Une version du présent guide destinée aux patientes figure à l annexe 1.

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1 Guide de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein : 14. Le rôle de l hormonothérapie de remplacement pour les femmes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein Kathleen I. Pritchard, Humaira Khan, Mark Levine, pour le Comité directeur des guides de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein Le D r Pritchard est chef, Études cliniques et Épidémiologie, au Centre régional de cancérologie Sunnybrook, Toronto, et professeure au Département de médecine, Université de Toronto, Toronto (Ontario); M me Khan est attachée de recherche au Département d épidémiologie clinique et de biostatistique, Université McMaster, Hamilton (Ontario); le D r Levine est professeur aux Départements de médecine et d épidémiologie clinique et de biostatistique, et titulaire de la chaire Buffet Taylor de recherche sur le cancer du sein, Université McMaster, Hamilton (Ontario). Le Comité directeur fait partie de l Initiative canadienne sur le cancer du sein de Santé Canada. Une liste des membres du comité figure à la fin de l article. Une version du présent guide destinée aux patientes figure à l annexe 1. Un guide destiné aux patientes sur l utilisation de l hormonothérapie de remplacement chez les femmes qui ont un cancer du sein figure à la page 1022.

2 Abrégé Objectif : Informer les femmes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein et leur médecin au sujet de l hormonothérapie de remplacement (HTR) et leur présenter des recommandations. Résultats : Contrôle des symptômes de la ménopause, qualité de vie, prévention de l ostéoporose, prévention des maladies cardiovasculaires, risque de réapparition du cancer du sein, risque de décès causé par le cancer du sein. Preuves : Dépouillement systématique des documents publiés en anglais de janvier 1990 à juillet 2001, extraits de MEDLINE et de CANCERLIT. Recommandations : On ne recommande pas l HTR (œstrogène seulement ou œstrogène et progestérone) de routine chez les femmes qui ont eu un cancer du sein. Des études contrôlées randomisées s imposent pour orienter les recommandations à l intention de ce groupe de femmes. Les femmes qui ont eu un cancer du sein sont vulnérables à la réapparition du cancer et à un cancer du sein controlatéral. On n a pas déterminé, au moyen d études fondées sur une méthodologie solide, l effet que peut avoir l HTR sur ces résultats chez les femmes qui ont un cancer du sein. Des études effectuées sur des animaux et in vitro ont toutefois montré que l apparition et l évolution du cancer du sein dépendent de l œstrogène. Compte tenu du risque accru démontré de cancer du sein associé à l HTR dans le cas des femmes chez lesquelles on n a pas diagnostiqué un cancer du sein, il se peut que le risque de réapparition du cancer et d apparition d un cancer du sein controlatéral associé à l HTR chez les femmes qui ont un cancer du sein puisse être d un ordre de grandeur semblable. Il faudrait encourager les femmes ménopausées chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein et qui demandent à suivre une HTR à envisager d autres solutions possibles. Si les symptômes de la ménopause sont particulièrement incommodants et ne réagissent pas à d autres méthodes, une femme bien informée pourra décider de suivre une HTR pour les contrôler après avoir discuté des risques avec son médecin. Il faut alors réduire au minimum à la fois la dose et la durée du traitement. Validation : Validation interne au Comité directeur des guides de pratique clinique sur la prise en charge et le traitement du cancer du sein; aucune validation à l extérieur. Commanditaire : Le Comité directeur a été convoqué par Santé Canada. Complété : Octobre On entend par hormonothérapie de remplacement (HTR) un traitement à l œstrogène seulement, ou à l œstrogène et à la progestérone, administré aux femmes ménopausées. Les symptômes de la ménopause, comme les bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale, ainsi que les effets à long terme possibles d une privation d œstrogène, préoccupent les femmes qui ont un cancer du sein, et en particulier celles