Les pubertés précoces

Les pubertés précoces Congrès des Sociétés françaises médico-chirurgicales de pédiatrie, Nantes, juin 2008 Compte rendu : C. Faber Actualités dans le traitement des pubertés précoces D après la communication de J.C. Carel, service d endocrinologie et diabétologie pédiatrique, hôpital Robert-Debré, Paris Quand traiter, qui traiter et comment traiter les enfants présentant une puberté précoce? Les données de la littérature et surtout les recommandations issues de la conférence de consensus de l ESPE- LWPES (European Society for Paediatric Endocrinology-Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society), qui a eu lieu en novembre 2007, fournissent des éléments de réponse à ces questions de pratique clinique quotidienne. QUAND TRAITER? L âge de la puberté précoce (PP) fait l objet d un vaste débat. Aux Etats-Unis, la puberté est considérée comme précoce chez les filles lorsqu elle survient avant l âge de six ans chez les Afro- Américaines et de sept ans chez les Caucasiennes [1]. Aux Pays-Bas, la limite admise est autour de huit ans [2]. Il n y a pas de données françaises. Le consensus Les experts soulignent le déficit de normes de début du développement pubertaire ainsi que la nécessité de préciser les limites normales de la puberté par des études prospectives. Le consensus considère que, faute de mieux, la limite traditionnelle de huit ans chez la fille et de neuf ans et demi chez le garçon est celle que l on peut utiliser. QUI TRAITER? Cette question revient à s interroger sur les conséquences de l abstention thérapeutique. Le principal critère étudié dans ce cadre est la taille adulte. Les séries historiques de patients non traités rapportent une perte de taille importante, d environ 20 cm pour les garçons et 10 cm pour les filles [3, 4]. Cependant, les cas traités aujourd hui sont moins sévères et la prédiction staturale est connue pour son imprécision. Les données sur les conséquences psychosociales de la PP sont limitées et divergentes. Dans une étude prospective menée chez des filles, le niveau d étude à l âge de vingt-cinq ans était inférieur dans le groupe de celles qui avaient eu leurs règles avant onze ans [5]. Ces résultats ne sont pas validés dans la PP stricto sensu, mais, en l absence d étude interventionnelle prouvant l efficacité du traitement sur l insertion psychosociale des patientes, ils constituent un argument à prendre en compte. Un autre élément à considérer est le risque de progression de la PP. La littérature ne comporte pas de grande séries prospectives montrant la proportion respective des formes évolutives et non évolutives. Elle est estimée, classiquement, à un tiers pour les premières et deux tiers pour les secondes. Parmi tous les outils utilisés au quotidien pour confirmer la PP et évaluer son évolutivité, le test à la GnRH reste le gold standard ; toutefois, la valeur seuil est extrêmement dépendante de la méthode de dosage et du laboratoire. Pour les dosages fluorométriques ultrasensibles, on considère en général que la puberté précoce est évolutive quand le pic de LH après GnRH se situe entre 5 et 7 UI/l. Le consensus Les experts insistent sur l importance de page 435 l évolutivité clinique et de l accélération de la vitesse de croissance avant d envisager un traitement. L impact positif du traitement sur la taille est clairement prouvé dans la PP avant l âge de six ans chez la fille. Après six ans, la décision de traiter doit être individualisée. Les indications «psychosociales» des traitements sont discutées en l absence de donnée objective, et la plus grande prudence s impose. Sur le plan biologique, les dosages de LH de base sont, au mieux, utiles pour le screening. Les dosages de LH après stimulation sont importants, mais il existe des problèmes techniques des dosages et les valeurs seuil ne sont pas bien établies. Les dosages de stéroïdes sexuels sont utiles, mais pas suffisants. COMMENT TRAITER? La littérature comporte peu de données comparatives sur les différentes formes des agonistes de la GnRH. Une étude ouverte a comparé les effets de trois doses de leuprolide en traitement séquentiel : 7,5 mg par mois (posologie utilisée aux Etats-Unis), 3,75 mg par mois (posologie utilisée en Europe) et 11,25 mg tous les trois mois [6]. Ses résultats montrent des valeurs un peu plus élevées du pic de LH pendant le traitement par 3,75 mg et 11,25 mg, indiquant que les trois dosages ne sont pas strictement équivalents, mais des taux de stéroïdes sexuels identiques dans les trois groupes. L incidence de cette différence sur le devenir à long terme reste donc à déterminer. L efficacité d une nouvelle forme d histreline a récemment été démontrée dans le traitement des PP [7] : l histreline en implant sous-cutané, qui permet une libération continue de la molécule pendant douze mois. Elle a obtenu l approbation de la FDA américaine. Par ailleurs, l âge optimal auquel il convient d arrêter le traitement est un

