Seuils d'indétectabilité chez les patients traités par ARV le point du vue du clinicien

14 15 octobre 2010 Seuils d'indétectabilité chez les patients traités par ARV le point du vue du clinicien Bruno Hoen 1

Plan de la discussion Quelle(s) définition(s)? Quelle réalité épidémiologique? Quelle signification physiopathologique? Quel impact "clinique" d'une virémie de faible niveau? Risque d'échec virologique Risque de résistance Conséquences immunologiques Conséquences cliniques Quelle intervention thérapeutique? Quoi? À partir de quel seuil? 2

Plan de la discussion Quelle(s) définition(s)? Quelle réalité épidémiologique? Quelle signification physiopathologique? Quel impact "clinique" d'une virémie de faible niveau? Risque d'échec virologique Risque de résistance Conséquences immunologiques Conséquences cliniques Quelle intervention thérapeutique? Quoi? À partir de quel seuil? 3

Définitions et seuils au fil du temps Année Seuil technique Succès Échec Test de R 2002 400 < 400 > 5000 > 1000 2004 400 < 400 > 1000 > 1000 2006 50 < 50 > 500 > 1000 2008 50 < 50 > 50 > 1000 2010 50 (20, 5, 1) < 50 > 50 (> 200) > 50 4

le meilleur de l IAC 2010 Etude ANRS MULTIVIR : prévalence de la résistance aux ARV en 2009 chez les patients traités (1) Etude nationale, multicentrique transversale Réalisation systématique d'un test génotypique chez les patients traités à charge virale > 50 c/ml Séquençage TI et protéase obtenu pour 523 des 744 patients inclus Efficacité de l amplification en fonction de la charge virale 51-500 c/ml n = 385 48 % 501-1 000 c/ml n = 80 81 % 1 001-5 000 c/ml n = 109 96 % > 5 000 c/ml n = 170 99 % Prévalence de la résistance aux ARV en 2009 (algorithme ANRS) Au moins 1 ARV 58 % Au moins 1 INTI 48 % Au moins 1 INNTI 21 % Au moins 1IP 29 % Assoumou L, IHHRW 2010, Abs. 147

Distinguer 3 situations "cliniques" Blip (accident réplicatif isolé) CVP entre 50 et 1 000 c/ml sur un prélèvement isolé (CVP est < 50 c/ml sur un contrôle réalisé dans un intervalle de 2 à 4 semaines) Virémie faible persistante (Low-Level Viremia, LLV) 50 c/ml < CV < 1000 c/ml (ou 500 c/ml, ou 200 c/ml?) sur 2 prélèvements consécutifs à au moins 15 jours d intervalle Réplication "résiduelle" réplication virale "détectable" en dessous de 50 copies/ml par des techniques ultra-sensibles 6

Plan de la discussion Quelle(s) définition(s)? Quelle réalité épidémiologique? Quelle signification physiopathologique? Quel impact "clinique" d'une virémie de faible niveau? Risque d'échec virologique Risque de résistance Conséquences immunologiques Conséquences cliniques Quelle intervention thérapeutique? Quoi? À partir de quel seuil? 7

Exploration descriptive préliminaire des LLV au sein d'icone COREVIH participants Alsace Franche-Comté Lorraine/Champagne-Ardennes Nord Critères de sélection Patients adultes sous ARV Schéma thérapeutique inchangé depuis au moins 6 mois Dernière mesure de CV comprise entre 50 et 1000 c/ml Paramètres analysés Caractéristiques démographiques, historique VIH et ARV Caractéristiques selon valeurs des 4 précédentes mesures de CV Analyse des TPCV (< 100 c/ml) et comparaison TPCV vs PCV+ (> 400 c/ml) Génotypes de résistance 8

Caractéristiques des patients (1) 235 patients (169 H, 66 F, âge moyen 45,8 ans) Répartition géographique Alsace 30 4,3% Franche-Comté 19 3,6% Lorraine 59? Nord 127 10,6% N Prévalence Principales raisons de l'arrêt du trt ARV précédent 9 Échec virologique 49 Simplification 44 Effets indésirables 41 Demande du patient 35

Caractéristiques des patients (2) Durée de l'infection par le VIH (années) Moyenne 12,7 (extrêmes 1 27) Médiane 13,0 (IQR 7 ; 18) Durée de traitement ARV (années) Moyenne 10,3 (extrêmes 1 22,6) Médiane 11,1 (IQR 5,6 ; 14) Lymphocytes CD4 (n/mm 3 ) Moyenne 600 (extrêmes 36 1869) Médiane 529 (IQR 385 ; 774) Tous les patients ont déjà eu au moins un rebond virologique antérieur 10