chez lesquelles la ménopause apparaît de façon précoce à la suite d une chimiothérapie adjuvante. Le recours à l hormonothérapie de remplacement a toujours été contre-indiqué chez les femmes qui ont un cancer du sein parce qu on pense que l apparition et l évolution du cancer du sein dépendent de l œstrogène et que l hormonothérapie de remplacement peut alourdir le risque de réapparition du cancer du sein. Le présent guide vise à déterminer si l hormonothérapie de remplacement est sans danger pour les femmes qui ont un cancer du sein. Méthodes Le présent guide repose sur un dépouillement systématique des publications en anglais qui ont paru entre janvier 1990 et juillet 2001, qu on a extraites de MEDLINE et de CANCERLIT. Au cours de la recherche, on a utilisé les mots-clés «breast», «breast neoplasms», «estrogen replacement

3 therapy», «estrogens» et «hormone replacement therapy». Pour les besoins du présent guide, nous entendons par HTR une thérapie à l œstrogène seulement ou à l œstrogène et à la progestérone. On a aussi consulté des articles de synthèse et des chapitres de manuels surtout pour fournir de l information de base et trouver des références supplémentaires. On a utilisé les règles de la preuve décrites par Sackett 1 pour coter les niveaux des études expérimentales. Un comité de rédaction a produit la première version, qui a été révisée en fonction des commentaires reçus de plusieurs membres du Comité directeur des guides de pratique clinique sur la prise en charge et le traitement du cancer du sein. Le Comité directeur au complet a ensuite discuté du document au cours de réunions qu il a tenues en mai et en octobre 2001 et l on y a apporté d autres révisions. Le Comité directeur a approuvé la version finale. On ne dispose pas de preuves produites par des études randomisées (des niveaux I et II) sur l efficacité et l innocuité de l hormonothérapie de remplacement chez les femmes qui ont un cancer du sein. C est pourquoi nous avons commencé par analyser des preuves indirectes établissant un lien entre l exposition à l œstrogène et le cancer du sein et nous avons ensuite tenu compte du nombre limité d études portant sur des femmes qui avaient un cancer du sein et qui ont suivi une HTR. Dans le cas des solutions suggérées au lieu de l hormonothérapie de remplacement que les femmes qui ont un cancer du sein peuvent envisager, nous avons étudié les preuves du niveau le plus élevé disponible, mais nous n avons pas effectué de dépouillement systématique détaillé des publications. Recommandations (y compris preuves et justification) Innocuité de l hormonothérapie de remplacement pour les femmes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein On ne recommande pas l HTR (œstrogène seulement ou œstrogène et progestérone) de routine chez les femmes qui ont eu un cancer du sein. Des études contrôlées randomisées s imposent pour orienter les recommandations à l intention de ce groupe de femmes. Les femmes qui ont eu un cancer du sein sont vulnérables à la réapparition du cancer et à un cancer du sein controlatéral. On n a pas déterminé, au moyen d études fondées sur une méthodologie solide, l effet que peut avoir l hormonothérapie de remplacement sur ces résultats chez les femmes qui ont eu un cancer du sein. Des études effectuées sur des animaux et in vitro montrent toutefois que l apparition et l évolution du cancer du sein dépendent de l œstrogène. Compte tenu du risque accru démontré de cancer du sein associé à l HTR dans le cas des femmes chez lesquelles on n a pas diagnostiqué un cancer du sein, il se peut que le risque de réapparition du cancer et d apparition d un cancer du sein controlatéral associé à l HTR chez les femmes qui ont un cancer du sein puisse être d un ordre de grandeur semblable. Preuves indirectes Œstrogène et progestérone dans le contexte d études expérimentales La biologie fondamentale du cancer du sein indique que l œstrogène contribue à son apparition. Beaucoup d études effectuées sur des animaux et in vitro ont montré que l apparition du cancer du sein est liée à l œstrogène 2,3. À peu près tous les modèles de tumeur mammaire chez la souris et les modèles de xénogreffe chez la souris, ainsi que beaucoup de lignées de cellules in vitro, sont tributaires de l œstrogène pour leur croissance et leur propagation. Les données tirées d expériences effectuées sur des animaux et in vitro au sujet de la progestérone sont moins concluantes. Certaines études ont indiqué que la progestérone a un effet inhibiteur sur l évolution du cancer du sein, tandis que d autres ont montré le contraire 2,4. Études épidémiologiques