point débattu. Dans l essai multicentrique français, sa poursuite au-delà de onze ans n entraîne pas d amélioration et pourrait même avoir des effets négatifs sur la taille adulte [8]. Une conclusion inverse de celle de l essai du NIH (National Institutes of Health), selon lequel plus le traitement est prolongé, plus la taille adulte est améliorée [9]. Enfin, la comparaison des données post-thérapeutiques de filles traitées avant six ans et entre six et huit ans montre que la valeur de l âge osseux comme critère d arrêt du traitement est limitée [10]. Le consensus La surveillance du traitement repose sur une évaluation clinique et de l âge osseux régulières. En raison de l absence de données à long terme reliant la suppression du pic de LH et les résultats du traitement, la surveillance biologique du traitement n a pas fait l objet de recommandations. Il est impossible d utiliser un paramètre unique (âge osseux, vitesse de croissance, âge ) pour décider d arrêter le traitement. Il faut considérer tous ces paramètres, mais, surtout, tenir compte des préférences du patient et de sa famille, et viser un âge des premières règles proche de la norme. Sur le plan de la tolérance, les experts indiquent, d une part, que la fonction gonadique à long terme n est pas altérée, en soulignant toutefois que les données sont limitées, et, d autre part, que la prévalence de l obésité n est pas augmentée. Il n y a pas d anomalies à long terme de la densité osseuse, ni d augmentation du risque de syndrome des ovaires polykystiques. CONCLUSION RAPPEL (ndlr) [1] Recommandations de grade A : preuve scientifique établie par des études de haut niveau de preuve (essais comparatifs randomisés de forte puissance, méta-analyse d essais comparatifs randomisés, analyse de décision fondée sur des études bien menées). Recommandations de grade B : présomption scientifique établie par des études de niveau intermédiaire de preuve (essais comparatifs randomisés de faible puissance, études comparatives non randomisées bien menées, études de cohorte). Recommandations de grade C : études de moindre niveau de preuve (études cas-témoins, séries de cas). [1] Anaes : Guide d analyse de la littérature et gradation des recommandations, janvier 2000. Malgré la richesse de la littérature sur plusieurs des points discutés lors du consensus, il y a peu de recommandations fondées sur des preuves. Les recommandations sont essentiellement de grade C ; il y en a peu de grade B et pas de grade A (voir encadré). La sécurité du traitement est bien établie, mais l efficacité sur la taille est claire uniquement dans les PP progressives survenant tôt. Des données supplémentaires sont nécessaires, à la fois sur les normes de la puberté et sur les conséquences psychosociales des PP traitées ou pas. Aucune donnée actuelle ne justifie les inquiétudes sur le poids et la densité osseuse. page 436 [1] KAPLOWITZ P.B., OBERFIELD S.E. : «Reexamination of the age limit for defining when puberty is precocious in girls in the United States : Implications for evaluation and treatment. Drug and Therapeutics and Executive Committees of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society», Pediatrics, 1999 ; 104 : 936-41. [2] MUL D., FREDRIKS A.M., VAN BUUREN S., OOSTDIJK W. et al. : «Pubertal development in The Netherlands 1965-1997», Pediatr. Res., 2001 ; 50 : 479-48. [3] BAR A., LINDER B., SOBEL E.H., SAENGER P. et al. : «Bayley- Pinneau method of height prediction in girls with central precocious puberty : correlation with adult height», J. Pediatr., 1995 ; 126 : 955-8. [4] KAULI R., GALATZER A., KORNREICH L., LAZAR L. et al. : «Final height of girls with central precocious puberty, untreated versus treated with cyproterone acetate or GnRH analogue. 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Elles sont dues à une hyperproduction d estrogènes ou d androgènes, d origine ovarienne ou surrénalienne, et peuvent être iso- ou hétérosexuelles. Leur diagnostic n est pas toujours facile, car des signes isolés comme la premature thelarche et la premature pubarche, souvent considérées comme une variante de la puberté normale, inaugurent parfois une authentique puberté précoce. PUBERTÉ PRÉCOCE OU VARIANTE DE LA NORMALE? La premature thelarche (PT) se définit par le développement précoce et isolé des seins. Elle peut correspondre à une entrée dans une puberté précoce périphérique (PPP). La premature pubarche

