Quand penser à une maladie auto-inflammatoire? Hyper inflammatoire?

Quand penser à une maladie auto-inflammatoire? Hyper inflammatoire? Isabelle Koné-Paut Rhumatologie pédiatrique Le Kremlin-Bicêtre Centre de référence national des maladies auto-inflammatoires rares http://asso.orpha.net/ceremai/index.html 11 mars2011, congrèsr2ip

Fièvre récurrentes inexpliquées, comment s y retrouver?

Les fièvres récurrentes communes Symptôme fréquent et banal dans la petite enfance Causes infectieuses prédominantes Examen clinique+++ «Physiologiques»: Germes banals, guérison simple et rapide Contexte général normal++

Les fièvres récurrentes inexpliquées L examen clinique n objective pas de cause infectieuse évidente Examens biologiques minimaux NFS, CRP, VS, BU, dosage pondéral des immunoglobulines Comment s orienter vers une MAI?

Les fondamentaux Les épisodes cliniques sont stéréotypés, durée limitée, signes d accompagnement traduisant une inflammation Les premières crises apparaissent tôt dans la vie (période néonatale parfois) ATCD familiaux similaires, des collatéraux ont développé une insuffisance rénale (amylose) Appartenance àune ethnie àrisque: juive séfarade, turque, arménienne, arabe (Afrique du nord)

Les fondamentaux Une inflammation aiguëest détectée dans le sang pendant les crises Polynucléose, élévation de la CRP (SAA) Pas d inflammation en dehors des crises

Pendant la crise L inflammation dans le sang

Qu est ce qu une maladie auto-inflammatoire?

Carte d identité des MAI Anomalies héréditaires monogéniqueou multifactorielle de l immunitéinnée => hyperproduction d IL-1β Anomalies de l inflammation aiguë Immunité innée Réponse au blocage de l interleukine-1>>> TNFα Prototype Maladies rares monogéniques Fièvres récurrentes héréditaires

Fièvres récurrentes héréditaires Début précoce, parfois néonatal Manifestations intermittentes (rarement chroniques), imprévisibles se ressemblant entre les maladies Fièvre, sérites, éruptions cutanées, myalgies et inflammation oculaire L inflammation est détectable dans le sang: CRP Pas d auto-anticorps, pas de lymphocytes activés Amylose secondaire

Les MAI génétiques rares en 2010 Transmission autosomique récessive (AR) FMF => MEFV MKD => MVK - Nakajo-Nishimura syndrome => Composant du protéasome? Transmission autosomique dominante (AD) TRAPS => TNFSR1A. Cryopyrinopathies => CIAS1, NLRP3 FCAS MWS CINCA/NOMID NAPS12 => NLRP12 Pas toujours associées à une fièvre récurrente PAPA (AD) => CD2BP1 PGA (AD) =>NOD2/CARD15 DIRA (AR) => IL-1RN Majeed syndrome (AR) => LPIN2

Physiopathologie Mutations touchant des partenaires de l immunité innée Récepteurs: TLR, NLR Cytokines et leurs récepteurs Protéines Gain de fonction Dérégulation de la sécrétion d interleukine 1β Anomalie primitive de la réponse de phase aiguë

Que fait l interleukine 1? Fièvre Douleurs Fatigue CRP SAA

L œil du clinicien

Maud..née le 05/04/2000 Fièvre durant 24 heures, depuis l âge de 2 ans Frissons 12 crises/an Questions?

Histoire familiale France Sicile Afrique du nord

Points forts Fièvre irrégulière, 24h Douleurs abdominales et thoraciques: ventre dur Groupe àrisque Fièvre méditerran diterranéenne enne familiale Confirmation génétique M694V/M694I Traitement?

Diagnostic clinique+++ Crises fébriles brèves àintervalles variables Douleurs intermittentes abdominales, thoraciques ou articulaires Absence d'une autre affection capable de rendre compte des symptômes Survenue éventuelle d'une amylose secondaire Notion familiale Origine géographique compatible Disparition ou amélioration des signes sous traitement par colchicine

La Fièvre Méditerranéenne familiale [FMF]

Le traitement Chez l enfant: 0,5-2mg/jour Pas d association avec les macrolides Goldfinger NEJM 1972

Pourquoi traquer la FMF? Éviter les complications! Amylose secondaire : Complication la plus grave (néphropathie) Touchant 10 à40 % des patients non traités Mutation M694V surtout touchée? Autres complications plus rares : Arthropathie chronique Infertilité(garçon et fille) Améliorer la qualitéde vie des patients

Cas clinique Victoria ML

La fièvre Fièvre récurrente, début à9 mois, durée 4-5 jours jusqu à 2 semaines (pics à 12h d intervalle) Éruptions en carte de géographie, douleurs articulaires et musculaires 2 épisodes par an: qui la clouent au lit Origine Espagnole FR identiques du côté maternel Aspegic partiellement efficace, colchicine inefficace A quoi pensez-vous? Que demandez-vous?