4 Des données épidémiologiques tirées d études cas-témoin et d études de cohortes ont montré qu il y a un lien entre le risque accru de cancer du sein et un certain nombre de facteurs reliés à l œstrogène ou au cycle de l œstrogène et de la progestérone 5. On a observé notamment un lien entre l apparition précoce des premières règles et la ménopause tardive et un risque accru de cancer du sein et que la ménopause prématurée, qu elle soit naturelle ou chirurgicale, réduit considérablement le risque de cancer du sein 6. L hormonothérapie de remplacement chez les femmes en bonne santé On a réalisé plus de 50 études cas-témoin et études de cohortes sur le lien entre l hormonothérapie de remplacement et l apparition du cancer du sein. Au début, les résultats semblaient contradictoires, mais l utilisation de l hormonothérapie de remplacement pendant des périodes plus longues et des méta-analyses de ces résultats montrent clairement qu il y a probablement un risque relatif de cancer du sein de 1,3 ou 1,4 associé à l hormonothérapie de remplacement, particulièrement à long terme. L analyse la plus récente de données tirées de 51 études portant au total sur femmes qui avaient un cancer du sein et femmes qui n en avaient pas a révélé un risque relatif de 1,31 chez celles qui suivaient une HTR de longue durée 7. En outre, des études récentes indiquent que l ajout de la progestérone à l œstrogène alourdit le risque de cancer du sein Effet de l élimination de l œstrogène chez les femmes qui ont un cancer du sein On suppose que c est parce qu elle met fin à la majeure partie de la production d œstrogène que l ovariectomie entraîne une réduction considérable de la récidive du cancer du sein et des décès (preuves de niveau 1) 11. On pense de plus que les effets améliorés de la chimiothérapie adjuvante chez les femmes non ménopausées peuvent être reliés en partie à l induction de l ovariectomie provoquée par les médicaments cytotoxiques en cause 12. Preuves directes HTR chez les femmes qui ont un cancer du sein Il y a eu quatre séries de cas (preuves de niveau V) et une étude de cohorte 17 (preuves de niveau III) portant sur des femmes qui avaient un cancer du sein au stade précoce et ont reçu une HTR pour soulager les symptômes de la ménopause (tableau 1). On a observé un soulagement de ces symptômes chez toutes les patientes. Aucune de ces études d envergure restreinte n a révélé d augmentation évidente du risque de récidive du cancer du sein relié à l hormonothérapie de remplacement. Dans le contexte d une autre série d envergure restreinte, des femmes qui avaient un cancer du sein au stade avancé ont reçu une combinaison d œstrogène et de progestérone comme traitement contre le cancer 18 (preuves de niveau V). Outre ces trois séries de cas, on a effectué trois études cas-témoins. Dans le contexte d une étude, on a jumelé 25 sujets à 50 sujets témoins et l on n a constaté aucun effet indésirable de l hormonothérapie de remplacement sur les décès reliés au cancer 19,20. Dans le contexte de la deuxième étude, on a constaté un risque réduit de réapparition du cancer du sein chez la cohorte qui a suivi une HTR, résultat qui pourrait aussi être biaisé par le choix de l hormonothérapie de remplacement par le médecin et la patiente 21,22. Au cours de l étude la plus récente, on a repéré 174 femmes atteintes d un cancer du sein qui ont suivi une HTR parmi femmes qui avaient un cancer du sein et étaient inscrites à une OMS (organisation de maintien de la santé) 23. On a jumelé chacune des femmes qui a suivi une HTR à quatre femmes qui n en avaient pas suivi. Les taux de réapparition du cancer du sein et de décès étaient beaucoup moins élevés statistiquement chez les premières que chez les deuxièmes. Ces rapports montrent que les données sur l hormonothérapie de remplacement chez les femmes qui ont un cancer du sein sont rares, que les patientes qui suivent une HTR sont probablement très sélectionnées et qu il faut considérer que ces observations sont préliminaires et non contrôlées. En outre, la durée moyenne du suivi des cas publiés était relativement brève, étant

