Faculté de Médecine. Travail de fin d études en vue de l obtention du grade de Master en. Kinésithérapie et Réadaptation

Faculté de Médecine Travail de fin d études en vue de l obtention du grade de Master en Kinésithérapie et Réadaptation Etude d un nouveau neurostimulateur sus-orbitaire dans la migraine : effets thérapeutiques et physiologiques. Delphine FABRY Promoteur : Professeur Jean SCHOENEN Année académique 2007-2008 1

Je tiens à remercier en ces quelques lignes toutes les personnes qui ont contribué au bon déroulement de ce travail de fin d étude. Je remercie mon promoteur, Jean SCHOENEN, pour m avoir permis la réalisation de cette étude ainsi que pour la confiance qu il m a accordée dans ce projet. Ses connaissances et ses grandes qualités scientifiques m ont permis de mener à bien ce travail. Je souhaite également remercier le kinésithérapeute Victor DEPASQUA pour son aide précieuse, ses conseils, sa patience et sa disponibilité au quotidien. Il m a permis de réaliser les tests et de traiter les données le plus rigoureusement possible et le tout dans une ambiance décontractée. Je remercie le Docteur Pierre-Yves GERARDY pour sa présence, sa disponibilité, ses conseils et sa bonne humeur qui m ont aidé à poursuivre le travail sereinement, le Docteur Monica BOLLA pour les conseils quant au traitement des résultats et pour sa gentillesse, le Docteur Pierre RIGAUX pour sa collaboration ainsi que Madame Laurence SEIDEL pour son aide dans le traitement statistique des données. Mes remerciements s adressent également aux volontaires ainsi qu aux patients ayant participé à cette étude. Ils ont eu la gentillesse de me consacrer du temps et de se plier au protocole en toute confiance. Je tiens à remercier Monsieur le Président et les membres du jury d avoir pris le temps de lire ce travail et de l évaluer par leurs qualités scientifiques. de qualité. Je remercie également le corps enseignant de l Université de Liège pour sa formation Sur le plan personnel, je désire remercier mes parents pour leur soutien et leur amour ainsi que mes amis qui ont rendu ces quatre années d études inoubliables. 2

TABLE DES MATIERES TABLE DES MATIERES... 3 RESUME... 5 TABLE DES ABREVIATIONS... 6 1 Introduction... 7 1.1 Généralités... 7 1.2 Rappels anatomiques... 8 1.2.1 Le tronc cérébral... 8 1.2.2 Le nerf trijumeau... 9 1.3 Physiopathologie de la migraine... 10 1.4 Méthodes d étude de la physiopathologie migraineuse.... 11 1.5 Mode d action de la stimulation nerveuse électrique transcutanée (TENS)... 14 1.6 Stimulation nerveuse électrique et maux de tête... 16 1.7 But de l étude... 18 2 Sujets, matériel et méthodes... 19 2.1 Réflexe de clignement nociceptif... 19 2.1.1 Stimulation... 19 2.1.2 Enregistrement... 20 2.2 Appareil d électrostimulation : Cefaly Head-Cephaly... 21 3 Méthode... 22 3.1 Etude physiologique chez les sujets sains... 22 3.2 Etude thérapeutique et physiopathologique: les patients migraineux... 22 3.2.1 Protocole aigu... 23 3.2.2 Protocole préventif... 24 3.3 Analyse statistique... 24 3.3.1 Etude physiologique... 25 3.3.2 Etude thérapeutique... 25 3.3.3 Comparaison de l étude physiologique et thérapeutique... 26 4 Résultats... 27 4.1 Etude physiologique chez des sujets sains... 27 4.1.1 Protocole de stimulation «aigu»... 27 4.1.2 Protocole de stimulation «préventif»... 29 4.2 Etude thérapeutique... 31 4.2.1 Protocole de stimulation «aigu»... 31 4.2.2 Protocole de stimulation «préventif»... 34 4.3 Comparaison entre sujets sains et patients migraineux... 40 4.3.1 Protocole aigu... 40 4.3.2 Protocole préventif... 43 4.3.3 Seuils sensitifs et douloureux... 44 5 Discussion... 45 5.1 La méthodologie du réflexe de clignement nociceptif... 45 5.2 Les sujets étudiés... 46 5.3 Commentaires sur les résultats... 47 5.3.1 Etude physiologique (les sujets sains)... 47 5.3.2 Etude thérapeutique et physiopathologique (les patients migraineux)... 48 5.3.3 Comparaison des sujets sains et des patients migraineux... 50 5.4 L analyse statistique... 51 5.5 Hypothèses et perspectives... 52 3

6 Conclusion... 53 ANNEXES... 53 REFERENCES... 53 4

RESUME Objectifs : Notre travail a consisté en une étude-pilote de l appareil de stimulation nerveuse électrique transcutanée (TENS) sus-orbitaire Cefaly dans la migraine avec un double objectif : évaluer son utilité comme traitement anti-migraineux et son effet sur un réflexe nociceptif du tronc cérébral qui est anormal chez les migraineux. Méthode : Nous avons évalué chez des patients souffrant de migraine sans aura l efficacité d un protocole de stimulation «aigu» (100Hz, 250µsec) sur la durée et l intensité des crises de migraine et celle d un protocole «préventif» (6Hz, 300µsec) sur la fréquence des crises lors d un traitement quotidien de 3 mois. Le réflexe de clignement nociceptif (RCn) a été enregistré avant et après une séance de stimulation «aiguë» et «préventive» chez les migraineux et, à titre comparatif, chez des volontaires sains, ainsi que chez les migraineux à la fin des 3 mois de traitement préventif. Nous en avons déterminé l amplitude, l habituation tout en mesurant les seuils de perception sensitive et douloureuse. Résultats : Le protocole de stimulation aigu s est montré efficace comme traitement antimigraineux (pas de prise de médicament antimigraineux) dans 12% des crises de migraines. Il ne modifie pas significativement le RCn des patients migraineux (p=0.65), mais il diminue l amplitude du RCn (p=0,04) et tend à réduire l habituation (p=0,09) chez les sujets sains. Le protocole de stimulation préventif tend à réduire la fréquence des crises de migraine durant le 3 ème mois de traitement et sur l ensemble des 3 mois de traitement. Il ne modifie significativement ni l amplitude ni l habituation du RCn, ni chez les migraineux ni chez les sujets sains. Par contre, il augmente de manière très significative les seuils de perception sensitive (p=0,02) et douloureuse (p=0,008). Conclusion : L électrothérapie sus-orbitaire par l appareil Cefaly avec le protocole «aigu» paraît avoir un effet thérapeutique léger pendant la crise de migraine, bien qu elle modifie significativement le réflexe de clignement nociceptif chez les sujets sains. Le protocole de stimulation «préventif», en revanche, tend à réduire la fréquence des crises après 3 mois de stimulation quotidienne, surtout chez les patients qui ont des crises fréquentes. De plus, il augmente significativement le seuil à la douleur dans la région sus-orbitaire. Ces résultats suggèrent qu une étude plus large d électrothérapie par cet appareil, contrôlée contre placebo, pourrait se justifier dans le traitement préventif de la migraine, mais non dans le traitement aigu. 5