La suite. En crise: CRP 204mg/l, VS: 99/124; leucocytes: 25000 Pas de mutation dans le gène MEFV Mutation P.cys43Arg hétérozygote dans le gène TNFR Diagnostic de TRAPS

TRAPS TNF Receptor associated periodic syndrome Febrile episods lasting >5 days to several weeks (recurrent>periodic) Late onset: mean 10 years Myalgia++ Macular erythema

Clinical features of TRAPS High grade fever, abdominal and chest pain Severe localized painful myalgia (monocytic fasciitis) Macular rash, that migrates centrifugally Conjunctivitis, periorbital edema Arthralgia>arthritis Testicular pain, pericarditis, amyloidosis J Drenth collection Toro, J. R. Arch Dermatol 2000

Traitement du TRAPS Efficacité de la corticothérapie orale durant les épisodes fébriles Dose et durée? 1 mg/kg pour 3-5 jours et décroissance lente Etanercept[Enbrel] Anakinra[Kineret] Hull KM et al. Medicine, 2002

Histoire du petit Loïc

Loïc néen février 1989, àterme, eutrophe Janvier 1991 (2 ans): depuis période néonatale: poussées fébriles vespérales, urticaire, Sdinflammatoire biologique avec CH50 diminué Juillet 91 (2 ans1/2): arthrite aiguëhanche D «septique»: 45 jours d AB sous plâtre. Récidive Hospitalisation en mars 1992 (3 ans) Motif: crise urticarienne généralisée, pics fièvre, boiterie MID Avril 1993: très mal aux MI même la nuit qui l empêche de dormir 1997: frissons, couverture de survie, fauteuil roulant, échec scolaire massif

Médecin traitant «tergiversation avant d arriver à Bicêtre : à l arrivée : pas de signes cliniques et VS CRP normal. «Impasse diagnostique» avec incertitude concernant l avenir de cet enfant. «J espère qu il ne s agit que de phénomènes articulaires passagers du genre mono-arthrite dans le cadre d une maladie chronique articulaire et qu il ne s agit pas de maladie plus grave : lupus. Aucun traitement»

Mai 1993 (4 ans) : Hospitalisation pour arthralgies douloureuses marche impossible. TINSET et CLARITYNE inefficaces. Médecins «déprimés», maman surmenée, dépressive, supporte mal la maladie de son fils. Observation : vie normale, joue. «Ne pas baisser les bras, soigner au coup par coup, continuer à chercher dans toutes les directions»

Quel (s) diagnostic(s) évoquez vous? 1. Maladie de STILL 2. Vascularite hypocomplémentémique 3. Syndrome Hyper-IgD 4. Syndrome CAPS 5. Sd de Schnitzler 6. Périartérite noueuse

Quels éléments vont orienter particulièrement vers un CAPS? 1. Origine ethnique du patient 2. Le début néo-natal 3. La mère est sourde 4. Le complément est diminué 5. Le syndrome inflammatoire biologique 6. L atteinte de la hanche 7. L utilisation d une couverture de survie

Comment confirmer le diagnostic? La mère et deux sœurs sont atteintes Mutation hétérozygote R260W dans le gène NLRP3

Mère et sœur de Loïc

Année 2003 (14 ans) Oct 2003: 14 ans1/2: 1m38 (-4DS), poids 30kg (-3DS) Urticaire permanente peu invalidante, fièvre récurrente avec atteinte articulaire fréquentes 1-2/mois Croissance Taille: -1 à -2DS jusqu à 8 ans, franchissement -2DS à 8 ans, -3DS à 12 ans, -4DS à 15 ans Poids : franchissement -2DS à 13 ans et -3DS à 14,5 Retard pubertaire

Comment prescrire un traitement par Anakinra? Juillet 2005: début KINERET (1mg/kg/j) en sous cutanée Septembre 2005: quelques douleurs articulaires et urticaire mais intensité et durée moindre, état général transformé. Centre médical et pédagogique: problème comportemental

Janvier 2006 : Début puberté. Tolère mal les injections quotidiennes donc en fait moins : poussées plus fréquentes d urticaire diffuse quotidienne, D articulaires. Kineret 1j/3 Sept 2006 : surdité de perception bilat -45Db G et -60 D Que faites vous?