5 donné que l on peut établir un lien entre un risque accru de cancer du sein chez les femmes en bonne santé et principalement une HTR de plus longue durée. On ne sait pas si l ajout de tamoxifène à l œstrogène protège les femmes qui ont des antécédents de cancer du sein contre tout risque accru de réapparition du cancer induite par l œstrogène. Les données à ce sujet sont limitées. Dans un rapport de Powles et de ses collaborateurs, 2 des 35 femmes qui avaient un cancer du sein et ont pris de l œstrogène avec du tamoxifène ont été victimes d une rechute (preuves de niveau V) 16. Marsden et ses collaborateurs ont produit un rapport sur une étude pilote pour laquelle on a mobilisé 100 femmes qui présentaient les symptômes de la ménopause et avaient un cancer du sein au stade précoce, et que l on a réparties au hasard pour qu elles reçoivent une HTR ou non pendant six mois (preuves de niveau II) 24,25. Le cancer du sein est réapparu chez une des 29 femmes qui prenaient aussi du tamoxifène. Études cliniques Lorsqu on envisage des études sur l utilisation de l hormonothérapie de remplacement, il faut reconnaître que les femmes chez lesquelles ont déjà diagnostiqué un cancer du sein n accepteront pas d augmenter considérablement leur risque de récidive afin de suivre une HTR 26,27. Trois études randomisées sont en cours. Dans le cadre de l étude HABITS (lancée en 1996), d une deuxième étude en Suède (lancée en 1998) et d une étude en Grande-Bretagne (lancée en 2001), on désigne les femmes qui ont un cancer du sein pour qu elles suivent ou non une HTR. On les suit pendant deux ans. Tant que les résultats de ces études randomisées ne seront pas disponibles, on ne pourra exclure le risque accru relié à l hormonothérapie de remplacement pour les femmes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein. Substituts possibles de l hormonothérapie de remplacement Il faudrait encourager les femmes ménopausées chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein et qui demandent à suivre une HTR à envisager d autres solutions possibles. Si les symptômes de la ménopause sont particulièrement incommodants et ne réagissent pas à d autres méthodes, une femme bien informée pourra décider de suivre une HTR pour les contrôler après avoir discuté des risques avec son médecin. Il faut alors réduire au minimum à la fois la dose et la durée du traitement. Si l on doit envisager une HTR, le processus décisionnel peut tenir compte de facteurs comme les maladies à faible risque et la longueur de l intervalle sans maladie. Les femmes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein peuvent recourir à d autres moyens que l hormonothérapie de remplacement pour soulager les symptômes de la ménopause et prévenir l ostéroporose Nous discutons brièvement ici de stratégies afin de prendre en charge les symptômes de la ménopause et l ostéoporose. Sans compter les moyens efficaces, nous mentionnons aussi certaines stratégies qui ne présentent aucun avantage. Symptômes de la ménopause Il est possible de réduire considérablement les symptômes locaux de ménopause et la sécheresse vaginale en utilisant de la gelée K-Y et du Replens (preuves du niveau II) 31. On a traité en toute sécurité et efficacement l atrophie urogénitale chez des femmes sans cancer du sein au moyen de crèmes à l estriol et d anneaux vaginaux d estradiol (p. ex., Estring) (preuves de niveau I) Dans le cas des crèmes, des applications intermittentes peuvent entraîner l absorption générale d un bol de concentrations plus élevés d œstrogène. Les anneaux vaginaux libèrent continuellement une quantité locale plus contrôlée sous forme de très faibles doses d estradiol (< 10 mg/24 h) et l on a constaté que les taux stables observés de concentrations plasmatiques systémiques se situent à l intérieur des limites supérieures de ceux que l on constate chez les femmes ménopausées non traitées 35.