Figures 3, 4 et 5 Figures 1 et 2 (ou premature adrenarche) se définit par le développement isolé de la pilosité pubienne. Comme la PT, elle est souvent considérée comme une variante de la puberté normale. Or, selon l expérience du service montpelliérain, dans 10 à 20 % des cas, elle correspond à un déficit en 21-hydroxylase à début tardif, dont plus de la moitié sont des formes hétérozygotes. Les deux observations suivantes montrent que ces formes de précocité pubertaire ne doivent pas être banalisées. Une fillette de dix-huit mois est adressée dans le service pour un développement mammaire important, à B3 (A1P1) avec des aréoles pigmentées, sans accélération de la vitesse de croissance ni avance de la maturation osseuse (figure 1). La biologie était assez peu parlante, hormis une hyperestrogénie avec un taux d estradiol à 39,8 pg/ml (N < 10 pg/ml). Les FSH-LH étaient inférieures à 1 mu et le test au LH-RH normal. On aurait pu, a priori, penser qu il s agissait d une PT banale. L utérus n était pas imprégné (25 mm de longueur à l échographie pelvienne) et il n y avait pas d anomalie des marqueurs tumoraux. En fait, l échographie a mis en évidence une volumineuse masse ovarienne hétérogène mesurant 6,8 cm. Il s agissait d une tumeur de la granulosa (figure 2) sans aucune autre symptomatologie que la PT. Après traitement par salpingo-ovariectomie unilatérale, une diminution du développement mammaire a été observée. Le diagnostic de PT idiopathique ne doit être retenu qu après avoir exclu les PT associées aux kystes de l ovaire, à une contamination par des xénoestrogènes environnementaux ou aux tumeurs ovariennes, où la symptomatologie est rapidement progressive. La premature pubarche, quant à elle, doit également attirer l attention du praticien, a fortiori quand elle se révèle précocement. Une petite fille de trois ans est vue en consultation du service pour une pilosité pubienne P2-P3 apparue un an plus page 437 tôt. Elle présentait une acné modérée (figure 3) et une discrète hypertrophie du clitoris (figure 4). Il s y associait une hypertension artérielle (130/90 mmhg) faisant évoquer un syndrome de Cushing. En fait, le bilan biologique a révélé une sécrétion de cortisol extrêmement faible, une ACTH effondrée, une hypokaliémie (2,1 mmol/l), un taux d aldostérone élevé et une hyperandrogénie (sulfate de DHA > 2 μg/l). L IRM abdominale a permis de porter le diagnostic de tumeur de la corticosurrénale (figure 5). ÉVALUATION D UNE PRÉCOCITÉ PUBERTAIRE Anamnèse. L interrogatoire permet de connaître l histoire familiale concernant en particulier l âge de début de la puberté chez les parents et dans la fratrie, de rechercher une exposition à des perturbateurs endocriniens et de préciser le démarrage de la puberté, les signes et leur vitesse d installation ainsi que la cinétique de la croissance dans les douze derniers mois. Examen clinique. A l examen clinique, il est fondamental de coder le développement pubertaire (stades de Tanner), de mesurer la taille et le poids, et de rechercher une pigmentation cutanée. L examen abdominal est indispensable. Bilan d imagerie. Le plus souvent, une évaluation de l âge osseux suffit, avec, chez la petite fille, une étude de la longueur utérine par échographie pelvienne. Celle-ci est inférieure à 35 mm dans l immense majorité des cas, mais il faut savoir que l épaisseur de l endomètre est utile pour évoquer une hyperestrogénie. Evaluation hormonale. Le bilan endocrinien est relativement simple. Le dosage de l estradiol n a aucun intérêt. En revanche, la FSH a une bonne valeur au cours du test au LH-RH (FSH > 7 mui/ml ; FSH > LH). Elle permet d éliminer une activation gonadotrope centrale (réponse de LH prépondérante).