TABLE DES ABREVIATIONS δ: delta β : beta mm : millimètre mm2 : millimètre carré msec : milliseconde µsec : microseconde s : seconde min : minute h : heure ICHD-2 : International Classification of Headache Disorders-2 nd edition µv : microvolt ma : milliampère Hz : Hertz % : pourcent c.à.d. : c est-à-dire TENS : stimulation nerveuse électrique transcutanée Courant I : courant antalgique par inhibition sensitive Courant E : courant antalgique par libération d opioïdes endogènes PAG : substance grise péri-aqueducale RCn : réflexe de clignement nociceptif RVM : partie rostrale ventro-médiale du bulbe rachidien AUC : aire sous la courbe ANOVA : analyse de la variance 6

1 Introduction 1.1 Généralités La migraine est une maladie qui touche beaucoup notre population et plus particulièrement les femmes. La migraine est une céphalée primaire, ce qui signifie qu il s agit d une maladie en soi qui n est pas causée par une étiologie connue. Elle n est donc ni secondaire à un traumatisme, ni une affection, inflammatoire, vasculaire ou tumorale. Elle est due à une prédisposition héréditaire qui entraîne une anomalie fonctionnelle du système nerveux central aboutissant À des crises sous l effet de facteurs déclenchants externes ou internes (stress, alcool, hormones..). Elle se déclare en général avant l âge de 40 ans. Il existe différents types de céphalées primaires, il n est donc pas toujours facile de diagnostiquer une migraine. De plus, il existe également plusieurs sous-types de migraines avec leurs caractéristiques et symptômes spécifiques [1-3]. Les migraines que nous avons choisi d étudier sont de type sans aura (code 1.1 selon ICHD-2), c est-à-dire sans symptômes neurologiques avant ou au début des céphalées. Ces symptômes sont le plus souvent des troubles visuels (le «scotome scintillant»), parfois associés à des troubles sensitifs ou de la parole. Ils sont appelés «aura» et caractérisent la migraine dite avec aura (code 1.2.1 selon ICHD-2). Les migraines sans aura sont les plus communes des sous-types de migraines et leurs crises sont généralement plus fréquentes que les crises de migraine avec aura [1]. Le traitement de la migraine est principalement pharmacologique. On distingue le traitement symptomatique ou aigu délivré lors de la crise de migraine et le traitement prophylactique ou préventif qui vise à diminuer la fréquence des crises. Ce dernier permet d éviter une évolution défavorable vers la migraine chronique (plus de 15 jours de céphalées par mois) (code 1.5.1 selon ICHD-2) ou des céphalées chronicisées par abus d anti-douleurs (code 8.2.1 selon ICHD-2) [3]. On considère un traitement préventif efficace lorsqu il permet de réduire au moins de moitié la fréquence mensuelle des crises. Aussi bien les médicaments utilisés dans les crises de migraine que ceux prescrits pour les prévenir ne sont dépourvus d effets secondaires. Les triptans, par exemple, qui agissent sur certains récepteurs à la sérotonine et sont à l heure actuelle les traitements les plus efficaces de la crise, sont vasoconstricteurs et contrindiqués en cas de maladie cardio-vasculaire. Comme traitements préventifs on utilise notamment des bêta-bloquants ou des anti-épileptiques dont les effets secondaires sont parfois très désagréables [2]. Des traitements non-pharmacologiques ont dès lors été préconisés pour traiter la migraine, notamment en raison de leur excellente tolérance et innocuité. L entrainement à la relaxation par 7

biofeedback a donné de bons résultats. Il existe également d autres techniques qui permettent de diminuer la fréquence des crises de migraines ou leur intensité mais ces techniques ont été peu étudiées jusqu à présent. Il s agit de l acupuncture, de la thérapie par laser infrarouge ou de la stimulation nerveuse électrique transcutanée (TENS). Ces techniques appliquées régulièrement permettent de réduire la fréquence des crises de migraines chez certains patients souffrant de migraine chronique [4]. Toutefois, dans l ensemble les traitements non pharmacologiques sont moins efficaces dans les migraines que les traitements pharmacologiques et de nouvelles modalités thérapeutiques restent les bienvenues pour les nombreux sujets souffrant de migraine. La technique que nous avons choisi d étudier est une électrothérapie basée sur la stimulation nerveuse électrique transcutanée (TENS), mais appliquée avec un appareil nouveau (Cefaly) dans la région supraorbitaire et utilisant des courants électriques de caractéristiques différentes et modulables. L objectif de notre étude est d en évaluer l utilité comme traitement anti-migraineux et d en mesurer l effet sur un réflexe nociceptif du tronc cérébral qui est anormal chez les migraineux. 1.2 Rappels anatomiques 1.2.1 Le tronc cérébral Le tronc cérébral est un élément du système nerveux central et plus particulièrement de l encéphale. Il se situe sous le cerveau et en avant du cervelet. Il est composé de trois parties : au niveau supérieur se trouve le mésencéphale, en dessous la protubérance ou pont et le bulbe rachidien ou moelle allongée au niveau inférieur. Les douze paires de nerfs crâniens, à l exception du nerf olfactif (I), naissent au niveau du tronc cérébral (fig. I). Ils véhiculent l ensemble des informations motrices, sensitives et végétatives vers les régions de la tête et du cou. 8