6 Il est possible de traiter les bouffées de chaleur par toutes sortes de moyens non hormonaux : Vitamine E : Une étude contrôlée par placebo a démontré que la vitamine E (800 UI/j) entraînait une réduction des bouffées de chaleur significative sur le plan statistique par rapport au placebo (preuves de niveau I) 36. Il se peut toutefois que cette réduction ait été attribuable en partie à l effet placebo puisque la diminution représentait une bouffée de chaleur par personne par jour. Clonidine : Une étude contrôlée par placebo a montré que la clonidine réduit la fréquence des bouffées de chaleur d environ 15 % comparativement à un placebo (preuves de niveau I) 37, mais on a établi un lien avec une toxicité importante sur le plan statistique. À la fin de l étude, les patientes ne préféraient pas la clonidine par rapport au placebo. Venlafaxine (Effexor) : De faibles doses de venlafaxine (37,5 mg dans une préparation à libération lente) ont réduit considérablement la fréquence des bouffées de chaleur et ont été bien tolérées au cours d une étude randomisée (preuves de niveau I) 38. Phytoestrogènes de soja : Une étude contrôlée par placebo terminée récemment n a pas montré que les protéines de soja réduisent de façon significative la gravité et la fréquence des bouffées de chaleur par rapport à un placebo (preuves de niveau I) 39. Autres composés : On a utilisé des composés comme le cimicaire et le Bellergal (combinaison de belladone, d ergotamine et de phénobarbital), mais ils n ont pas fait l objet d études contrôlées par placebo visant à en illustrer les avantages et les toxicités. Acétate de mégestrol : Une étude contrôlée par placebo au cours de laquelle on a évalué une faible dose d acétate de mégestrol, agent de progestion, a démontré que la fréquence des bouffées de chaleur diminuait d environ 80 % (preuves de niveau 1) 40. La thérapie a été bien tolérée au cours de cette étude clinique croisée à double insu et de courte durée et les femmes ont préféré de beaucoup l acétate de mégestrol au placebo. Beaucoup d études effectuées sur des animaux et in vitro ont toutefois montré que des agents de progestation peuvent accroître ou accélérer l apparition ou l évolution du cancer du sein et la progestérone a été identifiée clairement comme cause du cancer du sein chez des femmes 2 4. Comme dans le cas de l œstrogène, il n y a pas de données solides pour démontrer que de faibles doses d acétate de mégestrol administrée à des femmes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein augmentent ou diminuent le risque de récidive ou n ont aucun effet. Il faut aborder les agents de progestation avec la même prudence que les œstrogènes lorsqu on recommande un traitement à des patientes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein. Ostéoporose Il est maintenant possible de prévenir et de traiter l ostéoporose par de nombreux moyens sans œstrogène ni progestérone. L alimentation, l exercice et un apport approprié en calcium jouent un rôle important dans la prévention de l ostéoporose 41,42 et un vaste éventail de bisphosphonates inhibent l absorption osseuse et normalisent le renouvellement osseux. On a utilisé de tels agents chez des femmes qui avaient un cancer du sein (preuves de niveau I) Comme le tamoxifène, le raloxifène est un modulateur sélectif des récepteurs de l œstrogène dont on a approuvé récemment l utilisation pour traiter et prévenir l ostéoporose. Il a un effet un peu moins bénéfique sur l ostéodensité que l hormonothérapie de remplacement et ne soulage pas les symptômes de la ménopause (preuves de niveau I) 46. Comme le raloxifène est un modulateur sélectif des récepteurs de l œstrogène, il pourrait avoir un effet sur la récidive du cancer du sein, mais on ne sait pas dans quel sens joue tout effet et l on n en connaît pas l ordre de grandeur non plus. C est pourquoi on ne peut recommander l utilisation routinière du raloxifène pour prévenir l ostéoporose chez une femme qui a un cancer du sein. Intérêts concurrents : Aucun déclaré. Contributors : Dr. Kathleen Pritchard was responsible for the initial draft of the manuscript. Ms. Humaira Khan performed extensive literature reviews. Dr. Mark Levine provided substantial editing for the various drafts of the manuscript.

