journal / Revue des Pharmaciens du Canada 2010 26 BIO-IDENTIQUE et naturelle? Les produits de santé naturels sont des substances présentes à l'état naturel Les hormones bio-identiques sont fabriquées par synthèse, à partir de molécules précurseurs (saponines) Retrouvés dans le soja et dans les racines d igname Transformées en laboratoire en 17B-œstradiol et en progestérone Santé Canada www.sc-hc.gc.ca pilule.telequebec.tv 13

27 Hormonothérapie «bio-identique» magistrale Préparation individuelle en fonction de dosages salivaires Manque de réglementation pour la production Aucune donnée sur l efficacité et la sécurité Mise en garde contre l utilisation des préparations magistrales de la part des associations médicales SOGC, NAMS, ACOG, Endocrine Society, FDA, SOGC 28 Hormonothérapie «bio-identique» magistrale Sondage internet complété par 3725 femmes de 40 à 84 ans (28 % des femmes utilisent ou ont utilisées une HT) 31% de préparation magistrale Raison de ce choix : Naturelle et plus sécuritaire Bénéfices non prouvés: anti-âge Publicité : utilisation par des vedettes Néoplasie endomètre : 4/326 HT magistrale vs 0/728 HT classique Menopause, Vol. 22, No. 12, 2015 14

29 Hormonothérapie post-ménopausique «bio-identique» Approuvées par santé Canada 17B-estradiol (voie orale et transdermique), estrone (voie vaginale) Progestérone micronisée Est-ce plus sécuritaire que l hormonothérapie classique? 30 Estrogénothérapie transdermique : Pour qui? Hypertriglycéridémie Risque élevé de lithiase vésiculaire Fumeuse Réponse insatisfaisante aux ET par voie orale Risques de TEV Quart de travail (prise irrégulière) Trouble du désir Présentation sur la voie transdermique 15

31 La progestérone micronisée? Protection endométrial équivalente à l acétate de médroxyprogestérone (AMP) à court terme selon étude PEPI Cohorte E3N 65 630 femmes dont 301 cas de cancer endométrial (suivi de 10 ans) - RR de 1,80 si progestérone micronisée (surtout après 10 ans) Profil de saignement légèrement favorable comparé à l AMP The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA, 1995 Fournier A, Am Journal of epidemiology, 2014 32 Progestérone micronisée et risques cardiovasculaires Profil lipidique : - Absence d impact négatif sur le profil lipidique (n atténue pas les avantages des estrogènes per os) Risque de TEV moindre (E3N et Esther: cohortes) The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA, 1995 Canonico et coll. E3N cohort study, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010 Canonico M et coll. ESTHER study, Circulation 2007 16

33 Progestérone micronisée et cancer du sein Risque de cancer du sein : Absence d impact négatif de la progestérone micronisée (PM) sur les bio-marqueurs comparée à l acétate de médroxy-progestérone (AMP) Moins d augmentation de la densité mammaire à la mammographie avec la PM comparée à l AMP (étude PEPI) Cohorte de 3175 femmes suivi pendant 8,9 ans (55 % sous HT dont 80 % sous estradiol transdermique et progestogènes autre que l AMP) RR de 0,98 (0,65 à 1,5) Foidart J-M, Fertil Steril 1998 Wood CE, Breast Cancer Res Treat 2006 Greendale GA, J Natl Cancer Inst 2003 de Lignières B, Climacteric 2002 34 Progestérone micronisée et cancer du sein Cohorte E3N : 80 000 femmes, suivi moyen de 8,1 ans RR de 1,29 (1,02-1,65) ET seule RR de 1,00 (0,83-1,22) ET + PM RR de 1,69 (1,50-1,91) ET + progestatifs synthétiques Fournier A, Breast Cancer Res Treat 2008 Fournier A, J Clin Oncol 2008 17

