ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANNEXE I RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT 1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 10 mg poudre et solvant pour solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon contient 10 mg de pegvisomant. Après reconstitution, chaque flacon contient 10 mg de pegvisomant par ml de solution. Pegvisomant est produit dans E. Coli par la technique de l ADN recombinant. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est blanche à légèrement blanche. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement de l acromégalie chez des patients qui ont eu une réponse insuffisante à la chirurgie et/ou la radiothérapie et chez lesquels un traitement médical approprié par les analogues de la somatostatine n a pas normalisé les concentrations en IGF-I ou n a pas été toléré. 4.2 Posologie et mode d administration Le traitement doit être initié sous la surveillance d un médecin expérimenté dans le traitement de l acromégalie. Pour les différents schémas posologiques, les dosages suivants sont disponibles : SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg et SOMAVERT 20 mg. Pour les instructions de préparation, voir rubrique 6.6. Une dose de charge de 80 mg de pegvisomant devra être administrée par voie sous-cutanée sous contrôle médical. Ensuite, SOMAVERT 10 mg reconstitué dans 1 ml de solvant devra être administré une fois par jour par voie sous-cutanée. Le site d injection doit être alterné quotidiennement afin de prévenir la survenue de lipohypertrophie. L ajustement de dose devra être basé sur les taux sériques d IGF-1. Les concentrations sériques d IGF- 1 doivent être mesurées toutes les quatre à six semaines, et une adaptation appropriée des doses doit être faite par pallier de 5 mg/jour de façon à maintenir la concentration d IGF-1 sérique dans la fourchette normale correspondant à l âge du patient et à maintenir une réponse thérapeutique optimale. La dose maximale ne doit pas dépasser 30 mg/jour. Patients âgés Aucune adaptation de dose n est nécessaire. 2

Enfants Il n y a pas d expérience chez l enfant. Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique La tolérance et l efficacité de SOMAVERT chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique n ont pas été établies. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Les tumeurs pituitaires sécrétant de l hormone de croissance peuvent parfois se développer, entrainant des complications graves (par exemple, altérations du champ visuel). Le traitement par SOMAVERT ne réduit pas la taille de la tumeur. Tous les patients ayant ce type de tumeur doivent faire l objet d une surveillance attentive afin d éviter toute augmentation de la taille de celle-ci lors du traitement. SOMAVERT est un antagoniste puissant de l hormone de croissance. L administration de SOMAVERT peut entraîner un tableau de déficit en hormone de croissance, malgré la présence de taux sériques élevés d hormone de croissance. Les concentrations d IGF-1 sériques doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l âge du patient en adaptant la posologie de SOMAVERT. Les concentrations sériques d alanine aminotransférase (ALAT) et d aspartate aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées à des intervalles de quatre à six semaines pendant les six premiers mois de traitement par SOMAVERT, ou à tout moment chez les patients présentant des symptômes d hépatite. En cas d augmentation des concentrations d ALAT et d ASAT ou en cas d antécédents de traitement par tout analogue de la somatostatine, il faudra éliminer une pathologie obstructive des voies biliaires. L administration de SOMAVERT devra être arrêtée si les signes de maladie du foie persistent. L étude conduite avec SOMAVERT chez les patients diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux a révélé un risque d hypoglycémie dans cette population. En conséquence, chez les patients acromégales et diabétiques une réduction des doses d insuline ou d hypoglycémiants oraux pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5.). Les bénéfices thérapeutiques d une réduction de la concentration d IGF-1, conduisant à une amélioration des conditions cliniques des patients, peuvent potentiellement accroître la fertilité des patientes. Les patientes doivent être conseillées pour qu elles utilisent des moyens de contraception adéquates si nécessaire. SOMAVERT n est pas recommandé pendant la grossesse (voir aussi rubrique 4.6.). 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Aucune étude d interaction n a été réalisée. La poursuite du traitement avec les analogues de la somatostatine devra être évaluée. L utilisation de SOMAVERT en association avec d autres médicaments pour le traitement de l acromégalie n a pas été étudiée de façon approfondie. Il est possible que les patients recevant de l insuline ou des hypoglycémiants oraux nécessitent une réduction des doses de ces substances actives en raison de l effet du pegvisomant sur la sensibilité à l insuline (voir rubrique 4.4.). 3

Une analogie structurelle importante de SOMAVERT avec l hormone de croissance est à l origine de réactions croisées avec les dosages d hormone de croissance disponibles sur le marché. Les concentrations sériques thérapeutiques efficaces de SOMAVERT étant généralement 100 à 1000 fois supérieures à celles de l hormone de croissance naturelle observées en cas d acromégalie, les mesures de concentrations sériques d hormone de croissance avec les dosages disponibles sur le marché seront faussées. La surveillance ou l adaptation d un traitement par SOMAVERT ne devra donc pas s appuyer sur les concentrations sériques d hormone de croissance déterminées avec ces dosages. 4.6 Grossesse et allaitement Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pegvisomant chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l animal ne sont pas suffisantes au regard des effets sur la grossesse, le développement embryofoetal, la parturition et le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l humain est inconnu. SOMAVERT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue (voir également rubrique 4.4.). Allaitement L excrétion du pegvisomant dans le lait maternel n a pas été étudiée chez l animal. Les données cliniques sont trop limitées (un cas rapporté) pour conclure à l excrétion de pegvisomant dans le lait maternel humain. Par conséquent, SOMAVERT ne devra pas être utilisé chez les femmes qui allaitent. Toutefois, l allaitement peut être continué si SOMAVERT est arrêté : cette décision devra prendre en compte le bénéfice du traitement par SOMAVERT pour la mère et le bénéfice de l allaitement pour l enfant. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ont pas été étudiés. 4.8 Effets indésirables La liste ci-dessous contient des effets indésirables observés lors des essais cliniques. Au cours des études cliniques, chez les patients traités par pegvisomant (n = 160), la plupart des effets indésirables était d une intensité légère à modérée, d une durée limitée et n a pas nécessité l arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés et considérés comme liés au traitement par SOMAVERT chez plus de 5% des patients acromégales, ont été les suivants : réactions au point d injection 11 %, sudation 7 %, céphalées 6% et asthénie 6%. Les effets secondaires sont listés selon les catégories suivantes: Très fréquent : 1/10 Fréquent : 1/100 à < 1/10 Peu fréquent : 1/1 000 à < 1/100 Affections hématologique et du système lymphatique : Peu fréquent : thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, tendance à l hémorragie Affections du système nerveux : Fréquent : céphalées, étourdissement, somnolence, tremblements Peu fréquent : hypoesthésie, dysgueusie, migraine, narcolepsie 4

Affections oculaires : Peu fréquent : fatigue oculaire, douleur oculaire Affections de l'oreille et du labyrinthe : Peu fréquent : syndrome de Ménière Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Peu fréquent : dyspnée Affections gastro-intestinales : Fréquent : diarrhée, constipation, nausées, vomissements, météorisme abdominal, dyspepsie, flatulence Peu fréquent : bouche sèche, hémorroïdes, sialorrhée, troubles dentaires Affections du rein et des voies urinaires : Peu fréquent : hématurie, protéinurie, polyurie, insuffisance rénale Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : sudation, prurit, rash Peu fréquent : œdème facial, peau sèche, contusion, tendance à l ecchymose, sudation nocturne Affections musculo-squelettiques et systémiques : Fréquent : arthralgie, myalgie, tuméfactions périphériques Peu fréquent : arthrite Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : hypercholestérolémie, prise de poids, hyperglycémie, sensation de faim Peu fréquent : hypertriglycéridémie, hypoglycémie Affections vasculaires : Fréquent : hypertension Troubles généraux et anomalies au site d administration : Fréquent : syndrome pseudo-grippal, fatigue, ecchymose ou hémorragie au niveau du site d injection, réaction au niveau du site d injection (incluant une hypersensibilité au niveau du site d injection), hypertrophie au niveau du site d injection (par exemple une lipohypertrophie)* Peu fréquent : œdème des membres inférieurs, fièvre, faiblesse, asthénie, sensations anormales, trouble de la cicatrisation, œdèmes périphériques Affections hépato-biliaires : Fréquent : tests fonctionnels hépatiques anormaux (par exemple : élévation des transaminases) (voir rubrique 4.4) Affections psychiatriques : Fréquent : perturbations des rêves, troubles du sommeil Peu fréquent : colère, apathie, confusion, augmentation de la libido, crise de panique, perte de la mémoire immédiate * voir Les informations complémentaires ci-dessous. 5