7 Références 1. Sackett DL. Rules of evidence and clinical recommendations on the use of antithrombotic agents. Chest 1989;95 (Suppl) : 2S-4S. 2. Clarke R, Johnson MD. Animal models. Dans : Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, éditeurs. Diseases of the breast. 2 e éd. Philadelphie : Lippincott, Williams & Wilkins; p Clarke R, Leonessa F, Brunner N, Thompson EW. In vitro models. Dans : Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, éditeurs. Diseases of the breast. 2 e éd. Philadelphie : Lippincott, Williams & Wilkins; p Kelsey JL. A review of the epidemiology of breast cancer. Epidemiol Rev 1979; 1: Henderson BE, Ross R, Bernstein L. Estrogen as a cause of human cancer. Cancer Res 1988;48: Trichopolis D, MacMahon B, Cole P. Menopause and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst 1972;48: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet 1997;350: Persson I, Weiderpass E, Bergkvist L, Bergstrom R, Schairer C. Risks of breast and endometrial cancer after estrogen and progestin replacement. Cancer Causes Control 1999;10: Schairer C, Lubin J, Troisi R, Sturgeon S, Brinton L, Hoover R. Menopausal estrogen and estrogen progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000;283: Ross RK, Paganini-Hill A, Wan PC, Pike MC. Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst 2000;92: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Ovarian ablation in early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1996;348: Aebi S, Gelber S, Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Collins J, Thurlimann B, et al. Is chemotherapy alone adequate for young women with oestrogen-receptor-positive breast cancer? Lancet 2000;355: DiSaia PJ, Grosen EA, Kurosaki T, Gildea M, Cowan B, Anton-Culver H. Hormone replacement therapy in breast cancer survivors: a cohort study. Am J Obstet Gynecol 1996;174: Decker D, Cox T, Burdakin J, Jaiyesimi I, Pettinga J, Benitez P. Hormone replacement therapy (HRT) in breast cancer survivors [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15: Bluming AZ, Waisman JR, Dosik GM, Olsen GA, McAndrew P, Decker RW, et al. Hormone replacement therapy (HRT) in women with previously treated primary breast cancer, update IV [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17: Powles TJ, Hickish T, Casey S. Hormone replacement after breast cancer. Lancet 1993;342: Vassilopoulou-Sellin R, Asmar L, Hortobagyi GN, Klien MJ, McNeese M, Singletary SE, et al. Estrogen replacement therapy after localized breast cancer: clinical outcome of 319 women followed prospectively. J Clin Oncol 1999;17: Stoll BA. Effect of lyndiol, an oral contraceptive, on breast cancer. BMJ 1967;1: Wile AG, Opfell RW, Margileth DA, Anton-Culver H. Hormone replacement therapy does not affect breast cancer outcome [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1991;10: Wile AG, Opfell RW, Magileth DA. Hormone replacement therapy in previously treated breast cancer patients. Am J Surg 1993;165: Eden JA. A case controlled study of combined continuous estrogen progestin replacement therapy among women with a personal history of breast cancer. Menopause 1995;2: Eden JA, Wren BG, Dew J. Hormone replacement therapy after breast cancer. Dans : Educational book. Alexandria (VA): American Society of Clinical Oncology; p