35 Quel régime choisir? Sans utérus : estrogénothérapie seule (exceptionnellement ajout d un progestogène si histoire d endométriose sévère) Avec utérus (incluant ablation de l endomètre et hystérectomie subtotale) HT combinée cyclique ou continue (EPT) Cyclique si moins de 2 ans depuis la dernière menstruation Saignements de percé beaucoup plus fréquents les 2 premières années (en péri-ménopause et la première année post-ménopause) si régime continu Cyclique = 12 à 14 jours par mois Ajuster à la dose d estrogènes NAMS position statement 2012 36 EPT et cancer de l endomètre Étude cas-contrôles de 7000 cas (21 000 contrôles) RR à 5 ans RR à 10 ans EPT long cycle (aux 3 mois) 1,63 (1,12 2,38) 2,95 (2,40 3,62) EPT cyclique (10-14 jours) 1,11 (0,87 1,41) 1,38 (1,15-1,66) EPT continu 0,57 (0,37 0,88) 0,79 (0,61 1,02) EPT (SIU-LNG) 0,16 (0,37 0,68) 1,70 (0,63 4,53) Fournier A, Am Journal of epidemiology, 2014 Jaakkola S, Int Journal of cancer, 2011 18

37 Hormonothérapie : Quel estrogène choisir? Voie orale DOSE : Faible Standard Estrogènes conjugués équins 0,3 mg 0,625 mg Estradiol micronisé 0,5 mg 1 mg Estradiol timbre 25 mcg 50 mcg Voie transdermique Estradiol gel 0.06 % 0,75 mg (une pression) 1,5 mg (2 pressions) - 1,25 g de gel = 0,75 mg d estradiol - 2,5 g de gel = 1,5mg d estradiol Estradiol gel 0,1% en sachet 0,25 mg et 0,5 mg 1,0 mg - 1,0 g de gel = 1mg d estradiol Ces doses sont suffisantes pour la majorité des patientes 38 Hormonothérapie : Quel progestogène choisir? Progestogènes cycliques (14 jours par mois) Acétate de médroxyprogestérone 5 mg à 10 mg Progestérone micronisée 200 mg à 300 mg Progestogènes continus : Acétate de médroxyprogestérone 2,5 mg à 5 mg Progestérone micronisée 100 mg à 200 mg Alternatives : Dispositif intra-utérin avec levonorgestrel (DIU-LNG) Noréthindrone 0,35 mg 19

39 Hormonothérapie : Quels produits choisir? Combinaisons estrogènes-progestogènes : Estradiol 1 mg et drospirénone 1 mg per os Ethinyl-estradiol 5 mcg et acétate de noréthindrone 1 mg (2,5 mcg et 0,5 mg) Estradiol 45 mcg et 15 mcg LNG en timbre Acétate de noréthindrone et estradiol 250/50 ou 140/50 mcg par jour en timbre Complexe estrogénique à action tissulaire sélective Combinaison 0,45 mg estrogènes conjugués et 20 mg bazédoxifène (Modulateur Sélectif des Récepteurs Estrogéniques (MSRE)) Monographie de DUAVIVE : Pfizer Canada, 2014. 2. Komm & Mirkin. Int J Women s Health 2012; 4: 129-40. Monographies de produits: Angeliq, Climara Pro, Estalis 40 Prescription hormonothérapie 101 Évaluer les C-I à l HT et les facteurs de risque Avantages : - Symptômes - Qualité de vie - Prévention ostéoporose Risques : - TEV - AVC Moindre avec faible dose et transdermique - Cancer du sein après 5 ans si EPT Selon préférence, facteurs de risque et effets secondaires Estrogène per os ou transdermique Débuter avec un estrogène faible dose À réévaluer après 6 semaines, augmenter la dose ou changer la voie d administration si efficacité inadéquate Posologie supérieure à la dose standard rarement nécessaire chez les femmes en post-ménopause normale Directives cliniques de la SOGC de 2014. Prise en charge de la ménopause. JOGC 2014; 36(9):S1-S80 20