Informations complémentaires La plupart des réactions au niveau du site d injection caractérisées par des érythèmes et une douleur localisés, se résolvent spontanément avec un traitement symptomatique local, sans arrêt du traitement par SOMAVERT. La survenue d hypertrophies au niveau du site d injection, incluant une lipohypertrophie, a été observée. Le développement d anticorps isolés anti-hormone de croissance à une faible concentration a été observé chez 16,9 % des patients traités par SOMAVERT. La signification clinique de ces anticorps est inconnue. 4.9 Surdosage L expérience d un surdosage avec SOMAVERT est limitée. Un seul cas de surdosage aigu a été rapporté pour lequel un patient, ayant reçu 80 mg/jour pendant 7 jours, a présenté un léger surcroît de fatigue et une sécheresse de la bouche. Dans la semaine suivant l arrêt du traitement, on a noté les effets indésirables suivants : insomnie, surcroît de fatigue, œdème du pied localisé, tremblements fins et prise de poids. Deux semaines après arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d injection ou de ponction veineuse ont été observées, qui peuvent être considérées imputables à SOMAVERT. En cas de surdosage, l administration de SOMAVERT doit être interrompue et ne doit pas être reprise avant que les taux d IGF-1 ne soient revenus dans la fourchette normale ou au-dessus de celle-ci. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Autres hormones de l anté-hypophyse et analogues, code ATC : H01AX01. Le pegvisomant est un analogue de l hormone de croissance humaine modifié par génie génétique pour être un antagoniste du récepteur de l hormone de croissance. Le pegvisomant se lie aux récepteurs membranaires de l hormone de croissance où il bloque la liaison de l hormone de croissance et interfère par conséquent avec la transduction intracellulaire des signaux de l hormone de croissance. Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de l hormone de croissance et n interagit pas avec les récepteurs d autres cytokines, dont la prolactine. L inhibition de l action de l hormone de croissance par le pegvisomant entraine une baisse des concentrations sériques moyennes de l IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I), ainsi que celles des autres protéines sériques stimulées par l hormone de croissance telles que l IGF-I libre, la sous-unité acide-labile de l IGF-I (ALS) et l IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3). Des patients acromégales (n = 112) ont été traités au cours d une étude comparative pegvisomant versus placebo, multicentrique, randomisée, en double aveugle d une durée de 12 semaines. Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d IGF-I (p<0,0001), d IGF-I libre (p<0,05), d IGFBP-3 (p<0,05) et d ALS (p<0,05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l inclusion dans les groupes traités par pegvisomant. La concentration d IGF-I s est normalisée à la fin de cette étude (semaine 12) chez 9,7 %, 38,5 %, 75 % et 82 % des sujets traités par placebo et par 10 mg/jour, 15 mg/jour ou 20 mg/jour de pegvisomant respectivement. Des différences statistiquement significatives par rapport au placebo (p<0,05) ont été observées pour l amélioration du score total des signes et symptômes. 6

Un groupe de 38 sujets acromégales a été suivi dans le cadre d une étude en ouvert, à long terme, avec titration, pendant au moins 12 mois consécutifs de traitement quotidien par pegvisomant (moyenne = 55 semaines). Dans cette cohorte, la concentration moyenne d IGF-I est passée de 917 ng/ml à 299 ng/ml, 92% des patients ayant atteint une concentration d IGF-I (ajustée en fonction de l âge) normale. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Après administration sous-cutanée, l absorption de pegvisomant est lente et prolongée ; les pics de concentration sérique ne sont généralement pas atteints avant 33-77 heures suivant l administration. L absorption moyenne d une dose sous-cutanée est de 57% par rapport à une dose intraveineuse. Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 l). La clairance systémique totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 ml/h pour des doses sous-cutanées de 10 à 20 mg/jour. La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance totale. Le pegvisomant s élimine lentement du sérum, avec une demi-vie moyenne variant en général de 74 à 172 heures après administration unique ou répétée. Le métabolisme du pegvisomant n a pas été étudié. Après une seule injection sous cutanée de pegvisomant, on n observe pas de linéarité avec des doses croissantes de 10, 15 ou 20 mg. Une cinétique proche de la linéarité, à l état d équilibre, est observée dans les études de pharmacocinétique. Les données provenant de 2 études à long terme, sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent que les concentrations sériques moyennes de pegvisomant (± DS) sont approximativement de 8800 ± 6300, 13 200 ± 8000 et 15 600 ± 10 300 ng/ml, respectivement. Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégales. Toutefois, les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus importantes. Aucune donnée pharmacocinétique portant sur des populations spécifiques (enfants, insuffisants rénaux et hépatiques) n est disponible. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée chez le rat et chez le singe n ont pas révélé de risque particulier pour l homme. Cependant, du fait de la réponse pharmacologique marquée chez le singe, les expositions systémiques supérieures à celles atteintes chez les patients traités à doses thérapeutiques n ont pas été étudiées. Excepté un test du segment II chez le lapin, aucune autre étude de toxicité sur la fonction de reproduction n a été conduite. Aucune donnée sur le potentiel carcinogénique n est disponible. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Poudre : Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté 7

Solvant : Eau pour préparations injectables 6.2 Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé à d autres médicaments à l exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. 6.3 Durée de conservation 3 ans. Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC). Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l emballage extérieur à l abri de la lumière. Après reconstitution : A utiliser immédiatement. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Poudre en flacon (verre de type I) muni d un bouchon (caoutchouc butyl) et 8 ml de solvant en flacon (verre de type I) muni d un bouchon (caoutchouc butyl). Boîte de 30. 6.6 Précautions particulières d élimination et manipulation Reconstituer avec 1ml de solvant. Ajouter du solvant dans le flacon contenant la poudre pour solution injectable. Dissoudre délicatement la poudre par un mouvement de rotation lent. Ne pas secouer vigoureusement car cela pourrait dénaturer la substance active. Après reconstitution si la solution est trouble ou contient des particules en suspension, le produit doit être détruit. Pour usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume-Uni 8. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/02/240/001 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de première autorisation : 13/11/2002 Date du dernier renouvellement : 20/09/2007 8

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 9

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 15 mg poudre et solvant pour solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon contient 15 mg de pegvisomant. Après reconstitution, chaque flacon contient 15 mg de pegvisomant par ml de solution. Pegvisomant est produit dans E. Coli par la technique de l ADN recombinant. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est blanche à légèrement blanche. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement de l acromégalie chez des patients qui ont eu une réponse insuffisante à la chirurgie et/ou la radiothérapie et chez lesquels un traitement médical approprié par les analogues de la somatostatine n a pas normalisé les concentrations en IGF-I ou n a pas été toléré. 4.2 Posologie et mode d administration Le traitement doit être initié sous la surveillance d un médecin expérimenté dans le traitement de l acromégalie. Pour les différents schémas posologiques, les dosages suivants sont disponibles : SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg et SOMAVERT 20 mg. Pour les instructions de préparation, voir rubrique 6.6. Une dose de charge de 80 mg de pegvisomant devra être administrée par voie sous-cutanée sous contrôle médical. Ensuite, SOMAVERT 10 mg reconstitué dans 1 ml de solvant devra être administré une fois par jour par voie sous-cutanée. Le site d injection doit être alterné quotidiennement afin de prévenir la survenue de lipohypertrophie. L ajustement de dose devra être basé sur les taux sériques d IGF-1. Les concentrations sériques d IGF- 1 doivent être mesurées toutes les quatre à six semaines, et une adaptation appropriée des doses doit être faite par pallier de 5 mg/jour de façon à maintenir la concentration d IGF-1 sérique dans la fourchette normale correspondant à l âge du patient et à maintenir une réponse thérapeutique optimale. La dose maximale ne doit pas dépasser 30 mg/jour. Patients âgés Aucune adaptation de dose n est nécessaire. 10

Enfants Il n y a pas d expérience chez l enfant. Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique La tolérance et l efficacité de SOMAVERT chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique n ont pas été établies. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Les tumeurs pituitaires sécrétant de l hormone de croissance peuvent parfois se développer, entrainant des complications graves (par exemple, altérations du champ visuel). Le traitement par SOMAVERT ne réduit pas la taille de la tumeur. Tous les patients ayant ce type de tumeur doivent faire l objet d une surveillance attentive afin d éviter toute augmentation de la taille de celle-ci lors du traitement. SOMAVERT est un antagoniste puissant de l hormone de croissance. L administration de SOMAVERT peut entraîner un tableau de déficit en hormone de croissance, malgré la présence de taux sériques élevés d hormone de croissance. Les concentrations d IGF-1 sériques doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l âge du patient en adaptant la posologie de SOMAVERT. Les concentrations sériques d alanine aminotransférase (ALAT) et d aspartate aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées à des intervalles de quatre à six semaines pendant les six premiers mois de traitement par SOMAVERT, ou à tout moment chez les patients présentant des symptômes d hépatite. En cas d augmentation des concentrations d ALAT et d ASAT ou en cas d antécédents de traitement par tout analogue de la somatostatine, il faudra éliminer une pathologie obstructive des voies biliaires. L administration de SOMAVERT devra être arrêtée si les signes de maladie du foie persistent. L étude conduite avec SOMAVERT chez les patients diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux a révélé un risque d hypoglycémie dans cette population. En conséquence, chez les patients acromégales et diabétiques une réduction des doses d insuline ou d hypoglycémiants oraux pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5.). Les bénéfices thérapeutiques d une réduction de la concentration d IGF-1, conduisant à une amélioration des conditions cliniques des patients, peuvent potentiellement accroître la fertilité des patientes. Les patientes doivent être conseillées pour qu elles utilisent des moyens de contraception adéquates si nécessaire. SOMAVERT n est pas recommandé pendant la grossesse (voir aussi rubrique 4.6.). 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Aucune étude d interaction n a été réalisée. La poursuite du traitement avec les analogues de la somatostatine devra être évaluée. L utilisation de SOMAVERT en association avec d autres médicaments pour le traitement de l acromégalie n a pas été étudiée de façon approfondie. Il est possible que les patients recevant de l insuline ou des hypoglycémiants oraux nécessitent une réduction des doses de ces substances actives en raison de l effet du pegvisomant sur la sensibilité à l insuline (voir rubrique 4.4.). 11