Quels sont les propositions vraies à propos de ce patient 1. Le traitement par Anakinra est satisfaisant 2. Le traitement par Anakinra n est pas satisfaisant 3. Il faut vérifier le taux de SAA 4. Il faut vérifier la VS 5. Il faut augmenter la dose d Anakinra 6. Il faut prescrire un autre anti-il1

Cocher les propositions exactes à propos du Canakinumab 1. C est un anticorps monoclonal anti-il-1β sélectif 2. Il bloque l l interleukine 1alpha 3. Il s injecte toutes les 8 semaines 4. Il peut augmenter le risque d infections 5. Il améliore la qualité de vie des patients 6. L injection est douloureuse

Les CAPS comprennent 3 maladies L urticaire familiale au froid Le syndrome de Muckle et Wells Le syndrome CINCA/NOMID CINCA: Chronique inflammatoire, neurologique cutané et articulaire NOMID: Neonatal onset multisystemic inflammatory disease 41

Signes communs aux CAPS Poussées de fièvre (ou de frissons avec malaise) le soir, quelques heures Urticaire fixe déclenchée par le froid Yeux rouges (conjonctivite) Douleurs articulations, muscles Oedèmes des membres Maux de tête Fatigue extrême Difficultés d apprentissage

Un spectre clinique FCAS MWS CINCA/NOMID Neonatal onset Induction par le froid Conjunctivite Urticaire Arthralgie Myalgie Profil circadien Conjunctivite Urticaire Arthralgie Myalgie Céphalées Signes neurologiques +/- Surdité sensorielle Amylose Conjunctivite Urticaire Arthralgie/arthropathie Myalgie Céphalées Surdité sensorielle Amylose Dysmorphie faciale Retard développement Papilloedeme Méningite chronique

CINCA /NOMID

Comment confirmer le diagnostic? Analyse génétique du gène NLRP3: mutations dominantes (exon 3++) CINCA: souvent sporadique, néo mutations, 40% sans mutation retrouvée

Comment traiter un CAPS? Traitements symptomatiques peu efficaces Traitements anti-il-1 très efficaces Anakinra: Kineret Rilonacept: Acarlyst Canakinumab: Ilaris(seul avec AMM en France pour CAPS > 4 ans) Surveillance: infections (pneumocoque, bilan hépatique, leucocytes, cholesterol

Quelles sont les évolutions possibles d un CAPS non traité? 1. Une détérioration intellectuelle 2. Une maladie démyélinisante 3. Une insuffisance rénale 4. Une stérilité 5. Des déformations articulaires 6. Une surdité de transmission 7. Une insuffisance cardiaque

Lola C. 2 ans Episodes fébriles depuis les premiers mois de vie, durée 5 jours, frissons++ Eruptions de temps en temps Douleurs abdominales, vomissements Fatigue, refus épisodique de marcher ATCD: 2 épisodes de pyélonéphrite Questions?

Lola C. 2 ans Pas de signe neurologique ADP pendant les épisodes de fièvre Pas d aphtes ATCD familiaux RAS, mère enceinte CRP à200mg/l pendant les crises

Quel(s) diagnostic(s) évoquez vous? 1. Un déficit immunitaire 2. Un syndrome de Marshall 3. Une fièvre méditerranéenne familiale 4. Un syndrome TRAPS 5. Un déficit en mévalonate kinase 6. Une maladie de STILL

Quels éléments orientent vers un MKD? 1. Le début néo-natal 2. Les origines méditerranéennes 3. Les vomissements 4. Les infections bactériennes sévères 5. La fièvre lors des vaccinations 6. L examen neurologique normal

Comment confirmer le diagnostic? 1. Faire un dosage des IgD 2. Doser l acide mévalonique dans les urines 3. Faire une IRM cérébrale 4. Faire une biopsie cutanée 5. Faire un examen ophtalmologique 6. Faire un test au célestène 7. Faire un test à la colchicine 8. Faire un test génétique

Syndrome Hyper-IgD (HIDS ou Dutch-type periodic fever) Van der Meer J. et al. Lancet 1984, 1: 1087 Acidurie Mévalonique (MVA) Hoffmann G. et al. NEJM 1986, 314: 1610 Registre international des HIDS plus de 300 cas 60% des HIDS du registre sont hollandais ou français MKD

A quoi ressemblent les crises fébriles? HIDS décriten 1983/84 (variant de maladiede Still)et MVA en 1986 (1 er déficitdsla voiede biosynthèse du cholestérol) Attaques récurrentes +/- régulières de fièvre -avantl âged 1 an (75%) -avant3 ans(90%) -début brutal, picà40 C, frissons -durée= 2 à8 jrs Récurrencesvariables toutesles 2 à12 sem Facteurs déclenchants++ (vaccination, infections VAS, traumatisme mineur, chirurgie, stress) Drenth J. NEJM 2001