41 Prescription hormonothérapie 101 Progestogène seulement si non-hystérectomisée Régime continu si post-ménopause et cyclique si péri-ménopause Prescrire une posologie optimale pour la protection endométriale Saignements irréguliers possibles les 6 premiers mois, à investiguer si persistent plus de 6 mois Selon préférence, facteurs de risque et effets secondaires Acétate de médroxyprogestérone vs progestérone micronisée vs DIU-LNG Suivi Durée à réévaluer régulièrement Si arrêt désiré : réduire posologie d abord puis sevrage ou arrêt subit (même risque de récidive des symptômes (environ 30 à 50 %)) Directives cliniques de la SOGC de 2014. Prise en charge de la ménopause. JOGC 2014; 36(9):S1-S80. Kaunitz AM, NAMS Practice Pearl, 2013 42 Combien de temps l hormonothérapie peut-elle être poursuivie? La durée médiane des symptômes vasomoteurs est de 10,2 ans Chez des femmes plus âgées (âge moyen de 67 ans) en post-ménopause depuis une moyenne de 19 ans, 11.8 % souffrait encore de symptômes vasomoteurs significatifs Le risque de cancer du sein est faible, mais il augmente avec l exposition prolongée surtout avec la combinaison E+P L utilisation à long terme de l HT ne semble pas augmenter le risque de MCAS lorsque l HT est débutée tôt en post-ménopause Les risque de base d AVC et de TEV augmente avec l âge Après l arrêt de l hormonothérapie, les bienfaits (os, artères et syndrome génito-urinaire) disparaissent Kaunitz AM, NAMS Practice Pearl, 2013 Freeman EW. Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors. Obstet Gynecol 2011;May;117:1095-1104. De Villiers et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2013; 16: 203 4. ACOG Practice Bulletin No. 141. Obstet Gynecol 2014;123:202-16. 21

43 Quand est-il acceptable de prolonger l hormonothérapie? Un traitement prolongé avec la dose efficace la plus faible d une association estrogénoprogestative peut être envisagé dans les cas suivants : Les bienfaits escomptés l emportent sur les risques éventuels L arrêt du traitement a été un échec Le risque de fracture est élevé Les autres traitements ne conviennent pas ou causent des effets indésirables inacceptables Une supervision clinique est assurée NAMS Menopause e-consult 2014; 10(2): 1-6. 44 Saignements anormaux Effets secondaires Saignements de retrait sont normaux si régime avec progestogène cyclique Saignements fréquents 10-30% les 3 premiers mois d une HT : il faut rassurer les patientes Si saignements durent plus de 6 mois : investigations à faire (biopsie de l endomètre, + ou hystéroscopie) Si bilan négatif : modifier HT selon l âge de la patiente et le résultat de la biopsie Mastalgie Réduire dose d estrogènes Prise de poids non augmentée avec HT 22

45 L ESTROGÉNOTHÉRAPIE LOCALE Pour qui? Comment? Combien de temps? 46 Syndrome génito-urinaire de la ménopause (SGUM) Définition Détérioration de la structure et du fonctionnement des tissus urogénitaux découlant du vieillissement des tissus d une carence en œstrogènes ménopause Portman DJ, Gass ML. Menopause 2014;21:1063-8. 23

47 PRÉMÉNOPAUSE POSTMÉNOPAUSE Les ovaires produisent des œstrogènes Le revêtement du vagin est épais et humide Les ovaires produisent moins d œstrogènes (ou n en produisent pas du tout) Le revêtement du vagin s amincit et s assèche Le sang circule bien dans les tissus du vagin Moins de sang circule dans les tissus du vagin Les parois du vagin sont élastiques Le vagin sécrète un liquide durant les activités sexuelles Le vagin perd de son élasticité Le vagin sécrète moins de liquide durant les activités sexuelles Le vagin se rétrécit et se raccourcit Johnston SL. Geriatrics & Aging 2002;5(7):9-15. 48 Reconnaître les symptômes Les symptômes d atrophie vaginale les plus fréquents selon les recommandations de l IMS 1 sont les mêmes que ceux mentionnés par les femmes dans le sondage VIVA 2 Sécheresse (environ 75 %) 1 Dyspareunie (environ 38 %) 1 Démangeaisons, pertes, douleurs vaginales (environ 15 %) 1 1. Sturdee DW, Panay N. Climacteric 2010;13:509-22. 2. Nappi RE, Kokot-Kierepa M. Climacteric 2012;15:36-44. 24