CLASSIFICATION ET CAUSES DES PPP Les causes les plus importantes de PPP chez la fille sont les autonomies ovariennes, qui s inscrivent dans le cadre soit d un syndrome de McCune-Albright, soit d une tumeur de la granulosa ; l exposition environnementale aux perturbateurs endocriniens semble occuper une place particulière. Il existe d autres étiologies, comme l hyperplasie surrénale congénitale à révélation tardive (déficit en 21-hydroxylase) ou les exceptionnelles tumeurs surrénales. SYNDROME DE MCCUNE-ALBRIGHT Ce syndrome est loin d être rarissime, non seulement dans sa triade classique PPP-taches café au lait-dysplasie fibreuse des os, mais aussi par une symptomatologie endocrinienne isolée. Une revue de plus de cent soixante dossiers de patients montre que le syndrome de McCune-Albright se caractérise par une PP souvent précocissime, avec des signes d hyperestrogénie survenant dans la première année de vie, parfois dès le premier mois. Le tableau clinique peut être inauguré par des pseudorègles, avec, ultérieurement, un développement de la glande mammaire associé ou non à une pilosité pubienne. Les kystes ovariens sont volumineux et récurrents. Dans certains cas, ils constituent la seule expression du syndrome. On observe chez les patientes une accélération importante de la vitesse de croissance et de la maturation osseuse, et, sur le plan biologique, des taux plasmatiques d estradiol élevés et de gonadotrophine effondrés. Les taches café au lait et la dysplasie fibreuse des os sont caractéristiques. En général unilatérales, les lésions cutanées hyperpigmentées ont une bordure irrégulière. Leur taille et leur nombre augmentent avec l âge. La dysplasie, qui touche les os plats et les os longs, se traduit radiologiquement par des images pseudokystiques (figure 6). Ces lésions osseuses peuvent parfois se révéler par des fractures spontanées. D autres manifestations peuvent inaugurer ou accompagner le syndrome de McCune-Albright, notamment un hypercorticisme, un gigantisme, une hyperthyroïdie. Les bases moléculaires de ce syndrome sont aujourd hui parfaitement connues. Il résulte d une mutation activatrice du gène de la protéine Gsα. L analyse moléculaire d une vingtaine de kystes ovariens isolés chez des filles prépubaires a mis en évidence une mutation de ce type dans 20 % des cas. Devant des kystes ovariens récidivants chez la petite fille, il faut aussi penser à demander une analyse moléculaire de la Gsα. TUMEURS DE LA GRANULOSA Les tumeurs de la granulosa peuvent se révéler par une PP avec un tableau associant un développement prématuré des seins (B2-B3), des douleurs abdominales, voire une masse abdominale palpable, et, dans environ 30 % des cas, des pseudorègles. Le diagnostic est évoqué à l échographie (figure 7) et confirmé par l examen anatomopathologique. Les travaux menés à Montpellier, qui portent sur la quasi-totalité des cas recensés en France, ont montré que, contrairement à une hypothèse évoquée antérieurement, il n existe pas de mutation activatrice du récepteur de la FSH dans les tumeurs de la granulosa. En revanche, une mutation activatrice de la Gsα portant spécifiquement sur les cellules de la granulosa est présente dans 30 % des cas [1]. Ce qui pose la question d une relation possible entre ces tumeurs et le syndrome de McCune-Albright. Enfin, il est intéressant de noter l existence, chez certaines patientes, d une sous-expression d un gène impliqué dans la différenciation des cellules de la granulosa pendant la folliculogenèse, le gène FOX-L2 [2]. PPP SECONDAIRES À LA POLLUTION ENVIRONNEMENTALE Les voies d entrée des perturbateurs endocriniens (PE) environnementaux à l origine d une PPP sont multiples : exposition professionnelle des parents, environnement industriel (PCB, page 438 Figure 6 Figure 7 dioxines), agricole (pesticides, herbicides) ou domestique (plastiques), poissons, soja, eau contaminée par des résidus d estrogènes médicamenteux. La notion de PPP induite par les PE a émergé dans les années 80 avec la description, en Italie, de véritables épidémies de PP dans des familles consommatrices de poulets ou de veaux contenant des estrogènes [3], puis avec la mise en évidence, chez des fillettes de Porto Rico ayant une PPP (surtout une premature thelarche) de taux de phtalates trois à quatre fois supérieurs à ceux observés chez les petites filles saines [4, 5]. Le lien entre PE et PPP a été démontré par plusieurs grandes études épidémio-

UN CAS CARICATURAL DE PPP SECONDAIRE À UNE POLLUTION ENVIRONNEMENTALE Clara, trois mois, est vue en consultation du service pour un développement mammaire à B3- B4, une accélération significative de la vitesse de croissance et trois «menstruations». Elle avait donc une imprégnation estrogénique importante : le test au LH-RH négatif et la longueur utérine atteignant 69 mm plaidaient en faveur d une PPP. En réalité, la famille vivait dans une propriété où étaient stockées plusieurs tonnes de pesticides. Par ailleurs, le père, âgé de trente-huit ans, présentait une diminution de la libido. Le dosage ultrasensible des estrogènes chez la fillette a montré une activité biologique des estrogènes cinq à dix fois supérieure aux normes publiées [1] : 13,7 versus 3,5 ± 2,2 pg/ml. Si les résultats des analyses d échantillons du sol (lindane, DDT et DDD) et des prélèvements sanguins du père (endosulfan), de la mère (lindane, DDT, endosulfan) et du bébé (lindane, DDD, DDT, endosulfan) ne constituent pas une preuve formelle du lien entre cette PPP et les pesticides, ils sont un argument très fort en faveur de son origine environnementale. [1] PARIS F., SERVANT N., TÉROUANNE B., BALAGUER P. et al. : «A new recombinant cell bioassay for ultrasensitive determination of serum estrogenic bioactivity in children», J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002 ; 87 : 791-7. * Un métabolite du DDT. Diagnostic de puberté précoce périphérique Examen riques élevés de PCB présentaient une ménarche plus précoce que celles non allaitées au sein : 11,6 ans contre 12,5 ans [6]. La cohorte des Grands Lacs a également montré une diminution de l âge de la ménarche chez les filles contaminées par le DDE (métabolite du DDT). L analyse des données de la National Children s Study a révélé que les enfants exposés in utero à des produits chimiques environnementaux pouvaient avoir une accélération du développement de la glande mammaire et de l âge d entrée dans la puberté [7]. Enfin, des concentrations sériques de phtalates élevées ont été retrouvées chez des filles qui présentaient une PT [8]. (Cf. en encadré le cas clinique vu dans notre service.) L HYPERPLASIE SURRÉNALE CONGÉNITALE À RÉVÉLATION TARDIVE C est une étiologie connue de premature pubarche : sur 47 cas adressés dans le service, 15 % étaient dus à un déficit en 21-OH. Développement mammaire Pilosité pubienne COMMENT FAIRE LE DIAGNOSTIC DE PPP? Vitesse de croissance, âge osseux Vitesse de croissance, âge osseux N AN N AN Premature thelarche Test LHRH Premature pubarche Androgènes, test ACTH, échographie surrénale FSH élevée N = LH-FSH LH élevée Thelarche variante Suivi PP périphérique Echographie pelvienne Tumeur granulosa Syndrome de McCune-Albright Perturbateurs endocriniens? PP centrale N IRM PP centrale idiopathique AN Tumeur SNC Malformation SNC Hyperplasie surrénalienne congénitale (déficit 21-OH) logiques. Dans la cohorte Michigan, qui compte plus de 4000 sujets suivis depuis le milieu des années 70, les filles allaitées par des mères ayant des taux sé- page 439 Tumeur surrénale (Voir arbre décisionnel ci-contre.) Devant un développement mammaire prématuré, mesurer la vitesse de croissance