Une analogie structurelle importante de SOMAVERT avec l hormone de croissance est à l origine de réactions croisées avec les dosages d hormone de croissance disponibles sur le marché. Les concentrations sériques thérapeutiques efficaces de SOMAVERT étant généralement 100 à 1000 fois supérieures à celles de l hormone de croissance naturelle observées en cas d acromégalie, les mesures de concentrations sériques d hormone de croissance avec les dosages disponibles sur le marché seront faussées. La surveillance ou l adaptation d un traitement par SOMAVERT ne devra donc pas s appuyer sur les concentrations sériques d hormone de croissance déterminées avec ces dosages. 4.6 Grossesse et allaitement Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pegvisomant chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l animal ne sont pas suffisantes au regard des effets sur la grossesse, le développement embryofoetal, la parturition et le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l humain est inconnu. SOMAVERT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d une nécessité absolue (voir également rubrique 4.4.). Allaitement L excrétion du pegvisomant dans le lait maternel n a pas été étudiée chez l animal. Les données cliniques sont trop limitées (un cas rapporté) pour conclure à l excrétion de pegvisomant dans le lait maternel humain. Par conséquent, SOMAVERT ne devra pas être utilisé chez les femmes qui allaitent. Toutefois, l allaitement peut être continué si SOMAVERT est arrêté : cette décision devra prendre en compte le bénéfice du traitement par SOMAVERT pour la mère et le bénéfice de l allaitement pour l enfant. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ont pas été étudiés. 4.8 Effets indésirables La liste ci-dessous contient des effets indésirables observés lors des essais cliniques. Au cours des études cliniques, chez les patients traités par pegvisomant (n = 160), la plupart des effets indésirables était d une intensité légère à modérée, d une durée limitée et n a pas nécessité l arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés et considérés comme liés au traitement par SOMAVERT chez plus de 5% des patients acromégales, ont été les suivants : réactions au point d injection 11 %, sudation 7 %, céphalées 6% et asthénie 6%. Les effets secondaires sont listés selon les catégories suivantes : Très fréquent : 1/10 Fréquent : 1/100 à < 1/10 Peu fréquent : 1/1 000 à < 1/100 Affections hématologiques et du système lymphatique : Peu fréquent : thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, tendance à l hémorragie Affections du système nerveux : Fréquent : céphalées, étourdissement, somnolence, tremblements Peu fréquent : hypoesthésie, dysgueusie, migraine, narcolepsie 12

Affections oculaires : Peu fréquent : fatigue oculaire, douleur oculaire Affections de l'oreille et du labyrinthe : Peu fréquent : syndrome de Ménière Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Peu fréquent : dyspnée Affections gastro-intestinales : Fréquent : diarrhée, constipation, nausées, vomissements, météorisme abdominal, dyspepsie, flatulence Peu fréquent : bouche sèche, hémorroïdes, sialorrhée, troubles dentaires Affections du rein et des voies urinaires : Peu fréquent : hématurie, protéinurie, polyurie, insuffisance rénale Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : sudation, prurit, rash Peu fréquent : œdème facial, peau sèche, contusion, tendance à l ecchymose, sudation nocturne Affections musculo-squelettiques et systémiques : Fréquent : arthralgie, myalgie, tuméfactions périphériques Peu fréquent : arthrite Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : hypercholestérolémie, prise de poids, hyperglycémie, sensation de faim Peu fréquent : hypertriglycéridémie, hypoglycémie Affections vasculaires : Fréquent : hypertension Troubles généraux et anomalies au site d administration : Fréquent : syndrome pseudo-grippal, fatigue, ecchymose ou hémorragie au niveau du site d injection, réaction au niveau du site d injection (incluant une hypersensibilité au niveau du site d injection), hypertrophie au niveau du site d injection (par exemple une lipohypertrophie)* Peu fréquent : œdème des membres inférieurs, fièvre, faiblesse, asthénie, sensations anormales, trouble de la cicatrisation, œdèmes périphériques Affections hépato-biliaires : Fréquent : tests fonctionnels hépatiques anormaux (par exemple : élévation des transaminases) (voir rubrique 4.4) Affections psychiatriques : Fréquent : perturbations des rêves, troubles du sommeil Peu fréquent : colère, apathie, confusion, augmentation de la libido, crise de panique, perte de la mémoire immédiate * voir Les informations complémentaires ci-dessous. 13

Informations complémentaires La plupart des réactions au niveau du site d injection caractérisées par des érythèmes et une douleur localisés, se résolvent spontanément avec un traitement symptomatique local, sans arrêt du traitement par SOMAVERT. La survenue d hypertrophies au niveau du site d injection, incluant une lipohypertrophie, a été observée. Le développement d anticorps isolés anti-hormone de croissance à une faible concentration a été observé chez 16,9 % des patients traités par SOMAVERT. La signification clinique de ces anticorps est inconnue. 4.9 Surdosage L expérience d un surdosage avec SOMAVERT est limitée. Un seul cas de surdosage aigu a été rapporté pour lequel un patient, ayant reçu 80 mg/jour pendant 7 jours, a présenté un léger surcroît de fatigue et une sécheresse de la bouche. Dans la semaine suivant l arrêt du traitement, on a noté les effets indésirables suivants : insomnie, surcroît de fatigue, œdème du pied localisé, tremblements fins et prise de poids. Deux semaines après arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d injection ou de ponction veineuse ont été observées, qui peuvent être considérées imputables à SOMAVERT. En cas de surdosage, l administration de SOMAVERT doit être interrompue et ne doit pas être reprise avant que les taux d IGF-1 ne soient revenus dans la fourchette normale ou au-dessus de celle-ci. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Autres hormones de l anté-hypophyse et analogues, code ATC : H01AX01. Le pegvisomant est un analogue de l hormone de croissance humaine modifié par génie génétique pour être un antagoniste du récepteur de l hormone de croissance. Le pegvisomant se lie aux récepteurs membranaires de l hormone de croissance où il bloque la liaison de l hormone de croissance et interfère par conséquent avec la transduction intracellulaire des signaux de l hormone de croissance. Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de l hormone de croissance et n interagit pas avec les récepteurs d autres cytokines, dont la prolactine. L inhibition de l action de l hormone de croissance par le pegvisomant entraine une baisse des concentrations sériques moyennes de l IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I), ainsi que celles des autres protéines sériques stimulées par l hormone de croissance telles que l IGF-I libre, la sous-unité acide-labile de l IGF-I (ALS) et l IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3). Des patients acromégales (n = 112) ont été traités au cours d une étude comparative pegvisomant versus placebo, multicentrique, randomisée, en double aveugle d une durée de 12 semaines. Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d IGF-I (p<0,0001), d IGF-I libre (p<0,05), d IGFBP-3 (p<0,05) et d ALS (p<0,05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l inclusion dans les groupes traités par pegvisomant. La concentration d IGF-I s est normalisée à la fin de cette étude (semaine 12) chez 9,7 %, 38,5 %, 75 % et 82 % des sujets traités par placebo et par 10 mg/jour, 15 mg/jour ou 20 mg/jour de pegvisomant respectivement. Des différences statistiquement significatives par rapport au placebo (p<0,05) ont été observées pour l amélioration du score total des signes et symptômes. 14

Un groupe de 38 sujets acromégales a été suivi dans le cadre d une étude en ouvert, à long terme, avec titration, pendant au moins 12 mois consécutifs de traitement quotidien par pegvisomant (moyenne = 55 semaines). Dans cette cohorte, la concentration moyenne d IGF-I est passée de 917 ng/ml à 299 ng/ml, 92% des patients ayant atteint une concentration d IGF-I (ajustée en fonction de l âge) normale. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Après administration sous-cutanée, l absorption de pegvisomant est lente et prolongée ; les pics de concentration sérique ne sont généralement pas atteints avant 33-77 heures suivant l administration. L absorption moyenne d une dose sous-cutanée est de 57% par rapport à une dose intraveineuse. Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 l). La clairance systémique totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 ml/h pour des doses sous-cutanées de 10 à 20 mg/jour. La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance totale. Le pegvisomant s élimine lentement du sérum, avec une demi-vie moyenne variant en général de 74 à 172 heures après administration unique ou répétée. Le métabolisme du pegvisomant n a pas été étudié. Après une seule injection sous cutanée de pegvisomant, on n observe pas de linéarité avec des doses croissantes de 10, 15 ou 20 mg. Une cinétique proche de la linéarité, à l état d équilibre, est observée dans les études de pharmacocinétique. Les données provenant de 2 études à long terme, sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent que les concentrations sériques moyennes de pegvisomant (± DS) sont approximativement de 8800 ± 6300, 13 200 ± 8000 et 15 600 ± 10 300 ng/ml, respectivement. Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégales. Toutefois, les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus importantes. Aucune donnée pharmacocinétique portant sur des populations spécifiques (enfants, insuffisants rénaux et hépatiques) n est disponible. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée chez le rat et chez le singe n ont pas révélé de risque particulier pour l homme. Cependant, du fait de la réponse pharmacologique marquée chez le singe, les expositions systémiques supérieures à celles atteintes chez les patients traités à doses thérapeutiques n ont pas été étudiées. Excepté un test du segment II chez le lapin, aucune autre étude de toxicité sur la fonction de reproduction n a été conduite. Aucune donnée sur le potentiel carcinogénique n est disponible. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Poudre : Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté 15