8 23. O Meara ES, Rossing MA, Daling JR, Elmore JG, Barlow WE, Weiss NS. Hormone replacement therapy after a diagnosis of breast cancer in relation to recurrence and mortality. J Natl Cancer Inst 2001;93: Marsden J, Baum M, Jurkovic D, et al. A randomized pilot study of HRT in breast cancer patients: the combined effects of tamoxifen and HRT on the endometrium. Breast 1997;6: Marsden J, Baum M, Whitehead MI, et al. A randomized trial of HRT in women with a history of breast cancer a feasibility study [abstract]. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76: Ganz PA, Greendale G, Kahn B, O Leary JF. Are breast cancer survivors (BCS) willing to take hormone replacement therapy (HRT)? [abstract] Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15: Pritchard K, Llewellyn-Thomas HA, Lewis J, Sawka CA, Franssen E, Del Guidice L, et al. The use of a probability trade-off task (PT-OT) to assess maximal acceptable increment in risk of breast cancer recurrence (MAIRR) in order to estimate sample size for a randomized clinical trial of hormone replacement therapy (HRT) in women with a previous diagnosis of breast cancer [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15: Loprinzi CL. Management of menopausal symptoms in breast cancer survivors. In: Educational book. Alexandria (VA): American Society of Clinical Oncology; p Kessel B. Alternatives to estrogen for menopausal women. Proc Soc Exp Biol Med 1998;217: Chlebowski RT. Elements of informed consent for hormonal replacement therapy in patients with diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 1999;17: Law M, Loprinzi CL, Veeder M, Rowland K, vanhaelst-pisani C, Abu-Ghazaleh S, et al. Doubleblind crossover trial of Replens versus KY Jelly for treating vaginal dryness and dyspareunia in breast cancer survivors [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15: Casper F, Petri E. Local treatment of urogenital atrophy with an estradiol-releasing vaginal ring: a comparative and a placebo-controlled multicenter study. Int Urogynecol J 1999;10: Barensten R, van de Weijer PH, Schram JH. Continuous low dose estradiol released from a vaginal ring versus estriol vaginal cream for urogenital atrophy. Eur J Obstet Gynecol Repr Biol 1997;71: Ayton RA, Darling GM, Murkies AL, Farrell EA, Weisberg E, Selinus I, et al. A comparative study of safety and efficacy of continuous low dose oestradiol released from a vaginal ring compared with conjugated equine oestrogen vaginal cream in the treatment of postmenopausal urogenital atrophy. Br J Obstet Gynaecol 1996;103: Gabrielsson J, Wallenbeck I, Birgerson L. Pharmacokinetic data on estradiol in light of the estring concept. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;163(Suppl): Barton DL, Loprinzi CL, Quella SK, Sloan JA, Veeder MH, Egner JR, et al. Prospective evaluation of vitamin E for hot flashes in breast cancer survivors. J Clin Oncol 1998;16: Goldberg RM, Loprinzi CL, O Fallon JR, Veeder MH, Miser AW, Mailliard JA, et al. Transdermal clonidine for ameliorating tamoxifen-induced hot flashes. J Clin Oncol 1994;12: Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan J, Mailliard A, LaVasseur B, Barton D, et al. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomized trial. Lancet 2000;356: Quella SK, Loprinzi CL, Barton DL, Knost JA, Sloan JA, LaVasseur BI, et al. Evaluation of soy phytoestrogens for the treatment of hot flashes in breast cancer survivors: a North Central Cancer Treatment Group Trial. J Clin Oncol 2000;18: Loprinzi CL, Michalak JC, Quella SK, O Fallon JR, Hatfield AK, Nelimark RA, et al. Megestrol acetate for the prevention of hot flashes. N Engl J Med 1994;331: Nordin BEC. Calcium and osteoporosis. Nutrition 1997;13: Prior JC, Barr SI, Chow R, Faulker RA. Physical activity as therapy for osteoporosis. JAMC 1996;155(7): Saarto T, Blomqvist C, Valimaki M, Makela P, Sarna S, Elomaa I. Chemical castration induced by adjuvant cyclophosphamide, methotrexate and flurouracil chemotherapy use rapid bone loss that is reduced by clodronate: a randomized study in premenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol 1997;15:

9 44. Powles TJ, McCloskey EV, Paterson AHG, Ashley S, Tidy A, Kanis J. Oral clodronate will reduce the loss of bone mineral density in women with a primary breast cancer [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1997;16:130a. 45. Delmas PD, Balena R, Confravreux E, Hardouin C, Hardy P, Bremond A. Bisphosphonate risedronate prevents bone loss in women with artificial menopause due to chemotherapy of breast cancer: a double-blind placebo-controlled study. J Clin Oncol 1997;15: Pritchard KI, Levine M, Walley B. Raloxifene: Handle with care [lettre]. JAMC 2001;165(2):151,153. Correspondance à : D r Mark Levine, Rm Wing, Henderson Hospital, 711 Concession St., Hamilton ON L8V 1C3. Contributeurs : Le Dr Kathleen Pritchard a rédigé la première version du manuscrit. Mme Humaira Khan a effectué une analyse approfondie de la littérature scientifique. Le Dr Mark Levine a fait la révision de fond des versions successives du manuscrit. Membres (et organisations qui ont proposé leur candidature) du Comité directeur des guides de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein Président : D r Mark Levine (Action Cancer Ontario), Centre régional de cancérologie de Hamilton et Université McMaster, Hamilton (Ontario). Membres : D r Penny Barnes, Centre des sciences de la santé Queen Elizabeth II, Halifax (N.-É.); D r David M. Bowman (Manitoba Cancer Treatment and Research Foundation), Manitoba Cancer Treatment and Research Foundation, Winnipeg (Manitoba); D r Judy Caines (Comité consultatif fédéral/provincial/territorial sur les services de santé), Nova Scotia Cancer Centre, Halifax (N.-É); D r Jacques Cantin (Collège royal des médecins et chirurgiens du Canada), Centre hospitalier de l Université de Montréal, Montréal (Québec); D r Beverley Carter, Sciences de la santé de Hamilton, Hôpital général Henderson, Hamilton (Ontario), M me Chris Emery (Association des infirmières et infirmiers du Canada), BC Cancer Agency, Delta (C.-B.); D r Eva Grunfeld (Collège des médecins de famille du Canada), Centre régional de cancérologie d Ottawa, Ottawa (Ontario); D r Maria R. Hugi (Réseau canadien du cancer du sein), Centre de santé Providence, Vancouver (C.-B.); D r Alan W. Lees (Alberta Cancer Board), Cross Cancer Institute, Edmonton (Alberta); M me Sabina Mallard (Réseau canadien du cancer du sein), représentante des consommateurs, Stratford, (Î.-P.-É.); D r Mohamed Mohamed (Saskatchewan Cancer Foundation), Saskatoon Cancer Centre, Saskatoon (Saskatchewan); D r Ivo A. Olivotto (BC Cancer Agency), Vancouver Island Cancer Centre et Université de la Colombie-Britannique, Victoria (C.-B.); D r Leonard Reyno (Cancer Care Nova Scotia), Nova Scotia Cancer Centre, Halifax (N.-É.); D r Carol Sawka (Action Cancer Ontario), Centre régional de cancérologie Sunnybrook de Toronto, Toronto (Ontario); D r Hugh Scarth (Atlantic Health Sciences Corporation), Hôpital régional Saint John, Saint John (N.-B.); M me Jennifer Van Koeveringe (Santé Canada), Division du cancer, Centre de prévention et de contrôle des maladies chroniques, Santé Canada, Ottawa (Ontario); et D r Timothy Whelan (Action Cancer Ontario), Centre régional de cancérologie de Hamilton et Université McMaster, Hamilton (Ontario).