Figure I : schéma montrant la face ventrale du tronc cérébral et les nerfs crâniens II à XII Le tronc cérébral est composé de substance blanche et de substance grise. La substance grise est fragmentée en de nombreux noyaux. Parmi ceux-ci se trouve la substance réticulée, il s agit de trois colonnes de substances grises étendues tout le long du tronc cérébral. Au niveau de la réticulée se trouvent à la fois des fibres nociceptives Aδ et C, ainsi que des fibres tactiles Aβ. Certains noyaux ont une action antalgique descendante, ce sont au niveau pontique et bulbaire, les noyaux du raphé et para-médians, et au niveau du mésencéphale, la substance grise péri-aqueducale (PAG). 1.2.2 Le nerf trijumeau Le nerf trijumeau est le cinquième nerf crânien. C est un nerf mixte (moteur et sensitif principalement) divisé en trois faisceaux : ophtalmique (V1), maxillaire (V2) et mandibulaire (V3) qui innervent la face (fig. II). Ces faisceaux se réunissent au niveau du ganglion trigéminal ou de Gasser qui est situé à la base du crâne. Les fibres issues du ganglion de Gasser se prolongent vers le complexe sensitif du trijumeau situé dans le tronc cérébral, entre les premiers segments cervicaux de la moelle et le mésencéphale. Le complexe sensitif du trijumeau est composé du noyau principal (relai de la sensibilité discriminative et de la proprioception) et du noyau spinal qui lui-même est composé du sousnoyau oral, du sous-noyau interpolaire et du sous-noyau caudal (relai des informations nociceptives). À partir du complexe sensitif du trijumeau, les messages nociceptifs sont transmis vers le cortex cérébral, l amygdale ou l hypothalamus par l intermédiaire de relais situés dans le thalamus, la substance réticulée bulbaire ou d autres noyaux du tronc cérébral. [5] 9

Figure II: schéma des noyaux sensitifs du trijumeau dans la portion inférieure du tronc cérébral, les 3 subdivisions du noyau spinal et la voie trigémino-thalamique de la douleur céphalique. Le nerf ophtalmique est divisé en trois branches: le nerf frontal, le nerf lacrymal et le nerf nasociliaire. Le nerf frontal donnera le nerf supra-orbitaire et supra-trochléaire, destinés à l'innervation sensitive des tissus mous du front. Le nerf lacrymal est destiné à l'innervation de la région palpébrale latérale tandis que le nerf naso-ciliaire innerve la région palpébrale médiale. 1.3 Physiopathologie de la migraine La physiopathologie de la migraine n est toujours pas complètement comprise. Différentes hypothèses ont été suggérées dans la littérature et les tests électrophysiologiques permettent d investiguer différents mécanismes physiopathologiques qui entrent en jeu. Il est communément accepté que la migraine soit un trouble neuro-vasculaire [6]. Pendant la crise de migraine, les terminaisons nerveuses des fibres Aδ et C, qui innervent les méninges («système trigémino-vasculaire»), appartiennent à la portion viscérale de la 1 ère branche (nerf ophtalmique) du nerf trijumeau (V1) et ont leur corps cellulaire dans le ganglion trigéminal ou de Gasser ; sont stimulées par des facteurs encore inconnus. Au niveau de la paroi des vaisseaux méningés, des neuropeptides vasoactifs sont libérés (Substance P, Neurokinine A, CGRP ) Ils provoquent une inflammation stérile neurogène, une vasodilatation des artères méningées, une sensibilisation des terminaisons nerveuses et une extravasation de protéines. [7]. Les potentiels d action générés au niveau de ces fibres nociceptives du système trigémino-vasculaire atteignent le 10

noyau spinal du trijumeau (portion caudale) dans le bulbe qui les transfère au noyau ventro-postéromédian du thalamus (voie trigémino-thalamique) et de là au cortex somesthésique et limbique pour la perception de la douleur céphalique. Le noyau spinal envoie aussi des afférences au noyau du tractus solitaire dans le bulbe, ce qui explique les symptômes neurovégétatifs accompagnant la crise de migraine tels que nausées, pâleur, hypotension ou diarrhées. Dans l intervalle entre les crises, le système nerveux central du migraineux présentent au moins deux particularités fonctionnelles. D une part, la réserve énergétique mitochondriale est diminuée dans le cerveau, d autre part les réponses cérébrales à une stimulation (potentiels évoqués) se caractérisent par un déficit d habituation. Cette dernière anomalie, c.à.d. une absence de diminution d amplitude de la réponse lors de la répétition de la stimulation, se retrouve aussi au niveau de certains réflexes du tronc cérébral (voir ci-dessous) [6]. 1.4 Méthodes d étude de la physiopathologie migraineuse. Il existe différentes méthodes qui permettent d'évaluer la migraine. Ces méthodes nous permettent de mieux comprendre sa physiopathologie. Des tests électrophysiologiques qui ont l avantage d être atraumatiques et de pouvoir détecter des anomalies fonctionnelles subcliniques, sont utilisés tels que les potentiels évoqués corticaux ou le réflexe de clignement nociceptif (RCn). Les techniques de neuroimagerie fonctionnelle permettent d étudier les anomalies métaboliques dans la migraine. Elles comprennent l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, la tomographie d'émission de positron, l'imagerie morphométrique par résonance magnétique. Parmi les potentiels évoqués, il existe le potentiel évoqué visuel. Les différences de potentiels électriques sont enregistrées à partir du crâne en réponse à des stimuli visuels. Le potentiel évoqué visuel permet de mettre en avant un déficit d'habituation chez les migraineux entre les crises. Le potentiel évoqué auditif, en réponse à des stimuli auditifs, met en avant une augmentation de l'amplitude de la réponse, proportionnelle à l'augmentation de l'intensité des stimuli chez les migraineux entre les crises. Ceci pourrait être dû à un déficit de la neurotransmission sérotoninergique centrale dans la migraine. Les anomalies des potentiels évoqués tels que le déficit d habituation disparaissent pendant la crise [8]. La méthode que nous avons choisi d'utiliser pour évaluer les patients migraineux est l'enregistrement du réflexe de clignement nociceptif dont l avantage est qu il est anormal pendant la crise de migraine (augmentation d amplitude) et entre les crises (déficit d habituation). Il s'agit du réflexe de fermeture des paupières en réponse à un stimulus douloureux. C est un réflexe trigémino-facial passant par le tronc cérébral. Les fibres sensitives nociceptives Aδ du nerf supra-orbitaire (V1) sont 11