Solvant : Eau pour préparations injectables 6.2 Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé à d autres médicaments à l exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. 6.3 Durée de conservation 3 ans. Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC). Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l emballage extérieur à l abri de la lumière. Après reconstitution : A utiliser immédiatement. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Poudre en flacon (verre de type I) muni d un bouchon (caoutchouc butyl) et 8 ml de solvant en flacon (verre de type I) muni d un bouchon (caoutchouc butyl). Boîte de 30. 6.6 Précautions particulières d élimination et manipulation Reconstituer avec 1ml de solvant. Ajouter du solvant dans le flacon contenant la poudre pour solution injectable. Dissoudre délicatement la poudre par un mouvement de rotation lent. Ne pas secouer vigoureusement car cela pourrait dénaturer la substance active. Après reconstitution si la solution est trouble ou contient des particules en suspension, le produit doit être détruit. Pour usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume-Uni 8. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/02/240/002 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de première autorisation : 13/11/2002 16

Date du dernier renouvellement : 20/09/2007 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 17

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 20 mg poudre et solvant pour solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon contient 20 mg de pegvisomant. Après reconstitution, chaque flacon contient 20 mg de pegvisomant par ml de solution. Pegvisomant est produit dans E. Coli par la technique de l ADN recombinant. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est blanche à légèrement blanche. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement de l acromégalie chez des patients qui ont eu une réponse insuffisante à la chirurgie et/ou la radiothérapie et chez lesquels un traitement médical approprié par les analogues de la somatostatine n a pas normalisé les concentrations en IGF-I ou n a pas été toléré. 4.2 Posologie et mode d administration Le traitement doit être initié sous la surveillance d un médecin expérimenté dans le traitement de l acromégalie. Pour les différents schémas posologiques, les dosages suivants sont disponibles : SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg et SOMAVERT 20 mg. Pour les instructions de préparation, voir rubrique 6.6. Une dose de charge de 80 mg de pegvisomant devra être administrée par voie sous-cutanée sous contrôle médical. Ensuite, SOMAVERT 10 mg reconstitué dans 1 ml de solvant devra être administré une fois par jour par voie sous-cutanée. Le site d injection doit être alterné quotidiennement afin de prévenir la survenue de lipohypertrophie. L ajustement de dose devra être basé sur les taux sériques d IGF-1. Les concentrations sériques d IGF- 1 doivent être mesurées toutes les quatre à six semaines, et une adaptation appropriée des doses doit être faite par pallier de 5 mg/jour de façon à maintenir la concentration d IGF-1 sérique dans la fourchette normale correspondant à l âge du patient et à maintenir une réponse thérapeutique optimale. La dose maximale ne doit pas dépasser 30 mg/jour. Patients âgés Aucune adaptation de dose n est nécessaire. 18

Enfants Il n y a pas d expérience chez l enfant. Patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique La tolérance et l efficacité de SOMAVERT chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique n ont pas été établies. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d emploi Les tumeurs pituitaires sécrétant de l hormone de croissance peuvent parfois se développer, entrainant des complications graves (par exemple, altérations du champ visuel). Le traitement par SOMAVERT ne réduit pas la taille de la tumeur. Tous les patients ayant ce type de tumeur doivent faire l objet d une surveillance attentive afin d éviter toute augmentation de la taille de celle-ci lors du traitement. SOMAVERT est un antagoniste puissant de l hormone de croissance. L administration de SOMAVERT peut entraîner un tableau de déficit en hormone de croissance, malgré la présence de taux sériques élevés d hormone de croissance. Les concentrations d IGF-1 sériques doivent être surveillées et maintenues dans la fourchette normale correspondant à l âge du patient en adaptant la posologie de SOMAVERT. Les concentrations sériques d alanine aminotransférase (ALAT) et d aspartate aminotransférase (ASAT) doivent être surveillées à des intervalles de quatre à six semaines pendant les six premiers mois de traitement par SOMAVERT, ou à tout moment chez les patients présentant des symptômes d hépatite. En cas d augmentation des concentrations d ALAT et d ASAT ou en cas d antécédents de traitement par tout analogue de la somatostatine, il faudra éliminer une pathologie obstructive des voies biliaires. L administration de SOMAVERT devra être arrêtée si les signes de maladie du foie persistent. L étude conduite avec SOMAVERT chez les patients diabétiques traités par insuline ou par hypoglycémiants oraux a révélé un risque d hypoglycémie dans cette population. En conséquence, chez les patients acromégales et diabétiques une réduction des doses d insuline ou d hypoglycémiants oraux pourra être nécessaire (voir rubrique 4.5.). Les bénéfices thérapeutiques d une réduction de la concentration d IGF-1, conduisant à une amélioration des conditions cliniques des patients, peuvent potentiellement accroître la fertilité des patientes. Les patientes doivent être conseillées pour qu elles utilisent des moyens de contraception adéquates si nécessaire. SOMAVERT n est pas recommandé pendant la grossesse (voir aussi rubrique 4.6.). 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Aucune étude d interaction n a été réalisée. La poursuite du traitement avec les analogues de la somatostatine devra être évaluée. L utilisation de SOMAVERT en association avec d autres médicaments pour le traitement de l acromégalie n a pas été étudiée de façon approfondie. Il est possible que les patients recevant de l insuline ou des hypoglycémiants oraux nécessitent une réduction des doses de ces substances actives en raison de l effet du pegvisomant sur la sensibilité à l insuline (voir rubrique 4.4.). 19

Une analogie structurelle importante de SOMAVERT avec l hormone de croissance est à l origine de réactions croisées avec les dosages d hormone de croissance disponibles sur le marché. Les concentrations sériques thérapeutiques efficaces de SOMAVERT étant généralement 100 à 1000 fois supérieures à celles de l hormone de croissance naturelle observées en cas d acromégalie, les mesures de concentrations sériques d hormone de croissance avec les dosages disponibles sur le marché seront faussées. La surveillance ou l adaptation d un traitement par SOMAVERT ne devra donc pas s appuyer sur les concentrations sériques d hormone de croissance déterminées avec ces dosages. 4.6 Grossesse et allaitement Il n'existe pas de données sur l'utilisation de pegvisomant chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l animal ne sont pas suffisantes au regard des effets sur la grossesse, le développement embryofoetal, la parturition et le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l humain est inconnu. SOMAVERT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d une nécessité absolue (voir également rubrique 4.4.). Allaitement L excrétion du pegvisomant dans le lait maternel n a pas été étudiée chez l animal. Les données cliniques sont trop limitées (un cas rapporté) pour conclure à l excrétion de pegvisomant dans le lait maternel humain. Par conséquent, SOMAVERT ne devra pas être utilisé chez les femmes qui allaitent. Toutefois, l allaitement peut être continué si SOMAVERT est arrêté : cette décision devra prendre en compte le bénéfice du traitement par SOMAVERT pour la mère et le bénéfice de l allaitement pour l enfant. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Les effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ont pas été étudiés. 4.8 Effets indésirables La liste ci-dessous contient des effets indésirables observés lors des essais cliniques. Au cours des études cliniques, chez les patients traités par pegvisomant (n = 160), la plupart des effets indésirables était d une intensité légère à modérée, d une durée limitée et n a pas nécessité l arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés et considérés comme liés au traitement par SOMAVERT chez plus de 5% des patients acromégales, ont été les suivants : réactions au point d injection 11 %, sudation 7 %, céphalées 6% et asthénie 6%. Les effets secondaires sont listés selon les catégories suivantes : Très fréquent : 1/10 Fréquent : 1/100 à < 1/10 Peu fréquent : 1/1 000 à < 1/100 Affections hématologiques et du système lymphatique : Peu fréquent : thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, tendance à l hémorragie Affections du système nerveux : Fréquent : céphalées, étourdissement, somnolence, tremblements Peu fréquent : hypoesthésie, dysgueusie, migraine, narcolepsie 20

Affections oculaires : Peu fréquent : fatigue oculaire, douleur oculaire Affections de l'oreille et du labyrinthe : Peu fréquent : syndrome de Ménière Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Peu fréquent : dyspnée Affections gastro-intestinales : Fréquent : diarrhée, constipation, nausées, vomissements, météorisme abdominal, dyspepsie, flatulence Peu fréquent : bouche sèche, hémorroïdes, sialorrhée, troubles dentaires Affections du rein et des voies urinaires : Peu fréquent : hématurie, protéinurie, polyurie, insuffisance rénale Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : sudation, prurit, rash Peu fréquent : œdème facial, peau sèche, contusion, tendance à l ecchymose, sudation nocturne Affections musculo-squelettiques et systémiques : Fréquent : arthralgie, myalgie, tuméfactions périphériques Peu fréquent : arthrite Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : hypercholestérolémie, prise de poids, hyperglycémie, sensation de faim Peu fréquent : hypertriglycéridémie, hypoglycémie Affections vasculaires : Fréquent : hypertension Troubles généraux et anomalies au site d administration : Fréquent : syndrome pseudo-grippal, fatigue, ecchymose ou hémorragie au niveau du site d injection, réaction au niveau du site d injection (incluant une hypersensibilité au niveau du site d injection), hypertrophie au niveau du site d injection (par exemple une lipohypertrophie)* Peu fréquent : œdème des membres inférieurs, fièvre, faiblesse, asthénie, sensations anormales, trouble de la cicatrisation, œdèmes périphériques Affections hépato-biliaires : Fréquent : tests fonctionnels hépatiques anormaux (par exemple : élévation des transaminases) (voir rubrique 4.4) Affections psychiatriques : Fréquent : perturbations des rêves, troubles du sommeil Peu fréquent : colère, apathie, confusion, augmentation de la libido, crise de panique, perte de la mémoire immédiate * voir Les informations complémentaires ci-dessous. 21

