Vulnérabilité, résilience à la dépression : gènes et/ou environnement? Professeur Alain Malafosse CHU et Université de Genève alain.malafosse@hcuge.ch
Hyman, Nature, 2008
Caspi et al., Nature Reviews Neuroscience, 2006
Genome-wide association studies (GWAS)
Etude d association cas témoins à l échelle du génome De 300 000 à 2-3 millions polymorphismes (SNPs) Plusieurs milliers de cas et de témoins nécessaires Avantage : pas d hypothèse a priori i (f (cf. gènes candidats) Inconvénients : échantillons difficiles à réunir et hétérogénéité (clinique, ethnique, )
1738 cas et 1802 témoins puis réplication avec 6079 cas, 5893 témoins Piccolo : protéine présente dans la matrice pré- synaptique, importante t dans la transmission i monoaminergique Association significative (p=6,4x10-8 ) avec SNP nonsynonyme (rs2522833, Ser/Ala)
587 GWAS réalisées à ce jour 6 pour la dépression Risque relatif 4 Alzheimer 2 Troubles de l humeur Schizophrénie Autisme Fréquence allélique chez les témoins Sullivan, Neuron, 2010
Mt Meta-analyse de GWAS bipolaire et dépression Liu et al.,, Mol Psychiatry, y, advanced online pub.
Gènes candidats
Krishnan et Nestler, Nature, 2008
Transporteur de la sérotonine (5-HTT) INSERTION DELETION Lesch et al., Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science, 1996, 274:1527-31
Meta-analyses 5-HTTLPR/dépression 22 articles publiés S vs. L chez Caucasiens : OR = 1.08, 95% CI [1.03-1.12], 1 12] Clarke et al., Psychol Med. 2010;40(11):1767-78 78 SS vs. SL+LL chez Caucasiens : OR = 1.41, 95% CI [1.15-1.72], Kivohara et Yoshimasu, Psychiatr Genet. 2010;20(2):49-58
Interactions gène-environnement (GxE) et dépression Caspi et al., Nature Reviews Neuroscience, 2006
Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene Caspi et al. Science, 2003 Dunedin study (Nouvelle-Zélande) Cohorte de 1037 personnes suivies de 3 à 32 ans (âge actuel) 5-HTTLPR génotypé 14 SLE entre 21 et 26 ans par agenda Maltraitance de 3 à 11 ans par entretien et services sociaux Dépression sur l année écoulée par la DIS
Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene Caspi et al. Science, 2003
Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene Caspi et al. Science, 2003
Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene Caspi et al. Science, 2003 P = 0,001 P < 0,001 P = 0,24
Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene Caspi et al. Science, 2003 P = 0,02 P = 0,01 P = 0,99
Meta-analyses 41études. Populations, EV et méthodes de recueil très hétérogènes Risch et al., JAMA, 2009, 301: 2462-71. Négative Munafò et al., Biol Psychiatry, 2009, 65: 211-9. Négative Uher et McGuffin, Mol Psychiatry, 2010; 15: 18-22. Positive Wankerl et al., Current Opin Psy, 2010; 23: 5822-7. Positive
Uher et McGuffin, Mol Psychiatry, 2010; 15: 18-22. Wankerl et al., Current Opin Psy, 2010; 23: 5822-7
War exposure, 5-HTTP genotype and life-time risk of depression Sylvaine Artero 1, Jacques Touchon 1,2, Anne-Marie Dupuy 1,2, Alain Malafosse 1,3, Karen Ritchie 1,2 Figure 2: Interaction between the 5-HTTLPR genotypes and the number of war events with regard to depression
Kaufman et al., PNAS, 2004
Krishnan et Nestler, Nature, 2008
Bradley et al., Arch Gen Psychiatry, 2008; 65:190-200
Polanszyk et al., Arch Gen Psychiatry, 2009; 66:978-85
Polanszyk et al., Arch Gen Psychiatry, 2009; 66:978-85
Krishnan et Nestler, Nature, 2008
BDNF et dépression. Un exemple de la complexité de la neurobiologie de la dépression
Verhagen et al., Mol Psychiatry. 2010;15(3):260-71
Kaufman et al., Biol Psychiatry 2006, 59: 673-680
Epigénétique
Méthylation et interactions i précoces
McGowan et al., Nature Neuroscience, 2009, 12:342-348
Interactions gène-environnement (GxE) et dépression Caspi et al., Nature Reviews Neuroscience, 2006
G x E dans une perspective développementale
L environnement régule nos gènes différemment au cours du temps Fraga MF et al., PNAS, 2005;102:10604-9
L environnement régule nos gènes différemment au cours du temps Fraga MF et al., PNAS, 2005;102:10604-9
Lupien et al., Nature Rev Neurosci, 2009; 10:434-44
Developmental-based GEWIS or Genome/exome wide sequencing