stimulées électriquement en sus-orbitaire. Les potentiels d action ainsi générés activent les neurones du noyau moteur du facial (VII) dans le pont via des interneurones excitateurs situés dans le bulbe. Le nerf facial quant à lui innerve le muscle orbiculaire de l œil responsable du mouvement de fermeture (clignement) des paupières.[9] Plusieurs études utilisant le réflexe de clignement standard pour évaluer la migraine ont montré quelques anomalies [10-13], mais l électrode de stimulation utilisée dans ces études n activent pas spécifiquement les afférences nociceptives.. Voici une illustration du réflexe de clignement obtenu avec une électrode de stimulation standard (fig. III). L axe des X représente le temps de latence du réflexe qui est exprimé en millisecondes (msec). L axe des Y représente l amplitude de la réponse musculaire obtenue et exprimée en microvolts (µv). Figure III : réflexe de clignement standard On obtient trois réponses: R1 après un temps de latence de 11ms, R2 après 31ms et R3 après 80ms La réponse R2 est la seule pour laquelle des anomalies reproductibles ont été trouvées dans la migraine. Afin d évaluer la réponse réflexe R2, on mesure l aire sous la courbe [12]. Les études ont démontré un déficit d'habituation au niveau de R2 chez les patients migraineux entre les crises de migraine. L'habituation se normalisait dès le début de la crise de migraine [11]. L habituation se définit comme une diminution progressive ou disparition d'une réponse à la suite de la répétition d'un même stimulus. Chez des personnes saines, c est-à-dire non atteintes de migraine, on observe une habituation dans le cinquième bloc de stimulations [8]. Autrement dit, l aire sous la courbe diminue au fur et à mesure des cinq blocs de stimulations. On peut également définir l habituation comme étant le pourcentage de changement de l aire sous la courbe entre le premier et le cinquième bloc de stimulations. De Marinis et al. [10] ont démontré une corrélation entre la diminution de l'habituation du réflexe de clignement chez les patients migraineux (c est-à-dire une augmentation de l aire sous la courbe) et la fréquence des crises [10]. Les fibres trigéminales stimulées par une électrode standard utilisée en routine dans les laboratoires de neurophysiologie clinique sont à la fois sensitives (Aβ) et nociceptives (C et Aδ). 12

Comme suggéré dans la section physiopathologique, il paraît évident que c est le système trigéminal nociceptif qui est le plus pertinent à explorer dans la migraine. Dès lors, une électrode de stimulation particulière a été développée pour étudier le réflexe de clignement en ne stimulant que les fibres Aδ et obtenir un réflexe nociceptif spécifique.[14]. Il s agit d une électrode plane concentrique avec une distance entre la cathode et l'anode très petite. Le diamètre réduit de la cathode (1mm contre 5mm pour l'électrode standard) produit une plus grande densité du courant. De cette façon, lorsque l'intensité de la stimulation est faible (en-dessous de 2mA), celle-ci se fait spécifiquement au niveau de la couche superficielle de la peau et stimule préférentiellement les fibres Aδ et non les fibres Aβ [14, 15]. Voici une illustration du réflexe de clignement spécifiquement nociceptif (fig. IV) [16]. Figure IV : réflexe de clignement nociceptif La réponse R1 du réflexe de clignement est éliminée car elle dépend de l activation des fibres Aβ [14]. La réponse R2 quant à elle est diminuée en amplitude par rapport au réflexe de clignement standard. En effet, R2 est dû en partie à la stimulation de fibres Aβ mais également pour une part à celle des fibres Aδ. Le temps de latence de R2 dépend de l'intensité de stimulation et sera donc plus long en tant que réponse au réflexe de clignement nociceptif (42ms). En ce qui concerne la réponse R3, elle n'apparait pas distinctement au niveau du réflexe de clignement nociceptif. Elle semble plutôt se confondre avec la réponse R2. En effet, tout comme la réponse R2, la réponse R3 dépend à la fois de la stimulation des fibres sensitives Aβ et des fibres nociceptives Aδ [17]. La réponse R3 est fortement dépendante de l'attention et pourrait être favorisée par la réaction de sursaut au début de la stimulation. Lors de l'enregistrement, cinq blocs de six stimuli sont enregistrés. On élimine toujours la valeur du premier stimulus de chaque bloc afin d'éviter la contamination de l'enregistrement par cette réaction de sursaut due à la composante R3. Chez les patients migraineux, entre les crises, on constate un déficit d'habituation du réflexe de 13

clignement nociceptif ce qui indique une dysfonction au niveau des interneurones du tronc cérébral. Au contraire, lors d'une crise de migraine, l habituation tend à revenir vers la normale. Lors d une crise de migraine, on constate également que la latence du réflexe de clignement nociceptif diminue et que l'aire sous la courbe augmente [18-21]. Selon Di Clemente et al., plus la fréquence des crises de migraine est élevée, plus l habituation tend vers la normale [18], ce qui est sans doute lié à sa normalisation pendant la crise (crises rapprochées). Les personnes asymptomatiques mais à risque de développer une migraine parce qu elles ont un parent du 1 er degré atteint par la maladie ont également un déficit d habituation du RCn. Elles présentent même une potentiation du RCn, c est-à-dire une augmentation de l aire sous la courbe entre le 1 er et le dernier bloc de réponses [16]. Giffin et al. [19] ont proposé une nouvelle technique de stimulation pour le réflexe de clignement nociceptif. A la place d envoyer un stimulus avec un choc unique, le stimulus en comporte trois d affilée (triple choc). Le RCn serait ainsi facilité : sa latence diminue, son amplitude et sa persistance augmente. Cette technique pourrait être plus efficace pour étudier le système trigéminal nociceptif, mais la stimulation est nettement plus douloureuse, raison pour laquelle nous ne l avons pas utilisée. 1.5 Mode d action de la stimulation nerveuse électrique transcutanée (TENS) L'application d'électricité sur le corps humain pour la recherche et la médecine a commencé dès le début du 19ème siècle [20]. C'est au cours du 20ème siècle que la stimulation électrique a permis différentes applications cliniques: pose de stimulateurs cardiaques (pacemakers), stimulations du diaphragme pour la respiration, du nerf auditif, du cortex visuel ou encore la restauration de fonctions perdues par des membres paralysés. Les stimulations électriques peuvent se faire d une manière invasive à l'aide d'implantations ou de façon transcutanée à l'aide d'électrodes de surfaces. C'est cette dernière méthode que nous avons utilisée. Les avantages de l'électrostimulation transcutanée sont multiples. En effet, elle ne nécessite pas d'intervention chirurgicale, elle peut être placée directement sur le muscle en surface à stimuler et peut être enlevée directement si elle est mal tolérée. Les désavantages sont que la stimulation ne peut pas atteindre les muscles profonds, qu'elle se focalise sur une petite partie du muscle causant une fatigue rapide de celui-ci et que les électrodes peuvent se décoller ou se déplacer pendant l'électrostimulation transcutanée. Les effets secondaires possibles du TENS sont des irritations de la peau, des brûlures, de l'érythème ou une douleur locale sous l'électrode. Lors d'un TENS, ce sont les fibres de large diamètre myélinisées qui sont activées en premier lieu. Ceci va à l'encontre du recrutement physiologique des fibres nerveuses. Il en résulte une fatigue plus rapide du muscle stimulé. La littérature se contredit en ce qui concerne les mécanismes d'actions du TENS [21]. Le TENS 14