49 Prévalence des symptômes du SGUM Jusqu à 75 % des femmes ménopausées peuvent ressentir des symptômes d atrophie vaginale 1,2 Environ 40 % des femmes 65 ans ont dit présenter une incontinence urinaire 3 Environ 50 % des femmes postménopausées ressentent des symptômes d atrophie vaginale qui ont des conséquences sur leur fonction sexuelle et leur qualité de vie 4 Malgré sa prévalence, l atrophie vaginale n est souvent pas reconnue par les femmes comme étant un trouble chronique - Au moins 1/3 des femmes ne consultent pas un médecin à ce sujet 4 1. The North American Menopause Society. Menopause 2007;14:357-369. 2. Labrie F et al. Menopause 2009;16:907-22. 3. Nappi RE, Kokot-Kierepa M. Climacteric 2012;15:36-44. 4. Brown JS et al. Obstet Gynecol 1996;87(5 Pt 1):15-21. 50 L efficacité est influencée par la voie d administration Lorsqu une hormonothérapie systémique est administrée à dose standard - 25 % à 40 % des femmes continuent de ressentir une sécheresse vaginale Un traitement vaginal est à privilégier pour le traitement du SGUM EXCLUSIVEMENT L ajout d une estrogénothérapie vaginale est indiqué s il y a des symptômes uro-génitaux Notelovitz. Int J Gynaecol Obstet 1997(suppl1);59:S35-9. Smith & Studd. Br J Hosp Med 1993;49:799-808. 25

51 Directive clinique de la SOGC : estrogénothérapies vaginales locales disponibles au Canada 1 Œstrogènes Œstrogènes conjugués 17β-estradiol Appellation commerciale Dose Commentaires Premarin (crème) 0,625 mg/g 0,5 à 2,0 g/jour Estring (anneau d élastomère de silicone) Vagifem 10 (comprimé vaginal) 2,0 mg/anneau 10 µg Un anneau inséré dans le vagin tous les trois mois Posologie initiale : un comprimé/jour pendant deux sem. Posologie d entretien : un comprimé deux fois par sem., avec un intervalle de 3 à 4 jours Estrone Estragyn (crème) 0,1 % 0,5 g à 2 g/jour par voie vaginale Toutes les préparations sont efficaces 2 La préférence de la patiente détermine habituellement le traitement choisi 2 Les patientes préfèrent les comprimés et les anneaux vaginaux plutôt que la crème 3,4 SOGC, Société des obstétriciens et gynécologues du Canada. 1. Société des obstétriciens et gynécologues du Canada. J Obstet Gynaecol Can. 2014:[in press]. 2. Sturdee DW, Panay N et al. Climacteric 2010;13:509-22. 3. Rioux JE et al. Menopause 2000;7(3):156-61. 4. Ayton RA et al. Br J Obstet Gynaecol 1996;103(4):351-8. 52 Perle clinique : prescription d estrogénothérapie locale Comprimés d estradiol 10 mcg - 1 comprimé vaginal dié HS X 2 semaines puis 2 à 3 fois par semaine Crèmes d estrone ou d estrogènes conjugués : - 0,5 g intra-vaginale dié HS X 2 semaines puis 2 fois par semaine - Est-ce vraiment nécessaire de faire le traitement quotidien pour 2 semaines avec les crèmes??? Basé sur le traitement avec comprimé Anneau d estradiol - Changer l anneau aux 3 mois Traitement à long terme 26

53 L estrogénothérapie vaginale est le traitement le plus efficace Revue Cochrane : Amélioration de > 90 % de la dyspareunie Amélioration de > 90 % de la sécheresse vaginale Renversement des modifications atrophiques cytomorphologiques et du ph vaginal Efficacité durable à 12 mois Efficacité thérapeutique ÉQUIVALENTE pour la crème d estrogènes conjugués, l anneau d estradiol et les comprimés vaginaux d estradiol micronisé Suckling JA et al. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD001500.pub2. October 2014 54 Estrogénothérapie locale : Risques? Niveau d estradiol sérique demeurent sous le niveau moyen des femmes post-ménopause Pas d augmentation du risque de TEV Si mastalgie, nausée ou saignement vaginale - Effet systémique : réduire la posologie Pas d augmentation du risque de d hyperplasie et de cancer endométrial (données à 52 semaines) (Cochrane 2006 et 2010) - Surveillance endométriale et progestogène non recommandés Lee JS, J Clin EndocrinolMetab 2006 Schmidt G, Gynecol Obstet Invest 1994 Naessen T, Am J Obstet Gynecol 2002 Santen RJ, Menopause 2002 Notelovitz M, Obstet Gynecol 2002 Eugster-Hausmann M, Climacteric 2010 Suckling J, Cochrane Database Syst Rev 2006 Bergandal A, Menopause 2016 NAMS Position Statement, Menopause 2013 27