HIDS clinical features

Frenkel J, CRI 2005 Obici L, A&R 2004 Hoffmann G, OJRD 2006 Prietsch V, Pediatrics 2003

A quoi sert la MK? Ubiquitous and MA Accumulation d Acide Mévalonique intra- et extracellulaire avec effet possiblement toxique sur certains organes (SNC, Oeil) Adapté de Drenth J et al. NEJM 2001

Mais aussi La prénylation des protéines cytopl (GTPases), effectuée par la Géranyl Géranyl Transférase est l élément and MA défectueux clé dans les Ubiquitous MKD conduisant à l hypersecrétion d IL-1β par les monocytes (IL-1β = pyrogène puissant, pro-inflammatoire) Adapté de Drenth J et al. NEJM 2001

Diagnostic Orientation clinique Déficit partiel (syndrome hyper-igd) Déficit complet (acidurie mévalonique) Elevationdes IgDsériques (inconstante chez le très jeune enfant) Acidurie mévalonique(avec épisodes fébriles) Activitémévalonatekinase effondrée dans les lymphocytes Confirmation par la détection des mutations

Treatment of MKD Supportive NSAID, steroids Statins (mevalonate depletion) Aggravate MA Effective in few cases of HIDS Anti-TNF Anti IL-1 Low cholesterol diet Curative Bone marrow transplantation

Quelles sont les complications possibles des MKD? 1. Troubles de l équilibre 2. Retard staturo-pondéral 3. Insuffisance rénale 4. Surdité 5. Péricardite 6. Infections sévères 7. Arthropathies déformantes

Giulia née le 03/12/2001 13/01/2006: fièvre prolongée, angine «blanche» résistante aux ATB, hospitalisation pendant 7j en Italie Depuis fièvre récurrente, T: 40 c, céphalées Questions?

Histoire familiale 1 1. FR 2. FR: amygdalectomie à 12 ans 3. FR: amygdalectomie 3 ans 2 3 Origine italienne 4

Biologie en crise Leucocytes: 7 000 Neutrophiles: 17000 CRP: 96.6 mg/l VS 63mm/h Bactério pharynx Hemophilus Strepto α hémolytique

Points forts Fièvre régulière, insensible aux ATB Adénopathies douloureuses Aphtes buccaux Pharyngite exsudative Action rapide du solupred Diagnostic le plus probable? Diagnostic différentiel?

En résumé FMF MKD CAPS TRAPS PFAPA Hérédité récessive récessive dominante dominante? Gène MEFV MVK cryopyrine TNFR Protéine pyrine MVK cryopyrine TNFRSF1A? Durée fièvre 48-72h 5-7j heures 48h-semaines 5-6 j Signe important Plaque érysipélatoide Réactions aux vaccins Urticaire fixe surdité Erythème centrifuge localisé ADP douloureuse aphtes Amylose +++ +/- ++ ++ non Traitement Colchicine Corticoides * Anti-IL1 Corticoides* Corticoides* Anti-IL-1 Anti-TNF Etanercept +/- Amygdalectomie Anti IL-1 Anti-IL-1

Comment orienter la demande de test génétique?

Etape 1 FR inexpliquée: documenter, carnet des crises Au moins 3 épisodes stéréotypés +/-ATCD familiaux CRP normale; MAI improbable CRP élevée en crise, demande de test génétique Clinique compatible et origine méditerranéenne: gène MEFV 2 mutations indépendantes: confirmation, autres situations tester la colchicine Colchicine efficace: FMF probable Colchicine inefficace: tester un autre gène (avis d expert)

Etape 2 ATCD familiaux (dominance), myalgies, érythème, douleurs abdominales et thoraciques, crises plutôt longue Tester le gène TNFR 1 mutation dominante, non équivoque confirmation Autres situation: avis d expert, autre MAI possible

Etape 3 ATCD familiaux, surdité, manifestations au froid, urticaire, conjonctivite, rythme circadien Gène NLRP3: CAPS 1 mutation dominante: confirmation Pas de mutation: avis d expert, n exclue pas un CAPS en particulier un CINCA, autre MAI: NAPS12?

Etape 4 ADP, aphtes, réactions aux vaccins, érythème, douleurs abdominales, diarrhée/vomissements Mévalonaturieen crise, si positive MKD probable Gène MKD: 2 mutations récessives, confirmation 1 seule mutation ou pas de mutation, avis d expert