est un courant antalgique. Les deux théories les plus communément acceptées sont la théorie du «contrôle de portillon», appelée en anglais «gate control» par inhibition sensitive (courant I), et celle de la libération d opioïdes endogènes (courant E). D une façon générale, les fibres de petit diamètre que sont les fibres Aδ (myélinisées) et C (amyélinisées) font synapses au niveau de la corne postérieure de la moelle avec les voies spinothalamiques qui envoient les influx nociceptifs vers le thalamus. Le concept du «contrôle du portillon» explique que les fibres de large diamètre que sont les fibres Aβ activent les neurones inhibiteurs qui se trouvent dans la substance gélatineuse de la corne postérieure de la moelle épinière. Ces neurones quant à eux inhibent les neurones de projection de la douleur. Ainsi, lorsque les fibres Aβ sont stimulées, elles réduisent le flux de messages nociceptifs en provenance des fibres Aδ et C (Fig. V). Pour ce faire, on utilise du courant à haute fréquence (environ 100 Hz), ce qui correspond à la fréquence de décharge des fibres Aβ. Figure V : schéma des structures nerveuses impliquées dans le «contrôle du portillon» de la douleur au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière La libération d opioïdes endogènes provoque un effet analgésique au niveau de la corne postérieure de la moelle épinière, dans la partie rostrale ventrale du bulbe rachidien (RVM) ainsi qu au niveau de la matière grise entourant l aqueduc de Sylvius dans le mésencéphale (PAG). Ces structures sont reliées entre elles et ainsi la stimulation du PAG ou du RVM provoque l inhibition des neurones de la voie spinothalamique de la colonne dorsale. Les opioïdes endogènes peuvent être des endorphines, des enképhalines, de la sérotonine La stimulation à basse fréquence (4-6 Hz) surtout mais à haute fréquence également vont provoquer la libération de ces différents opioïdes endogènes [21]. Les paramètres de stimulation généralement préconisés dans la littérature [22] pour un courant de type TENS sont les suivants : la forme de l impulsion est rectangulaire, bidirectionnelle et symétrique. L intensité de stimulation augmente progressivement pendant la séance et la durée du traitement doit être en moyenne de 20 minutes. Le Cefaly respecte ces paramètres tant au niveau de la forme de 15

l impulsion, de l intensité de stimulation et du temps de traitement (voir ci-dessous). Une distinction est faite entre le courant antalgique par inhibition sensitive (courant I) et le courant antalgique par libération d endorphines (courant E) au niveau de la durée et de la fréquence d impulsion (tableau 1) ainsi qu au niveau de la taille des électrodes. En ce qui concerne le courant I, la durée d impulsion correspond à la chronaxie des fibres Aβ c.à.d. en moyenne 50 µs. La fréquence de stimulation est voisine de 100Hz étant donné qu il s agit de la fréquence de décharge des fibres Aβ. Le programme aigu d électrostimulation par le Cefaly a le même objectif que le courant I par l action du «contrôle du portillon», la fréquence des impulsions est de 100 Hz mais sa durée d impulsion est de 250 µs soit cinq fois plus importante que celle qui est préconisée dans la littérature. Les électrodes doivent être de même taille, tel est le cas pour le Cefaly. Les effets attendus par le courant I sont des effets immédiats mais non-prolongés dans le temps, soit jusqu à 30 minutes après l électrothérapie. Par contre, en ce qui concerne le courant E, la durée d impulsion correspond à la chronaxie des fibres Aδ c.à.d. entre 200 et 400µs. La fréquence de stimulation se situe entre 4 et 6Hz. Le programme préventif d électrostimulation par le Cefaly a le même objectif que le courant E par libération d opioïdes endogènes. Les paramètres du Cefaly correspondent étant donné que la fréquence utilisée est de 6Hz et la durée d impulsion de 300µs. Par contre ici la taille des deux électrodes est la même alors que qu une électrode de plus petite taille est sensée activer les points d acupuncture (trigger). Les effets attendus par ce type de courant sont sensés se prolonger dans le temps (jusqu à une heure après l électrothérapie). Tableau 1 : Les paramètres de stimulation d un courant de type TENS standard et de l appareil de stimulation Cefaly. TENS CEFALY Courant I Courant E Aigu Préventif Fréquence d impulsion (Hz) 100 4-6 100 6 Durée d impulsion (µs) 50 200-400 250 300 1.6 Stimulation nerveuse électrique et maux de tête L utilisation de stimulations nerveuses électriques a permis d obtenir des résultats encourageants dans le traitement de différents types de maux de tête. Jusqu à présent, la plupart des études ont été réalisées à partir d une stimulation invasive. En effet, les électrodes de stimulations sont implantées à travers la peau comme dans l acupuncture, ou au cours d une opération chirurgicale en sous-cutané. Ainsi, Ahmed et al. ont démontré que la stimulation électrique percutanée par aiguilles permettait 16