infections urinaires/année 55 SGUM : U pour URINAIRE! Infections récurrentes des voies urinaires - risque accru en post-ménopause 1 Symptômes affectant les voies urinaires inférieures (impériosité, fréquence, dysurie) - la prévalence augmente avec l âge - davantage de symptômes constatés en présence d atrophie 2 1. Raz R et al. Clin Infect Dis 2000;30(1):152-6. 2. Pastore et al. Maturitas 2004;49:292-303. 3. Gopal et al. Obstet Gynecol 2008;112(5):1045-52. 56 Estrogénothérapie locale : efficace pour prévenir les infections urinaires 7 6 5 4 3 2 1 0 Réduction de la fréquence des infections urinaires 1 0,5 Crème d'estradiol (0,5 mg) 5,9 Placebo Augmentation importante de l intervalle entre les infections urinaires 2 Réduction importante de la bactériurie postopératoire à la suite d une chirurgie vaginale 3 Réduction des infections urinaires par rapport au placebo (méta-analyse) : RC 2,51 (IC 1,48-4,25) 4 1. Raz R, Stamm WE. N Eng J Med 1993;329:753-6. 2. Eriksen. Am J Obstet Gynecol 1999;180(5):1072-9. 3. Mikkelsen et al. Gynecol Obstet Invest 1995;40(2):125-8. 4. Cardozo et al. Int J Urogynecol Pelvic Floor Dysfunct 2001;12(1):15-20. 28

57 Traitements non-hormonaux du SGUM Lubrifiants à base d eau ou à base de silicone - Traitement des symptômes - Éviter les produits à base de pétrole ou les huiles - Possibles symptômes irritatifs Hydratants vaginaux (gel polycarbophil, acide hyaluronique) - Replens, Gynatrof, Repagyn, Zestica - Efficacité transitoire - Efficacité moindre que l ET locale NAMS Position Statement, Menopause 2013 Biglia N, Gynecol Endocrinol 2010 Sturdee DW, Panay N. Climacteric 2010;13:509-22 58 Estrogénothérapie locale et risque de récidive de cancer du sein Peu de données Augmentation significative des niveaux d estradiol sérique chez 7 femmes sous traitement adjuvant avec un inhibiteur de l aromatase (estradiol 25 mcg) Augmentation initiale, mais non soutenue des niveaux d estradiol avec comprimé de 25 mcg et anneau d estradiol Les comprimés d estradiol 25 mcg ne sont plus disponibles Le Ray I, Breast Cancer Res Treat 2012 Kendall A, Ann Oncol 2006 Wills S, J Oncol Pract 2012 Biglia N, Clinical Breast Cancer 2015 29

59 Estrogénothérapie locale et risque de récidive de cancer du sein Cas-contrôle dans une cohorte de 13 479 femmes avec cancer du sein sous traitement adjuvant (tamoxifène ou inhibiteur de l aromatase (IA)) 1724 sous IA et 9209 sous tamoxifène 917 cas (femmes avec récidive) et 8885 contrôles L utilisation d une ET locale chez une femme sous tamoxifène ou IA n était pas associée avec une augmentation des récidives - RR de 0,78 (0,48-1,25) - Peu de cas et de contrôles sous IA - RR de 0,95 (0,22-4,14) après l arrêt du taxoxifène ou IA Le Ray I, Breast Cancer Res Treat 2012 60 L American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) : Recommandations et conclusions 2016 Les traitements non hormonaux représentent la première ligne de traitement du SGUM chez les femmes pendant et après le traitement d un cancer du sein Chez les femmes avec une histoire de cancer du sein estrogéno-dépendant qui présentent des symptômes urogénitaux, l estrogénothérapie vaginale doit être réservée aux patientes qui ne répondent pas aux alternatives non-hormonales ACOG Committee Opinion, Mars 2016 30