Caractéristiques CV antérieures et actuelle CV précédentes (4 mesures antérieures) Précédente CV négative (blip possible) 124 (52,8%) 4 précédentes CV négatives (blip probable) 67 (28,5%) Au moins un blip antérieur 62 (26,4%) Précédente CV positive (non blippeurs) 111 (47,2%) 4 précédentes CV positives 40 (17,0%) LLV persistantes 17 (7,2%) CV actuelle Moyenne 214 (ext 51 997) Médiane 128 (IQR 72 ; 247) CV<100 100 CV <400 CV > 400 n=94 n=104 n=37 Pas d'effet centre pas d'impact du trt en cours 11

Evolution de la charge virale avant PCV chez les 111 patients non-blippeurs 12

Evolution de la CV avant PCV chez les 40 patients avec 4 CV précédentes > 50 c/ml 13

Particularités des VLLV (< 100 c/ml) CV < 100 c/ml N = 94 CV > 100/ml N = 141 Âge, ans (moyenne) 46,6 45,3 0,34 Sexe (H/F %H) 77/17 81,9 92/49 65,2 0,005 Durée VIH, ans (moyenne) 12,7 12,8 0,89 Durée ARV, ans (moyenne) 10,1 10,5 0,50 N. rebonds viro ant (moyenne) 2,0 2,1 0,84 CV précédente > 50 c/ml (%) 29,0 58,9 < 0,0001 CV précédente, c/ml, moyenne 1 827 5 201 < 0,0001 4 CV précédentes > 50 c/ml (%) 8,5 22,7 0,005 Au moins un blip antérieur (%) 39,4 17,7 0,0002 CD4, n/mm 3 (moyenne) 618 597 0,38 p 14

Particularités des LLV+ (> 400 c/ml) CV > 400 c/ml N = 37 CV < 400/ml N = 198 Âge, ans (moyenne) 43,6 46,3 0,08 Sexe (H/F %H) 25/12 67,6 144/54 72,7 0,52 Durée VIH, ans (moyenne) 11,5 13,0 0,17 Durée ARV, ans (moyenne) 9,1 10,5 0,15 N. rebonds viro ant (moyenne) 1,6 2,1 0,02 CV précédente > 50 c/ml (%) 59,5 44,9 0,10 CV précédente, c/ml, moyenne 19 138 2 419 0,01 4 CV précédentes > 50 c/ml (%) 27,0 15,2 0,07 Au moins un blip antérieur (%) 10,8 29,3 0,02 CD4, n/mm 3 (moyenne) 517 615 0,08 p 15

Synthèse de ces données Caractéristiques des patients avec LLV Pas des perdreaux de l'année Plutôt des récidivistes Peu de LLV persistantes Pas en danger immédiat sur le plan immunologique Particularités des patients avec VLLV (< 100 c/ml) Sur-représentation masculine Moins souvent des virémies persistantes Plus d'antécédents de blips Particularités de patients avec LLV+ (> 400 c/ml) 16 Moins d'antécédents de blips (récents) Début d'impact sur les CD4

Recherche des patients avec LLV dans la base du CHU de Besançon File active 664 Effectif % Sous CART 610 100 2 dernières CV entre 50 et 500 c/ml Requête sous Nadis, octobre 2010 Sous IP et pas d'exposition antérieure à DRV 18 2,9 4 0,6 17

Fréquence des épisodes de virémie transitoire low-level viral rebound (LLVR) N= 2770 pts entre 1999-2006 épisode de LLVR = 51 et 500 c/ml après traitement efficace (au moins 2 cv<50 c/ml pendant les 6 derniers mois) -->28,6% (779) au moins un épisode LLVR Suivi parmi les 655 pts qui ne changent pas de TT (S12) 20 % (soit 6% de la population) présente un autre LLVR Devenir après le premier point entre 50-500 c/ml 80 70 60 50 40 30 20 10 0 71% 71 20% 20 9% undetectable <50 LLVR Virologic failure (>500) 9 Garcia-Gasco, JAC 2008