Informations complémentaires La plupart des réactions au niveau du site d injection caractérisées par des érythèmes et une douleur localisés, se résolvent spontanément avec un traitement symptomatique local, sans arrêt du traitement par SOMAVERT. La survenue d hypertrophies au niveau du site d injection, incluant une lipohypertrophie, a été observée. Le développement d anticorps isolés anti-hormone de croissance à une faible concentration a été observé chez 16,9 % des patients traités par SOMAVERT. La signification clinique de ces anticorps est inconnue. 4.9 Surdosage L expérience d un surdosage avec SOMAVERT est limitée. Un seul cas de surdosage aigu a été rapporté pour lequel un patient, ayant reçu 80 mg/jour pendant 7 jours, a présenté un léger surcroît de fatigue et une sécheresse de la bouche. Dans la semaine suivant l arrêt du traitement, on a noté les effets indésirables suivants : insomnie, surcroît de fatigue, œdème du pied localisé, tremblements fins et prise de poids. Deux semaines après arrêt du traitement, une leucocytose et une hémorragie modérée au niveau des sites d injection ou de ponction veineuse ont été observées, qui peuvent être considérées imputables à SOMAVERT. En cas de surdosage, l administration de SOMAVERT doit être interrompue et ne doit pas être reprise avant que les taux d IGF-1 ne soient revenus dans la fourchette normale ou au-dessus de celle-ci. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Autres hormones de l anté-hypophyse et analogues, code ATC : H01AX01. Le pegvisomant est un analogue de l hormone de croissance humaine modifié par génie génétique pour être un antagoniste du récepteur de l hormone de croissance. Le pegvisomant se lie aux récepteurs membranaires de l hormone de croissance où il bloque la liaison de l hormone de croissance et interfère par conséquent avec la transduction intracellulaire des signaux de l hormone de croissance. Le pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de l hormone de croissance et n interagit pas avec les récepteurs d autres cytokines, dont la prolactine. L inhibition de l action de l hormone de croissance par le pegvisomant entraine une baisse des concentrations sériques moyennes de l IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I), ainsi que celles des autres protéines sériques stimulées par l hormone de croissance telles que l IGF-I libre, la sous-unité acide-labile de l IGF-I (ALS) et l IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3). Des patients acromégales (n = 112) ont été traités au cours d une étude comparative pegvisomant versus placebo, multicentrique, randomisée, en double aveugle d une durée de 12 semaines. Des réductions dose-dépendantes, statistiquement significatives des valeurs moyennes d IGF-I (p<0,0001), d IGF-I libre (p<0,05), d IGFBP-3 (p<0,05) et d ALS (p<0,05) ont été observées au cours de toutes les visites suivant l inclusion dans les groupes traités par pegvisomant. La concentration d IGF-I s est normalisée à la fin de cette étude (semaine 12) chez 9,7 %, 38,5 %, 75 % et 82 % des sujets traités par placebo et par 10 mg/jour, 15 mg/jour ou 20 mg/jour de pegvisomant respectivement. Des différences statistiquement significatives par rapport au placebo (p<0,05) ont été observées pour l amélioration du score total des signes et symptômes. 22

Un groupe de 38 sujets acromégales a été suivi dans le cadre d une étude en ouvert, à long terme, avec titration, pendant au moins 12 mois consécutifs de traitement quotidien par pegvisomant (moyenne = 5 semaines). Dans cette cohorte, la concentration moyenne d IGF-I est passée de 917 ng/ml à 299 ng/ml, 92% des patients ayant atteint une concentration d IGF-I (ajustée en fonction de l âge) normale. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Après administration sous-cutanée, l absorption de pegvisomant est lente et prolongée ; les pics de concentration sérique ne sont généralement pas atteints avant 33-77 heures suivant l administration. L absorption moyenne d une dose sous-cutanée est de 57% par rapport à une dose intraveineuse. Le volume apparent de distribution du pegvisomant est relativement faible (7 à 12 l). La clairance systémique totale moyenne du pegvisomant après administration répétée est estimée à 28 ml/h pour des doses sous-cutanées de 10 à 20 mg/jour. La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et participe pour moins de 1% à la clairance totale. Le pegvisomant s élimine lentement du sérum, avec une demi-vie moyenne variant en général de 74 à 172 heures après administration unique ou répétée. Le métabolisme du pegvisomant n a pas été étudié. Après une seule injection sous cutanée de pegvisomant, on n observe pas de linéarité avec des doses croissantes de 10, 15 ou 20 mg. Une cinétique proche de la linéarité, à l état d équilibre, est observée dans les études de pharmacocinétique. Les données provenant de 2 études à long terme, sur 145 patients ayant reçu des doses journalières de 10, 15 ou 20 mg montrent que les concentrations sériques moyennes de pegvisomant (± DS) sont approximativement de 8800 ± 6300, 13 200 ± 8000 et 15 600 ± 10 300 ng/ml, respectivement. Les propriétés pharmacocinétiques du pegvisomant sont similaires chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégales. Toutefois, les sujets ayant une surcharge pondérale ont tendance à présenter une clairance totale du pegvisomant supérieure à celle des sujets plus légers, et peuvent par conséquent nécessiter des doses de pegvisomant plus importantes. Aucune donnée pharmacocinétique portant sur des populations spécifiques (enfants, insuffisants rénaux et hépatiques) n est disponible. 5.3 Données de sécurité préclinique Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée chez le rat et chez le singe n ont pas révélé de risque particulier pour l homme. Cependant, du fait de la réponse pharmacologique marquée chez le singe, les expositions systémiques supérieures à celles atteintes chez les patients traités à doses thérapeutiques n ont pas été étudiées. Excepté un test du segment II chez le lapin, aucune autre étude de toxicité sur la fonction de reproduction n a été conduite. Aucune donnée sur le potentiel carcinogénique n est disponible. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Poudre : Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté 23

Solvant : Eau pour préparations injectables 6.2 Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé à d autres médicaments à l exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. 6.3 Durée de conservation 3 ans. Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC). Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l emballage extérieur à l abri de la lumière. Après reconstitution : A utiliser immédiatement. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Poudre en flacon (verre de type I) muni d un bouchon (caoutchouc butyl) et 8 ml de solvant en flacon (verre de type I) muni d un bouchon (caoutchouc butyl). Boîte de 1 ou 30. 6.6 Précautions particulières d élimination et manipulation Reconstituer avec 1ml de solvant. Ajouter du solvant dans le flacon contenant la poudre pour solution injectable. Dissoudre délicatement la poudre par un mouvement de rotation lent. Ne pas secouer vigoureusement car cela pourrait dénaturer la substance active. Après reconstitution si la solution est trouble ou contient des particules en suspension, le produit doit être détruit. Pour usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume-Uni 8. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/02/240/003-004 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Date de première autorisation : 13/11/2002 Date du dernier renouvellement : 20/09/2007 24

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 25

ANNEXE II A. FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE(S) DE L'AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS B. CONDITIONS RELATIVES À L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ 26

A. FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D'ORIGINE BIOLOGIQUE ET TITULAIRE S) DE L'AUTORISATION DE FABRICATION RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d'origine biologique Diosynth RTP Inc. 6051 George Watts Hill Drive P.O. Box 13865, Research Triangle Park North Carolina 27709-3865 États-Unis Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12, B-2870 Puurs, Belgique B. CONDITIONS RELATIVES À L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D UTILISATION IMPOSÉES AU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2). CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT Sans objet. AUTRES CONDITIONS Le titulaire de l autorisation de mise sur le marché continuera à soumettre annuellement des PSURs durant les trois années à venir, à moins que le CHMP ne le demande autrement. 27

ANNEXE III ÉTIQUETAGE ET NOTICE 28

A. ÉTIQUETAGE 29

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE EMBALLAGE EXTERIEUR 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 10 mg poudre et solvant pour solution injectable Pegvisomant 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Pegvisomant : 10 mg 3. LISTE DES EXCIPIENTS Excipients: Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution injectable Boîte de 30 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Voie sous-cutanée. Lire attentivement la notice avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE A utiliser immédiatement après reconstitution. A usage unique. 30

8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l abri de la lumière. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume-Uni 12. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/02/240/001 13. NUMÉRO DU LOT Lot {numéro} 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale 15. INDICATIONS D UTILISATION 16. INFORMATION EN BRAILLE SOMAVERT 10 mg 31

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION SOMAVERT 10 mg poudre pour solution injectable Pegvisomant Voie sous-cutanée 2. MODE D ADMINISTRATION Lire attentivement la notice avant utilisation 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot {numéro} 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 10 mg 6. AUTRES 32

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE EMBALLAGE EXTERIEUR 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 15 mg poudre et solvant pour solution injectable Pegvisomant 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Pegvisomant : 15 mg 3. LISTE DES EXCIPIENTS Excipients: Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution injectable Boîte de 30 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Voie sous-cutanée. Lire attentivement la notice avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE A utiliser immédiatement après reconstitution. A usage unique. 33

8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l abri de la lumière. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume-Uni 12. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/02/240/002 13. NUMÉRO DU LOT Lot {numéro} 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale 15. INDICATIONS D UTILISATION 16. INFORMATION EN BRAILLE SOMAVERT 15 mg 34

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION SOMAVERT 15 mg poudre pour solution injectable Pegvisomant Voie sous-cutanée 2. MODE D ADMINISTRATION Lire attentivement la notice avant utilisation 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot {numéro} 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 15 mg 6. AUTRES 35