61 L American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) : Recommandations et conclusions 2016 La décision de débuter un traitement vaginal d estrogène doit être prise en collaboration avec l oncologue. Discussion sur les bénéfices et risques potentiels d une estrogénothérapie vaginale faible dose. Les données ne montrent pas d augmentation du risque de récidive chez les femmes sous traitement adjuvant pour cancer du sein, ni chez celles avec une histoire personnelle de cancer du sein avec l utilisation d un traitement vaginal estrogénique. ACOG Committee Opinion, Mars 2016 62 Quelles sont les contre-indications à l estrogènothérapie locale? A. TEV B. MCAS C.MVAC D.Cancer du sein E. Cancer de l endomètre F. Saignements non diagnostiqués 31

63 ALTERNATIVES À L HT POUR LES SYMPTÔMES VASOMOTEURS Progestogènes seuls Non hormonales «Produits naturels» 64 Alternatives à l HT Si contre-indications vasculaires ou cancer de l endomètre : Progestogène seul - Acétate de médroxyprogestérone 10-20 mg ou dépôt jusqu à 400 mg - Acétate de mégestrol 20 mg dié - Acétate de noréthindrone 10 mg dié - Progestérone micronisée 300 mg HS Up to date 32

65 ISRS Alternatives à l HT Venlafaxine 37,5 à 75 mg dié Desvenlafaxine 100 à 150 mg dié Paroxétine 10 à 25 mg dié (inhibition du CYP2D6 qui convertit le tamoxifène en métabolite actif) Paroxétine salt 7,5 mg dié Citalopram 10 à 20 mg dié Escitalopram 10 à 20 mg dié Position Statement, Nonhormonal management of menopause associated vasomotor symptoms, NAMS 2015 66 Alternatives à l HT Gabapentin 300 mg tid ou 300 à 600 mg HS Prégabaline 75 mg BID Clonidine 0,1 à 0,4 mg TID Produits en vente libre Isoflavones de soya (dérivés S-equol) Effet placébo de 30 à 50 % Position Statement, Nonhormonal management of menopause associated vasomotor symptoms, NAMS 2015 33

67 MESSAGES CLÉS L HT est le traitement le plus efficace pour les symptômes vasomoteurs L HT est sécuritaire pour la plupart des femmes qui sont au début de la post-ménopause La posologie (la plus faible dose efficace) et la durée du traitement doivent être individualisées Le choix de la voie d administration de l estrogène et le choix du progestogène sont déterminés par le désir de la patiente, les facteurs de risques et les effets secondaires Le syndrome génito-urinaire de la ménopause a des impacts significatifs sur la qualité de vie des femmes en post-ménopause, des traitements locaux hormonaux et non-hormonaux efficaces et sécuritaires sont disponibles 68 PÉRIODE DE QUESTIONS? 34

69 RÉFÉRENCES ET ANNEXES Références Position Statement, Menopausal Hormone Therapy, NAMS 2012 Position Statement, Nonhormonal Therapy, NAMS 2015 Consensus Canadien sur la Ménopause, SOGC 2014 WWW.menopause.org 35

71 Estradiol transdermique Qu en est-il des risques de TEV? Étude Devis Échantillon RR ET orale Esther 2007 cas/contrôles 271/610 4,2 (1,5-11,6) E3N cohorte 80 308 1,7 (1,1-2,8) Canonico Métaanalyse Renoux cas/contrôles 23 500/ 230 000 -------- 2,5 (1,9-3,4) 1,49 (1,4-1,6) RR ET transdermique 0,9 (0,4-2,1) 1,1 (0,8-1,8) 1,2 (0,9-1,7) 1,01 (0,9-1,2) 72 Estradiol transdermique Qu en est-il des risques de TEV? Étude Devis Échantillon RR ET orale RR ET transdermique Million Women Study MEGA Study cohorte 1 058 259 1,42 (1,22-1,66) cas/contrôles 1082/1468 1,6 (1,1-2,3) TEHS cas/contrôles 838/891 2,46 (1,77-3,44) Simon Cohortes appariées 2551 par cohorte 0,82 (0,64-1,06) 0,9 (0,6-1,5) 1,16 (0,41-3,33) ------- 0,42 (0,19-0,96) 36