de réduire les sensations douloureuses à court terme des patients souffrant de céphalées de tension, de migraine ou de symptômes post-traumatiques de maux de tête [23]. La stimulation portait sur les tissus mous au niveau de C2, C5, C7 et D4. Les effets furent également bénéfiques au niveau de la qualité du sommeil ainsi qu au niveau de l activité physique des patients. Certaines études ont également démontré l efficacité de stimulateurs implantés au niveau du nerf occipital, dans la région C1-C2. A ce niveau les afférences des nerfs occipitaux convergent avec les afférences trigéminales, au niveau du deuxième neurone. Les patients souffrant de «Cluster Headache» chronique et résistant aux traitements médicamenteux ont pu observer une diminution de la fréquence des crises, une diminution de l intensité des crises et une diminution de la prise de médicaments [24]. Ce type de stimulation est apparu favorable en terme de douleur, de fréquence, d intensité et de durée des crises pour 70 à 100% des patients souffrant de migraine, de migraine transformée, de maux de tête journaliers et chroniques, de douleur continue au niveau d un hémi-crâne, de neuralgie occipitale ou de maux de tête cervicogéniques [25]. En ce qui concerne plus précisément les migraineux, après en moyenne 20 mois de traitement, la fréquence des crises est diminuée d un tiers environ et sur l échelle analogique de la douleur, on observe une diminution de 2.4 de l intensité de la crise de migraine [26]. Ceci dit, Jurgens et al. n ont pas trouvé de modifications du RCn après une stimulation à basse fréquence et de courte durée du nerf grand occipital [27]. De manière percutanée toujours, la stimulation électrique du nerf supra-orbitaire, une branche cutanée du nerf ophtalmique (V1), permet de diminuer la douleur de moitié chez 70% des patients souffrant de neuropathie ou neuralgie trigéminale [28]. Elle a également permis de diminuer la fréquence des crises chez 1 patient souffrant de «cluster headache» [29]. Si ces techniques invasives paraissent donner des résultats encourageants, elles comportent néanmoins de nombreux désavantages. Pour l implantation sous-cutanée d électrodes de stimulation une opération sous anesthésie générale est nécessaire avec les risques qu elle peut comporter. La batterie du stimulateur, également implantée en sous-cutané, doit être changée régulièrement. De plus l appareil doit être soumis à une révision tous les ans. L application d une électrothérapie nerveuse transcutanée (TENS) a été réalisée dans un cas particulier de mal de tête : «nummular headache» ou «céphalée nummulaire» [30]. Son mal de tête était devenu résistant aux traitements pharmacologiques et l application de TENS a permis de diminuer efficacement la douleur dans les quelques heures qui ont suivi son application. Peu d études ont jusqu à présent été réalisées concernant le TENS chez des patients migraineux. Bolla M. a décrit une diminution de la fréquence, de l intensité et de la durée des crises de migraine chez des patients migraineux chroniques [31] à l aide d un TENS à haute fréquence (85 Hz, 130µs) 17

appliqué quotidiennement en sus-orbitaire à l aide de l appareil Topmig. Au niveau du réflexe de clignement nociceptif, une diminution de l aire sous la courbe avait été objectivée directement après l application de la stimulation ainsi qu après quinze jours de traitement. Le seuil sensitif a été augmenté après quinze jours de traitement mais pas le seuil douloureux. L appareil d électrostimulation n était cependant pas très bien toléré par les patients, en effet 50% d entre eux ont quitté l étude avant la fin du protocole. En ce qui concerne l appareil d électrostimulation Cefaly-céphalées, développé par la firme STXmed et récemment commercialisé sous le nom de «Cefaly», les seules études réalisées jusqu à présent l ont été par la firme. Il s agit d une série de cas non contrôlés. 59% des patients souffrant de céphalées de tension auraient rapporté une suppression totale de la douleur et 27% d entre eux une diminution partielle. En ce qui concerne les patients migraineux, 66% des patients qui ont utilisé le programme préventif, auraient décrit une diminution de la fréquence des crises de migraine. En évaluant ces résultats préliminaires, il faut tenir compte du fait que l effet placebo est très élevé dans les céphalées primaires, variant entre 20 et 40%. 1.7 But de l étude L objectif de notre étude-pilote était de vérifier l efficacité thérapeutique de l appareil d électrostimulation Cefaly chez des patients souffrant de migraine sans aura. Un protocole de stimulation «aigu» appliqué au moment de la crise migraineuse visait à en réduire la durée et l intensité tandis qu un protocole «préventif» essayait par une application quotidienne de réduire la fréquence des crises. Nous avons également mesuré l effet du Cefaly sur le réflexe de clignement nociceptif et sur les seuils de perception sensitive et douloureuse après stimulation électrique susorbitaire. 18

2 Sujets, matériel et méthodes 2.1 Réflexe de clignement nociceptif 2.1.1 Stimulation Une électrode plane concentrique de 20mm2 a été placée au niveau de la région du nerf supraorbitaire, un centimètre au-dessus de la zone de sortie du nerf supra-orbitaire. Celui-ci passe par le foramen supra-orbitaire qui se trouve à l aplomb de la pupille centrée (fig. VI). Figure VI : schéma anatomique du ganglion de Gasser et des branches du nerf ophtalmique (V1) Cette électrode permet de délivrer un courant de haute densité et de basse intensité via une cathode(-) centrale de 1 mm 2 entourée d une anode(+) externe donnant une surface de stimulation de 20 mm 2. Grâce à la forme concentrique de l électrode ainsi qu à la petite distance entre la cathode et l anode, le courant stimule spécifiquement les fibres nociceptives Að des couches cutanées superficielles. Le courant est unipolaire avec des pulsations rectangulaires de 0 à 3 ms. Cette stimulation s est faite unilatéralement du côté droit. Cinq trains de 6 stimuli ont été délivrés avec un intervalle inter-stimulus de 16s et un intervalle inter-train de 2 minutes pour une durée totale d enregistrement de 16 minutes. En augmentant progressivement l intensité, on a déterminé dans un premier temps le seuil de perception du stimulus électrique, puis le seuil douloureux. Pour enregistrer le RCn, on a utilisé l intensité correspondant à 1,5 fois le seuil douloureux [14, 15]. 19

2.1.2 Enregistrement Les électrodes ont été placées comme suit : deux électrodes cutanées actives au niveau du muscle orbiculaire de l œil droit et gauche, dans sa partie palpébrale inférieure ; deux électrodes de référence au niveau du bord latéral de l orbite à droite et gauche ; une électrode indifférente sur le nez (fig. VII) et une électrode reliée à la terre au niveau du poignet droit. Le signal a été enregistré via un CEDTM 1401plus, Signal Averager (Cambridge Electronic Design,UK) utilisant une fréquence de 2500Hz et une fenêtre d enregistrement de 200ms (fig. VIII). Figure VII : Photo du placement des électrodes Figure VIII : Photo du CEDTM 1401plus, Signal Averager Pour chaque train de stimulation, cinq réponses ou blocs ont été analysées au niveau du composant R2 du réflexe de clignement. L électromyogramme a été redressé et les 5 dernières réponses d un même train ont été sommées. En effet, nous n avons pas utilisé la première réponse de chaque train de stimulation et ceci afin d éviter la contamination avec le composant R3 responsable des réactions de sursaut. Nous avons calculé la moyenne de chaque bloc séparément et déterminé ensuite l aire sous la courbe au niveau du composant R2. Nous avons filtré et déterminé le composant R2 entre 20ms et 155ms après la stimulation. Nous avons également calculé la variation de l AUC entre le premier et le cinquième bloc de 5 stimuli. 20