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE EMBALLAGE EXTERIEUR 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 20 mg poudre et solvant pour solution injectable Pegvisomant 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Pegvisomant : 20 mg 3. LISTE DES EXCIPIENTS Excipients: Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution injectable Boîte de 30 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Voie sous-cutanée. Lire attentivement la notice avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE A utiliser immédiatement après reconstitution. A usage unique. 36

8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l abri de la lumière. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume-Uni 12. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/02/240/003 13. NUMÉRO DU LOT Lot {numéro} 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale 15. INDICATIONS D UTILISATION 16. INFORMATION EN BRAILLE SOMAVERT 20 mg 37

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE EMBALLAGE EXTERIEUR 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT SOMAVERT 20 mg poudre et solvant pour solution injectable Pegvisomant 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Pegvisomant : 20 mg 3. LISTE DES EXCIPIENTS Excipients: Glycine Mannitol (E421) Phosphate disodique anhydre Phosphate monosodique monohydraté 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Poudre et solvant pour solution injectable Boîte de 1 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Voie sous-cutanée. Lire attentivement la notice avant utilisation 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE A utiliser immédiatement après reconstitution. A usage unique. 38

8. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l abri de la lumière. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume-Uni 12. NUMÉRO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/02/240/004 13. NUMÉRO DU LOT DE FABRICATION Lot {numéro} 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale 15. INDICATIONS D UTILISATION 16. INFORMATION EN BRAILLE SOMAVERT 20 mg 39

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION SOMAVERT 20 mg poudre pour solution injectable Pegvisomant Voie sous-cutanée 2. MODE D ADMINISTRATION Lire attentivement la notice avant utilisation 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot {numéro} 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 20 mg 6. AUTRES 40

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION SOMAVERT poudre pour solution injectable Pegvisomant Voie sous-cutanée 2. MODE D ADMINISTRATION Lire attentivement la notice avant utilisation 3. DATE DE PÉREMPTION EXP {MM/AAAA} 4. NUMÉRO DU LOT Lot {numéro} 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 8 ml d eau pour préparations injectables 6. AUTRES 41

B. NOTICE 42

NOTICE : INFORMATION DE L UTILISATEUR SOMAVERT 10 mg poudre et solvant pour solution injectable SOMAVERT 15 mg poudre et solvant pour solution injectable SOMAVERT 20 mg poudre et solvant pour solution injectable Pegvisomant Veuillez lire attentivement l intégralité de cette notice avant d utiliser ce médicament. - Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d informations à votre médecin ou à votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu un d autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. - Si l un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Dans cette notice: 1. Qu est-ce que SOMAVERT et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d utiliser SOMAVERT 3. Comment utiliser SOMAVERT 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver SOMAVERT 6. Informations supplémentaires 1. QU EST-CE QUE SOMAVERT ET DANS QUEL CAS EST-IL UTILISE SOMAVERT est utilisé dans le traitement de l acromégalie, trouble hormonal dû à une augmentation de la sécrétion d hormone de croissance (GH) et d IGF-1 (Insulin-like growth factors), qui se caractérise par un excès de croissance des os, un gonflement des tissus mous, des troubles cardiaques et autres troubles associés. SOMAVERT est un produit de biotechnologie. La substance active de SOMAVERT, le pegvisomant, est connue pour être un antagoniste des récepteurs de l hormone de croissance. Il diminue l action de la GH et le taux d IGF-1 circulant dans le sang. 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D UTILISER SOMAVERT N utilisez jamais SOMAVERT - Si vous êtes allergique (hypersensible) au pegvisomant ou à l un des autres composants contenus dans SOMAVERT. Faites attention avec SOMAVERT - Si vous constatez des troubles de la vision ou des maux de tête en utilisant SOMAVERT, vous devez en informer votre médecin immédiatement. - Votre médecin ou votre infirmier(e) surveillera les taux d IGF-1 (Insulin-like growth factors) circulant dans le sang et ajustera la dose de SOMAVERT si nécessaire. - Votre médecin devra aussi surveiller votre adénome (tumeur bénigne). 43

- Votre médecin ou votre infirmier(e) surveillera le taux d enzymes du foie dans le sang toutes les 4 à 6 semaines pendant les six premiers mois de traitement par SOMAVERT. L administration de SOMAVERT devra être arrêtée si des signes d atteinte du foie persisent. - Si vous êtes diabétique, votre médecin peut être amené à ajuster la dose d insuline ou des autres médicaments que vous utilisez. - Les patientes devront utiliser une méthode de contraception appropriée en raison d une possible augmentation de la fertilité. Voir également la rubrique Grossesse ci-dessous. Utilisation d autres médicaments Vous devez indiquer à votre médecin si vous avez déjà utilisé d autres médicaments pour le traitement de l acromégalie ou des médicaments pour le traitement du diabète. Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous utilisez ou avez utilisé récemment un autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance. Dans le cadre de votre traitement, d autres médicaments ont pu vous avoir été prescrits. Il est important de les utiliser tous au même titre que SOMAVERT sauf avis contraire de votre médecin ou de votre pharmacien. Grossesse et allaitement Les effets de SOMAVERT chez la femme enceinte ne sont pas connus et par conséquent l utilisation de SOMAVERT pendant la grossesse n est pas recommandée. Il vous est conseillé d éviter de devenir enceinte pendant votre traitement par SOMAVERT. Vous devrez consulter votre médecin si vous êtes enceinte. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. On ne sait pas si SOMAVERT est excrété dans le lait maternel. Vous ne devrez pas allaiter pendant votre traitement par SOMAVERT à moins d en avoir discuté avec votre médecin. Conduite de véhicules et utilisation de machines Les effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n ont pas été étudiés. Informations importantes concernant certains composants de SOMAVERT Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour une dose de 10 mg, moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour une dose de 15 mg ou moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour une dose de 20 mg, soit quasiment pas de sodium. 3. COMMENT UTILISER SOMAVERT Injectez toujours SOMAVERT exactement comme indiqué par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Une dose initiale de 80 mg de SOMAVERT sera injectée par voie sous-cutanée (juste sous la peau) par votre médecin. Par la suite, la dose habituelle quotidienne de 10 mg de SOMAVERT sera injectée par voie sous-cutanée (juste sous la peau). Toutes les quatre à six semaines, votre médecin pourra faire une adaptation appropriée des doses par pallier de 5 mg/jour de pegvisomant. Cette adaptation sera basée sur vos concentrations sériques d IGF-1, afin de maintenir une réponse thérapeutique optimale. 44

Mode et voie d administration SOMAVERT est injecté sous la peau. L injection peut être réalisée par vous-même ou par une autre personne, par exemple votre médecin ou votre infirmier(e). Les instructions détaillées sur le mode d injection figurant à la fin de cette notice doivent être suivies. Vous devez continuer les injections aussi longtemps que prescrit par votre médecin. SOMAVERT doit être dissous avant utilisation. La solution ne doit pas être mélangée à un autre médicament, dans la même seringue ou le même flacon. Le tissu graisseux de la peau peut se développer au niveau du site d injection. Afin d éviter cela, utilisez pour votre injection un site légèrement différent chaque jour, comme décrit à l Etape 2 de la rubrique «Instructions pour la préparation et l administration d une injection de SOMAVERT» de cette notice. Cela laisse le temps à votre peau et à la zone en-dessous de votre peau de se remettre d une injection avant d en recevoir une autre au même site. Si vous avez l impression que l effet de SOMAVERT est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Si vous avez injecté plus de SOMAVERT que vous n auriez dû Si vous avez injecté accidentellement plus de SOMAVERT que prescrit par votre médecin, et même si cela ne représente probablement aucun risque, vous devez consulter votre médecin ou votre pharmacien immédiatement. Si vous oubliez d utiliser SOMAVERT Si vous oubliez une injection, vous devez vous administrer la dose suivante dès que vous vous rendez compte de votre oubli et continuer à utiliser SOMAVERT comme il vous l a été prescrit. N injectez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée. Si vous avez d autres questions sur l utilisation de ce médicament, demandez plus d informations à votre médecin ou à votre pharmacien. 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS Comme tous les médicaments, SOMAVERT peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Des effets indésirables fréquents (survenue probable chez moins de 1 patient su 10) comprennent : Maux de tête, étourdissement, assoupissement, tremblements incontrôlés. Diarrhée, constipation, nausées, vomissement, sensation de ballonnnement, indigestion, flatulence. Sueur, démangeaison, rash. Douleur articulaire, douleur musculaire, gonflement des extrémités. Augmentation de la cholestérolémie, prise de poids, augmentation de la glycémie, augmentation de l appétit. Augmentation de la pression sanguine. Tendance aux contusions ou saignements au niveau du site d injection, douleur ou gonflement au niveau du site d injection, accumulation de graisses sous la surface de la peau au niveau du site d injection. Syndrome grippal, fatigue. Augmentation des taux de substances mesurant l activité du foie. Ceci peut être observé dans les résultats des tests sanguins. 45