et l âge osseux. Si ces deux paramètres sont normaux, c est une PT «simple». En cas d anomalies de ces paramètres, demander un test au LH-RH : si la FSH est élevée, c est une PT ou une thelarche variante : ces enfants doivent être suivis tous les six mois ; si la réponse LH-FSH est normale, c est une PPP. Une échographie pelvienne permet d orienter le diagnostic vers un syndrome de McCune-Albright ou une tumeur de la granulosa ; si la LH est élevée, c est une PP centrale : soit idiopathique si l IRM est normale, soit secondaire à une malformation ou à une tumeur de la région hypothalamo-hypopysaire. Devant un développement prématuré de la pilosité pubienne, la première étape est la même que précédemment. Si la vitesse de croissance et l âge osseux sont normaux, c est une premature pubarche banale. Si les androgènes sont élevés, faire un test à l ACTH, pour évaluer

principalement la réponse à la 17-hydroxyprogestérone, et une échographie surrénalienne, qui permettent de faire la différence entre tumeur et hyperplasie surrénalienne à révélation tardive. TRAITEMENT Dans les tumeurs de la granulosa, l ovariectomie est indispensable. Le traitement du syndrome de McCune-Albright repose sur les inhibiteurs de l aromatase. Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM), évalués dans cette indication [9], ne paraissent pas constituer un traitement d avenir. De même, les résultats des inhibiteurs non stéroïdiens de l aromatase ne sont pas à la hauteur des espérances [10]. CONCLUSION Les précocités pubertaires constituent un motif fréquent de consultation en endocrinologie pédiatrique. Il est nécessaire de dissocier les PPP des PP centrales. Une proportion non négligeable de PPP peut bénéficier d une approche diagnostique moléculaire. Devant une PT sans aucun autre signe, il faut penser à la possibilité d une contamination environnementale. [1] KALFA N., ECOCHARD A., PATTE C., DUVILLARD P. et al. : «Activating mutations of the stimulatory g protein in juvenile ovarian granulosa cell tumors : a new prognostic factor?», J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006 ; 91 : 1842-7. [2] KALFA N., PHILIBERT P., PATTE C., ECOCHARD A., DU- VILLARD P. et al. : «Extinction of FOXL2 expression in aggressive ovarian granulosa cell tumors in children», Fertil. Steril., 2007 ; 87 : 896-901. [3] FARA G.M., DEL CORVO G., BERNUZZI S., BIGATELLO A. et al. : «Epidemic of breast enlargement in an Italian school», Lancet, 1979 ; 2 :295-7. [4] BONGIOVANNI S.M. : «An epidemic of premature thelarche in Puerto Rico», J. Pediatr., 1983 ; 103 : 245-6. [5] SCHOENTAL R. : «Precocious sexual development in Puerto Rico and oestrogenic mycotoxins (zearalenone)», Lancet, 1983 ; 1:537. [6] BLANCK H.M., MARCUS M., TOLBERT P.E., RUBIN C. et al. : «Age at menarche and Tanner stage in girls exposed in utero and postnatally to polybrominated biphenyl», Epidemiology, 2000 ; 11 : 641-7. [7] WANG R.Y., NEEDHAM L.L., BARR D.B. : «Effects of environmental agents on the attainment of puberty : considerations when assessing exposure to environmental chemicals in the National Children s Study», Environ. Health Perspect., 2005 ; 113 : 1100-7. [8] COLON I., CARO D., BOURDONY C.J., ROSARIO O. : «Identification of phthalate esters in the serum of young Puerto Rican girls with premature breast development», Environ. Health Perspect., 2000 ; 108 : 895-900. [9] EUGSTER E.A., RUBIN S.D., REITER E.O., PLOURDE P. et al. : «Tamoxifen treatment for precocious puberty in McCune-Albright syndrome : a multicenter trial», J. Pediatr., 2003 ; 143 : 60-6. [10] NUNEZ S.B., CALIS K., CUTLER G.B. Jr, JONES J. et al. : «Lack of efficacy of fadrozole in treating precocious puberty in girls with the McCune-Albright syndrome», J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003 ; 88 : 5730-3. page 440