2.2 Appareil d électrostimulation : Cefaly Head-Cephaly Figure IX : photo de l appareil Cefaly de la firme STX-Med Il s agit d un appareil d électrostimulation créé par la société STX-Med de Liège. Il s attache à l aide d un patch préalablement collé sur le front (fig. IX). La peau doit être préalablement dégraissée à l aide d une solution alcoolique ou de savon. Ce patch adhésif se place de manière la plus symétrique possible en veillant à ce que le bord inférieur se trouve au niveau des sourcils. Il est composé de deux électrodes et d une attache pour fixer l appareil d électrostimulation. Les deux électrodes sont de même taille et sont séparées de 5mm de distance. Elles recouvrent les territoires d innervation cutanée des nerfs supra-trochléaire et supra-orbitaire (fig. X). Figure X : électrode cutanée adhésive et schéma du Cefaly Le courant envoyé est un courant de type TENS (neurostimulation électrique transcutanée). La forme des impulsions est rectangulaire biphasique compensée à moyenne électrique nulle. L électrostimulation dure 20 minutes. Pendant les 14 premières minutes, l intensité du courant augmente progressivement pour passer de 0.97 à 15.99 ma. Les six minutes suivantes, l intensité reste constante, à 15.99mA. Ensuite l intensité va revenir à sa valeur de repos en 45s. Etant donné la forte sensibilité du front, le patient avait la possibilité de ne pas accepter l augmentation automatique de l intensité, s il jugeait celle-ci trop forte. Pour cela il lui suffisait d appuyer sur le bouton pour obtenir une 21

limitation manuelle à cette augmentation automatique d intensité. L appareil possède deux protocoles d électrostimulation. Le premier programme est le protocole «aigu» avec une fréquence stimulation de 100Hz et une durée d impulsion de 250µs et a été appliqué durant la crise de migraine. Le second programme est le protocole «préventif» avec une fréquence de 6Hz et une durée d impulsion de 300µs à appliquer quotidiennement en tant que traitement de fond. 3 Méthode 3.1 Etude physiologique chez les sujets sains Nous avons étudié 5 volontaires sains. Il s agit de trois femmes et deux hommes. Ils ont été choisis car ils n ont pas d antécédent personnel ou familial (parent du 1 er degré) de migraines ou d autres maux de tête récurrents. L objectif était d étudier l effet de la stimulation supra-orbitaire à haute fréquence (100Hz ; programme aigu) et à basse fréquence (6Hz ; programme préventif) par Cefaly sur le réflexe de clignement nociceptif. Les 5 volontaires ont été enregistrés dans chacun des deux protocoles : aigu et préventif. Après enregistrement du RCn de base, nous avons appliqué l électrothérapie sus-orbitaire et réenregistré le réflexe de clignement nociceptif directement à la fin de l électrothérapie et 1 heure après la fin de celleci. Afin d étudier le RCn, nous avons mesuré l aire sous la courbe (AUC) du réflexe du 1er bloc de réponses sommées. Ceci nous permet de voir l importance de la réponse réflexe à la stimulation au départ. Nous calculons également la variation de l AUC entre le 1 er et le 5 ème bloc d enregistrements. L aire du 5 ème bloc est exprimée en % de celle du 1 er bloc. Ainsi, lorsque ce pourcentage est négatif, cela signifie que la réponse du 5 ème bloc a diminué par rapport au premier bloc, c est-à-dire que la réponse réflexe a subi une «habituation». A l inverse, lorsque la valeur est positive, la réponse réflexe a augmenté, ce qui correspond à une «potentiation» de la réponse. Le calcul de la modification d AUC entre le 1 er et le 5 ème bloc est le suivant : = 100x ((5 ème - 1 er )/ 1 er ) 3.2 Etude thérapeutique et physiopathologique: les patients migraineux Nous avons étudié 12 patients atteints de migraines et recrutés à la consultation spécialisée des 22

céphalées du service Universitaire de Neurologie de l Hôpital de la Citadelle. Il s agit de dix femmes et de deux hommes qui ont donné leur consentement éclairé. Les migraines dont souffrent les patients sont de type migraine sans aura selon la Classification Internationale des Céphalées (ICHD-2 code 1.1)[1]. La migraine sans aura est diagnostiquée sur base des éléments suivants : crise de céphalées récurrentes, durée de 4 à 72 heures, localisation unilatérale, caractère pulsatile, intensité modérée à sévère et aggravation par les activités de la vie quotidienne. Il doit s y associer des nausées voire des vomissements, ou de la photo- et phonophobie. Les patients devaient présenter entre 2 et 8 crises par mois, ne pas prendre de traitement préventif ou ne pas l avoir modifié depuis au moins 3 mois et accepter de ne pas le modifier pendant la durée du traitement par électrothérapie. 3.2.1 Protocole aigu Nous avons étudié 10 patients migraineux dans le cadre du protocole aigu de stimulation. Les objectifs étaient d étudier les effets thérapeutiques d une électrothérapie supra-orbitaire à haute fréquence (100Hz) sur la crise de migraine, ainsi que l effet de cette même électrothérapie sur le seuil de perception, le seuil douloureux et le réflexe de clignement nociceptif. Le protocole aigu stimule les fibres sensitives (Aβ) et par l action du «gate control» est susceptible d'être efficace pendant la crise de migraine. L hypothèse était que l électrothérapie supraorbitaire à fréquence élevée, appliquée dès l apparition de la crise migraineuse, permettrait de prévenir le développement d une crise sévère invalidante en diminuant l intensité et donc la durée de celle-ci. Nous avons commencé par enregistrer le RCn, après quoi le patient a appliqué l électrothérapie par Cefaly pendant 20 minutes. Nous avons enregistré le RCn une seconde fois à la suite de l électrothérapie. Le patient est ensuite reparti avec l appareil d électrostimulation, la consigne étant de l utiliser pour traiter les trois prochaines crises de migraines, dès l apparition de la céphalée. Pour évaluer l effet thérapeutique, les patients ont dû remplir un carnet de bord (cfr annexe 1). Ils devaient y indiquer : l intensité de leurs céphalées en se référant à une échelle visuelle analogique de 0 à 10, la présence de nausées, de vomissements, de photophobie, de phonophobie et ce dès le début de la céphalée et du traitement d électrothérapie, ainsi que 30min, 60min, 120min et 24h après. La prise éventuelle d un antimigraineux était autorisée, si nécessaire, comme traitement de secours 30 minutes après l électrothérapie. Nous avons considéré que le traitement par Cefaly était totalement efficace si le patient ne devait pas du tout recourir à un médicament anti-migraineux. L électrothérapie était considérée comme partiellement efficace, si le patient annotait une réduction de sa céphalée, tout en étant obligé de recourir à un anti-migraineux après le délai fixé de 30 minutes. Finalement, le traitement était classé 23