Perturbation des rêves, troubles du sommeil. Des effets indésirables peu fréquents (survenue probable chez moins de 1 patient sur 100) comprennent : Diminution des plaquettes dans le sang, augmentation ou diminution des globules blancs dans le sang, tendance au saignement. Diminution du sens du toucher, sensation anormale au niveau du goût, migraine. Fatigue des yeux, douleur des yeux, problèmes d oreille interne. Essoufflement. Bouche sèche, hypersalivation, problèmes dentaires, hémorroïdes. Sang dans les urines, protéine dans les urines, augmentation de l urine, problèmes rénaux. Gonflement du visage, peau sèche, tendance aux hématomes, sueurs nocturnes. Arthrite. Augmentation des acides gras dans le sang, diminution de la glycémie. Fièvre, faiblesse, sensations anormales, trouble de la cicatrisation. Colère, manque d intérêt, sensation de confusion, augmentation des pulsions sexuelles, crise de panique, perte de mémoire. Si vous ressentez un des effets mentionnés comme graves ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Pendant le traitement, environ 17 % des patients développeront des anticorps anti-hormone de croissance. Ces anticorps ne semblent pas empêcher SOMAVERT d agir. 5. COMMENT CONSERVER SOMAVERT Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser SOMAVERT après la date de péremption mentionnée sur le flacon et la boîte après EXP. La date d expiration fait référence au dernier jour du mois. A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC). Ne pas congeler. Conserver le conditionnement primaire dans l emballage extérieur à l abri de la lumière. Après reconstitution de SOMAVERT, la solution doit être utilisée immédiatement. Jeter avec précaution toute solution de SOMAVERT non injectée. N utilisez pas SOMAVERT si vous observez que la solution est trouble ou contient des particules en suspension. Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l environnement. 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Que contient SOMAVERT - La substance active est le pegvisomant. - Un flacon de poudre contient soit 10 mg, 15 mg ou 20 mg. Après reconstitution avec 1 ml de solvant, la solution limpide contient soit 10 mg, 15 mg ou 20 mg de pegvisomant par ml. - Les autres composants sont la glycine, le mannitol (E421), le phosphate disodique anhydre et le phosphate monosodique monohydraté. 46

- Le solvant est l eau pour préparations injectables. Un flacon contient 8 ml d eau pour préparations injectables. Qu est-ce que SOMAVERT et contenu de l emballage extérieur SOMAVERT se présente en flacon de poudre et solvant pour solution injectable. Flacon de poudre (soit 10 mg, 15 mg ou 20 mg de pegvisomant) et flacon de solvant (8 ml). Boîtes de 1 et 30. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. La poudre est blanche et le solvant est limpide et incolore. Titulaire de l autorisation de mise sur le marché Pfizer Limited Sandwich Kent CT13 9NJ Royaume-Uni Fabricant Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs Belgique Pour toute information complémentaire concernant ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l autorisation de mise sur le marché. België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer S.A./N.V. Pfizer S.A. Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11 България Magyarország Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Pfizer Kft. Тел.: +359 2 970 4333 Tel.: + 36 1 488 37 00 Česká republika Malta Pfizer s.r.o. V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel: +420 283 004 111 Tel: + 356 21 22 01 74 Danmark Nederland Pfizer ApS Pfizer bv Tlf: +45 44 20 11 00 Tel: +31 (0)10 406 43 01 Deutschland Norge Pfizer Pharma GmbH Pfizer AS Tel: +49 (0)30 550055 51000 Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Österreich Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +372 6 405 328 Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Polska Pfizer Hellas A.E. Pfizer Polska Sp. z o.o. Τηλ: +30 210 6785800 Tel.: +48 22 335 61 00 47

España Portugal Pfizer S.A. Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +34 91 490 99 00 Tel: +351 21 423 5500 France România Pfizer Pfizer România S.R.L. Tél: +33 (0)1 58 07 34 40 Tel: +40 (0)21 207 28 00 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Tel: 1 800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161 Slovenija Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400 Ísland Slovenská republika Vistor Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Sími: + 354 535 7000 Tel: + 421-2-3355 5500 Italia Suomi/Finland Pfizer Italia S.r.l. Pfizer Oy Tel: +39 06 33 18 21 Puh/Tel: +358 (0)9 43 00 40 Κύπρος Sverige Geo. Pavlides & Araouzos Ltd, Pfizer AB Τηλ: +35722818087 Tel: +46 (0)8 55052000 Latvija United Kingdom Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Pfizer Limited Tel: +371 670 35 775 Tel: +44 (0)1304 616161 Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000 La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est {MM/AAAA}. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu. Il existe aussi des liens à d autres sites concernant les maladies rares et les médicaments orphelins. <----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 48

INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION ET L INJECTION DE SOMAVERT Introduction Les instructions suivantes expliquent comment préparer et injecter SOMAVERT. Veuillez lire attentivement ces instructions et les suivre étape par étape. Vous allez être formé par votre médecin ou votre infirmier(e) sur la technique d auto-injection. N essayez pas de faire vous-même vos injections tant que vous n êtes pas sûr d avoir compris comment préparer et injecter la solution. La poudre doit être dissoute avec le solvant avant utilisation. Cette solution ne doit pas être mélangée à d autres médicaments dans la même seringue ou le même flacon. ETAPE 1. CHOIX DE LA METHODE DE PREPARATION DE LA SOLUTION DE SOMAVERT Il y a deux méthodes de préparation de la solution de SOMAVERT. Veuillez interroger votre professionnel de santé pour déterminer la méthode qui vous convient le mieux : a) la méthode avec l adaptateur pour flacon (MIXJECT ), b) la méthode sans l adaptateur pour flacon. a) METHODE AVEC ADAPTATEUR POUR FLACON (MIXJECT ) PREPARATION Se laver les mains soigneusement. Prendre : 1 flacon de poudre (SOMAVERT), 1 flacon de solvant (Eau pour préparations injectables), 1 seringue Luer-Lock de 1 ml (pour reconstituer la solution de SOMAVERT et pour administrer l injection) est recommandée. Toutefois, d autres types de seringues peuvent être utilisées pour la préparation et l injection de SOMAVERT. Veuillez consulter votre professionnel de santé pour de plus amples informations. 2 adaptateurs pour flacon MIXJECT, 1 aiguille détachable (25 à 30 gauges), Des tampons imbibés d antiseptique ou d alcool et un collecteur d aiguilles et de seringues usagées. Vérifier les dates d expiration sur les étiquetages du flacon et de la seringue. Ils ne doivent pas être utilisés après le mois et l année indiqués. Après reconstitution avec 1 ml de solvant, la solution limpide contient soit 10 mg, 15 mg ou 20 mg de pegvisomant par ml. PREPARATION DE LA SOLUTION DE SOMAVERT POUR L INJECTION Figure 1 1. Retirer les capuchons de protection en plastique des flacons de solvant et de SOMAVERT (Fig. 1). Veiller à ne pas toucher les bouchons en caoutchouc des flacons. A ce stade, les bouchons sont propres. Si les bouchons sont touchés ou contaminés d'une façon ou d'une autre, vous devez les 49

nettoyer avec un tampon imbibé d'antiseptique ou d'alcool avant d'y introduire un adaptateur pour flacon. 2. Ouvrir seulement l un des adaptateurs pour flacon en retirant le film protecteur en papier. Laisser l adaptateur dans son emballage plastique et ne pas toucher la pointe de l adaptateur. Figure 2 3. Tout en tenant l emballage plastique de l adaptateur, placer ce dernier sur le haut du flacon de solvant et appuyer fermement jusqu à ce que la pointe de l adaptateur traverse le bouchon en caoutchouc du flacon de solvant (Fig. 2). Retirer l emballage plastique de l adaptateur et le jeter. Figure 3 4. Retirer la seringue de son emballage protecteur. Tirer le piston de la seringue jusqu au repère de 1 ml. Tenir le flacon de solvant, positionné sur une surface plane, avec une main et assembler l extrémité de la seringue à l adaptateur en vissant la seringue sur l adaptateur pour flacon dans le sens des aiguilles d une montre (Fig. 3). Pousser délicatement le piston jusqu à ce que de l air soit injecté dans le flacon. 50

ADDITION DU SOLVANT Figure 4 5. Tenir fermement l ensemble flacon de solvant, adaptateur et seringue. Retourner délicatement l ensemble flacon, adaptateur et seringue. Amener à la hauteur des yeux (Fig. 4). 6. Faire glisser délicatement une main le long du flacon de solvant, de manière à pouvoir saisir fermement le goulot du flacon entre le pouce et l'index et, avec vos autres doigts, la partie supérieure de la seringue. De l'autre main, tirer lentement le piston de la seringue vers le bas jusqu'à dépasser légèrement le repère de 1 ml. Vérifier qu'il n'y ait pas de bulles d'air dans la solution de la seringue. S'il y en a, tapoter délicatement le corps de la seringue jusqu'à ce que les bulles remontent à la surface. Pousser délicatement le piston pour refouler uniquement les bulles d'air dans le flacon. Revérifier qu'il reste 1 ml de solvant dans la seringue. Retourner délicatement l ensemble flacon de solvant, adaptateur et seringue et déposer l ensemble en position verticale sur une surface propre. Ne pas désassembler la seringue de l adaptateur à ce stade. Figure 5 7. Comme décrit pour le premier adaptateur, ouvrir maintenant le deuxième adaptateur pour flacon en retirant le film protecteur en papier. Ne pas toucher l adaptateur. Laisser l adaptateur dans son emballage plastique. Tout en tenant l emballage plastique de l adaptateur, placer ce dernier sur le haut du flacon de SOMAVERT et appuyer fermement jusqu à ce que la pointe de l adaptateur traverse le bouchon en caoutchouc du flacon de SOMAVERT (Fig. 5). Retirer l emballage plastique de l adaptateur et le jeter. 51

Figure 6 8. Désassembler la seringue de l adaptateur du flacon de solvant et l assembler à l adaptateur du flacon de SOMAVERT. Incliner l ensemble flacon de SOMAVERT, adaptateur et seringue sur le côté et injecter délicatement le solvant le long du côté intérieur du flacon de SOMAVERT (Fig. 6). Jeter le flacon de solvant selon les instructions de votre professionnel de santé. Figure 7 9. Tenir le flacon de SOMAVERT, sur lequel est encore assemblé l adaptateur avec la seringue, verticalement entre les mains et le rouler délicatement pour dissoudre la poudre (Fig. 7). NE PAS AGITER LE FLACON. La solution doit être limpide une fois la poudre dissoute. Si la solution est trouble ou opaque, ne pas l'injecter. Prévenez votre pharmacien et commandez un autre flacon. Ne pas jeter le flacon, car le pharmacien peut vouloir le récupérer. PREPARATION DE L INJECTION 10. Tenir fermement l ensemble flacon contenant la solution reconstituée de SOMAVERT, adaptateur pour flacon et seringue. Retourner délicatement l ensemble flacon, adaptateur et seringue. Amener à la hauteur des yeux. 52

Figure 8 11. Comme précédemment, faire glisser délicatement une main le long du flacon, de manière à pouvoir saisir fermement le goulot du flacon entre le pouce et l'index et, avec les autres doigts, la partie supérieure de la seringue. De l'autre main, tirer lentement le piston de la seringue vers le bas pour vider entièrement le flacon (1 ml). (Fig. 8). Vérifier visuellement qu'il n'y ait pas de bulles d'air dans la seringue. S'il y en a, tapoter délicatement le corps de la seringue jusqu'à ce que les bulles remontent à la surface. Pousser délicatement le piston pour refouler uniquement les bulles d'air dans le flacon. Revérifier qu'il reste 1 ml de solution dans la seringue. Tourner délicatement l ensemble flacon contenant la solution reconstituée de SOMAVERT, adaptateur et seringue et les placer en position verticale sur une surface propre. Ne pas enlever la seringue de l adaptateur à ce stade. Figure 9 1 ml 12. Ouvrir l emballage de l aiguille afin que seule l embase de l aiguille destinée à être fixée sur la seringue soit exposée. Conserver l aiguille partiellement dans son emballage protecteur et la déposer dans son emballage protecteur sur la table. Désassembler la seringue du flacon. Jeter l emballage protecteur et fixer l aiguille à la seringue. Laisser le capuchon plastique sur l aiguille pendant la préparation du site d injection (Fig. 9). Une fois reconstitué, SOMAVERT doit être utilisé immédiatement. Veuillez procéder à «ETAPE 2. ADMINISTRATION DE L INJECTION». b) METHODE SANS l ADAPTATEUR POUR FLACON Préparation Se laver les mains soigneusement. Prendre un flacon de poudre (SOMAVERT) et un flacon de solvant (eau pour préparations injectables), une seringue de 3 ml avec une aiguille 21G1 détachable, une seringue à insuline standard de 1 ml, des tampons imbibés d antiseptique ou d alcool et un collecteur d aiguilles usagées. Vérifier les dates d expiration sur les étiquetages du flacon et de la seringue. Ils ne doivent pas être utilisés après le mois et l année indiqués. Après reconstitution avec 1 ml de solvant, la solution limpide contient soit 10 mg, 15 mg ou 20 mg de pegvisomant par ml. 53

Préparation de la solution de SOMAVERT pour l injection Retirer les capuchons de protection en plastique des deux flacons. Veiller à ne pas toucher les bouchons en caoutchouc. A ce stade, les bouchons sont propres. Si les bouchons sont touchés ou contaminés d'une façon ou d'une autre, vous devez les nettoyer avec un tampon imbibé d'antiseptique ou d'alcool avant d'y introduire une aiguille. Retirer soigneusement le capuchon de l'aiguille de la grande seringue (3 ml) et le mettre de côté. C est la seringue de solvant. Fig 1 1. Tirer le piston de la seringue de solvant jusqu'au repère de 1 ml. D'une main, tenir fermement le flacon de solvant et de l'autre, introduire l'aiguille de la seringue de solvant droit dans le centre du bouchon en caoutchouc et la plonger dans le flacon. Pousser délicatement le piston jusqu'à ce que de l'air soit injecté dans le flacon. (Fig.1) 54

ADDITION DU SOLVANT Fig 2 2. Tenir fermement le flacon de solvant et la seringue, l'aiguille étant toujours profondément introduite dans le flacon. Retourner doucement le flacon et la seringue. Amener à hauteur des yeux. (Fig.2) Fig 3 3. Faire glisser doucement une main le long du flacon de solvant, de manière à pouvoir saisir fermement le goulot du flacon entre le pouce et l'index et, avec vos autres doigts, la partie supérieure de la seringue. De l'autre main, tirer lentement le piston de la seringue jusqu'à dépasser légèrement le repère de 1 ml. Vérifier qu'il n'y ait pas de bulles d'air dans la solution de la seringue. S'il y en a, tapoter délicatement le corps de la seringue jusqu'à ce que les bulles remontent à la surface. Pousser doucement le piston pour refouler les bulles d'air dans le flacon. Revérifier qu'il reste 1 ml de solvant dans la seringue, puis retirer l'aiguille du flacon. (Fig.3) 55

Fig 4 4. Insérer l'aiguille de la seringue de solvant droit dans le bouchon du flacon de poudre (SOMAVERT) et le perforer. Incliner la seringue sur le côté et injecter lentement le solvant le long de la paroi interne du flacon de SOMAVERT. Lorsque la seringue de solvant est vide, la retirer du flacon. Jeter le flacon de solvant, la seringue et l'aiguille selon les instructions de votre médecin. Pour minimiser les risques de blessure accidentelle, ne remettez le capuchon de l'aiguille que si votre médecin vous l'indique expressément dans ce cas, le faire de la manière qu'il vous aura indiquée. (Fig.4) Fig 5 5. Tenir le flacon de SOMAVERT droit entre les mains et le rouler délicatement pour dissoudre la poudre. NE PAS AGITER LE FLACON. La solution doit être limpide une fois la poudre dissoute. Si la solution est trouble ou opaque, ne pas l'injecter. Prévenez votre pharmacien et commandez un autre flacon. Ne pas jeter le flacon, car le pharmacien pourra vouloir le récupérer. Injecter SOMAVERT immédiatement. (Fig.5) 56

PREPARATION DE L INJECTION Fig 6 6. Désinfecter le bouchon en caoutchouc du flacon de SOMAVERT avec un tampon imbibé d'antiseptique ou d'alcool. Retirer le capuchon de la seringue (1 ml). Amener le piston de la seringue au niveau du repère de 1 ml. D'une main, saisir fermement le flacon. De l'autre, introduire l'aiguille droit dans le centre du bouchon en caoutchouc et la plonger dans le flacon. Pousser délicatement le piston jusqu'à ce que de l'air soit injecté dans le flacon. Tenir fermement le flacon et la seringue, l'aiguille étant profondément introduite dans le flacon. Retourner prudemment le flacon et la seringue. Amener au niveau des yeux. (Fig.6) Fig 7 7. Comme précédemment, faire glisser doucement une main le long du flacon, de manière à pouvoir saisir fermement le goulot du flacon entre le pouce et l'index et, avec les autres doigts, la partie supérieure de la seringue. De l'autre main, tirer lentement le piston de la seringue pour vider entièrement le flacon (1 ml). Pour garder l'extrémité de l'aiguille dans la solution, il peut être nécessaire de la tirer du bouchon au fur et à mesure que l'on prélève la totalité du liquide. Vérifier visuellement qu'il n'y a pas de bulles d'air dans la seringue. S'il y en a, tapoter délicatement le corps de la seringue jusqu'à ce que les bulles remontent à la surface. Pousser doucement le piston pour refouler les bulles d'air dans le flacon. Revérifier qu'il reste 1 ml de solution dans la seringue, puis retirer l'aiguille du flacon. Remettre le capuchon de l'aiguille de la manière indiquée par votre médecin pour éviter toute blessure, tout en préparant le site d'injection. (Fig.7) 57

ETAPE 2. ADMINISTRATION DE L'INJECTION Choisir un site d injection dans le haut du bras, de la cuisse, dans l'abdomen ou les fesses. Changer tous les jours de site d'injection. Il peut être utile de tenir un journal mentionnant le site d'injection quotidien. Ne pas injecter SOMAVERT dans une zone présentant une éruption, une coupure, un hématome ou un œdème. Nettoyez le site avec une solution antiseptique ou de l'alcool, laissez sécher la peau avant d'injecter le produit. Retirer le capuchon de l'aiguille si celui-ci avait été remis. Fig A a. D'une main, pincer délicatement la peau au point d'injection. Tenir la seringue de l'autre main, enfoncer complètement l'aiguille d'un seul geste, délicat mais ferme, dans la peau (à un angle de 90 ). (Fig.A) Fig B b. Veiller à ce que l'aiguille reste dans la peau tout en poussant lentement le piston de la seringue jusqu'à ce que celle-ci soit vide. Relâcher la peau et retirer l'aiguille. (Fig.B) 58

Fig C c. Ne pas masser la zone d'injection. Un petit saignement peut parfois s'observer. Si nécessaire, appliquer un tampon de coton propre et sec sur la zone et appuyer délicatement pendant 1 ou 2 minutes, ou jusqu'à ce que le saignement cesse. (Fig.C) Elimination du matériel La seringue et l aiguille ne doivent JAMAIS être réutilisées. Eliminer l aiguille et la seringue en suivant les instructions de votre médecin, votre infirmier(e) ou votre pharmacien. Votre médecin, votre infirmier(e) ou votre pharmacien, familier avec SOMAVERT, pourra répondre à toutes vos questions. 59