comme totalement inefficace lorsque le patient a dû prendre un anti-migraineux dans les 30 minutes après l arrêt de l électrostimulation. 3.2.2 Protocole préventif Nous avons étudié 10 patients migraineux dans le cadre du protocole préventif de stimulation. Huit des dix patients avaient participé au traitement aigu en première intention. Les objectifs étaient d étudier les effets thérapeutiques d une électrothérapie supra-orbitaire par Cefaly à basse fréquence (6Hz) dans la prévention des crises de migraine, ainsi que l effet de cette même électrothérapie sur le RCn, le seuil de perception électrique et le seuil douloureux. Le protocole préventif stimule les fibres nociceptives faiblement myélinisées (Aδ). La stimulation de ces fibres est susceptible d activer la libération d opioïdes endogènes et d être efficace en tant que traitement de fond de la migraine. Les hypothèses étaient que l électrothérapie supra-orbitaire à basse fréquence, appliquée quotidiennement approximativement à la même heure, permettrait de réduire la fréquence mensuelle des crises de migraine ainsi que de réduire de façon durable le RCn. Nous avons, dans un premier temps, enregistré le RCn. Ensuite, le patient a appliqué l électrothérapie pendant 20 minutes. Nous avons enregistré le réflexe de clignement nociceptif une seconde fois à la suite de l électrothérapie. Le patient est ensuite reparti avec l appareil d électrostimulation, la consigne étant de l appliquer tous les jours pendant trois mois, approximativement à la même heure. Au bout des trois mois, nous avons de nouveau enregistré le RCn, le seuil de perception et le seuil douloureux avant et après application du Cefaly -protocole préventif pendant 20 minutes. L évaluation du traitement préventif de la migraine s est faite à partir d un calendrier de migraine (cfr annexe 2). Les patients ont dû le compléter durant les trois mois de traitement. Lorsque le patient avait une crise, il devait l indiquer dans ce calendrier, en indiquant également l intensité de la crise (de 0 à 3), la présence de nausées, de vomissement, de photophobie ou de phonophobie. Il indiquait aussi la durée de la crise de migraine en heures. Le patient indiquait également l heure à laquelle il avait appliqué l électrostimulation et s il avait dû limiter l intensité, et si oui, après combien de minutes. Si le patient prenait des comprimés antimigraineux, il devait le noter et en préciser la quantité. Nous avons comparé la fréquence mensuelle des crises de migraine avant traitement (données provenant des dossiers de la consultation spécialisée des céphalées) à celle du 3 ème mois de traitement ainsi qu à celle, moyennée sur les 3 mois de traitement. 3.3 Analyse statistique 24

Nous avons uniquement pris en compte les valeurs de RCn enregistrées du côté droit. En effet, les valeurs ne sont pas statistiquement différentes entre le côté droit et le côté gauche (P>0.05) en ce qui concerne l aire sous la courbe (AUC) et son pourcentage de variation entre le 1 er et le 5 ème bloc (%). Ceci a été démontré à l aide du test U de Mann-Whitney pour la comparaison de deux groupes indépendants. Il s agit d un test non-paramétrique. 3.3.1 Etude physiologique Concernant l étude physiologique, c est-à-dire des sujets sains, nous avons tout d abord réalisé le test non-paramétrique ANOVA de Friedman de plusieurs échantillons appariés afin de savoir si nos résultats avaient une valeur statistique significative dans le temps, c est-à-dire au fur et à mesure des séances. Nous avons également utilisé le test de Wilcoxon de deux échantillons appariés afin de comparer les valeurs d aire sous la courbe et de pourcentage de variation de l aire sous la courbe entre elles. Ces tests ont été utilisés indépendamment pour le protocole aigu et préventif de stimulation. P1 compare la première et la deuxième valeur. P2 compare la première et la troisième valeur. P3 compare la deuxième et la troisième valeur. Les valeurs sont considérées comme statistiquement différentes lorsque P est inférieur à 0.05. 3.3.2 Etude thérapeutique Pour le protocole aigu de stimulation chez les migraineux, nous avons utilisé le test de Wilcoxon de deux échantillons appariés pour l aire sous la courbe et le pourcentage de variation de l aire sous la courbe. Afin d évaluer l aire sous la courbe et le pourcentage de variation de l aire sous la courbe pour le protocole préventif de stimulation, on utilise à la fois le test non-paramétrique ANOVA de Friedman de plusieurs échantillons appariés et le test de Wilcoxon de deux échantillons appariés. L efficacité clinique du traitement préventif est évaluée à partir du nombre de crises de migraines par mois. Le test de Friedman nous permet de déterminer s il y a eu une évolution de la fréquence des crises de migraine au cours du traitement. Le test de Wilcoxon nous permet de déterminer si ces données sont modifiées au cours des trois mois de traitement. Afin de comparer les seuils sensitifs et douloureux chez les patients migraineux, nous avons dans un premier temps utilisé le test de Friedman afin d évaluer si les seuils ont été modifiés au cours du traitement préventif. Dans un second temps, le test de Wilcoxon nous a permis de préciser l évolution des seuils sensitifs et douloureux. P1 compare la première et la deuxième valeur. P2 compare la première et la troisième valeur. P3 compare la deuxième et la troisième valeur. Les valeurs sont 25