Synthèse des données observées dans différentes cohortes de patients Après un succès virologique sous ARV (2 CV < 50 c/ml), une LLV unique (50 < CV < 500) est observée dans environ 30 % des cas Le suivi de ces patients montre 70% : retour à < 50 c/ml (= blip) 20% : persistance entre 50 et 500 (LLV persistante) 10% : évolution vers CV > 500 c/ml (échec virologique) soit 6% des pts 19

Plan de la discussion Quelle(s) définition(s)? Quelle réalité épidémiologique? Quelle signification physiopathologique? Quel impact "clinique" d'une virémie de faible niveau? Risque d'échec virologique Risque de résistance Conséquences immunologiques Conséquences cliniques Quelle intervention thérapeutique? Quoi? À partir de quel seuil? 20

le meilleur de l IAC 2010 Les virémies persistantes de faible niveau auraient bien pour origine les cellules infectées quiescentes : nouvelle démonstration (1) Hypothèse testée Les virémies persistantes de faible niveau (VPF) proviennent surtout de l ADN proviral intégré dans des cellules infectées latentes Ces VPF devraient donc être plus fréquemment détectées par des "tests à une copie" chez des patients ayant une infection des cellules latentes (CIL) plus importante Expérimentation Patients infectés par le VIH traités depuis la primo-infection, avec CV < 50 c/ml depuis plus de 6 mois Leuco-aphérèse pour isoler des cellules CD4 infectées latentes Calcul de la fréquence d infection cellulaire latente Mesure de la VPF par CV ultra-sensible (test à une copie) Recherche de corrélation entre niveaux de VPF et de CIL Archin NM, IAC 2010, Abs. WEAPDA101

le meilleur de l IAC 2010 Les virémies persistantes de faible niveau auraient bien pour origine les cellules infectées quiescentes : nouvelle démonstration (2) Résultats Le niveau de VPF augmente avec celui de CIL Les blips sont plus fréquents pour les niveaux de CIL les plus élevés A - Les séquences de VIH plasmatique correspondant à un blip à 192 c/ml ont été comparées à celles du VIH cellulaire chez un patient : pas d identité complète Après interprétation, si ces résultats n éliminent pas la possibilité d autres sources de virémie persistante ils sont compatibles avec l hypothèse que la principale source de VPF réside dans ce pool de cellules CD4 infectées de façon latente Nb cellules infectées/ 10 6 cellule latentes 15 000 10 000 5 000 1 000 800 600 400 200 0 Patients Blips B - Nb cellules infectées/10 6 cellules latentes CV plasmatique, test à une copie C + D - E - F - G - H + I + J - K - L - M + N + 0 + P + 30 25 20 15 10 Archin NM, IAC 2010, Abs. WEAPDA101 8 6 4 2 0 CV plasmatique, c/ml

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Echec virologique après obtention d une CV < 50 c/ml sous 1 er traitement ARV : impact des faibles rebonds Sélection des 1 386 patients obtenant une CV < 50 c/ml sous leur premier traitement ARV, suivi 1 an, et absence de CV > 400 c/ml ou d interruption du traitement Analyse des échecs virologiques (2 CV consécutives > 400 c/ml ou 1 CV > 400 c/ml suivies de changement de traitement ou arrêt suivi). Suivi médian de 2,2 ans % 80 60 40 20 0 Evolution CV dans l année suivant obtention de la première CV < 50 c/ml 74,5 CV toujours < 50 c/ml (n = 1 032) N par patient 1 = 84,8 % 2 = 13,4 % 3 = 1,5 % 4 = 0,4 % 19,4 Blip (n = 269) Nombre CV consécutives entre 50 et 400 c/ml 2 = 54,1 % 3 = 28,2 % > 4 = 17,6 % 6,1 Rebond persistant (n = 85) Blip = 1 CV entre 50 et 400 c/ml Rebond persistant = 2 CV consécutives entre 50 et 400 c/ml Taux d échec virologique au cours du suivi (pour 100 années-patient) selon la CV au cours de la 1 ère année après l indétectabilité 10 8 6 4 2 0 Ensemble des patients CV toujours < 50 c/ml Blip Rebond persistant 1,93 CV toujours < 50 c/ml (n = 1 032) 2,84 Blip (n = 269) 6,2 % 5,0 % 8,2 % 14,1 % 4,43 Rebond persistant (n = 85) Geretti AM, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-1256

Plan de la discussion Quelle(s) définition(s)? Quelle réalité épidémiologique? Quelle signification physiopathologique? Quel impact "clinique" d'une virémie de faible niveau? Risque d'échec virologique Risque de résistance Conséquences immunologiques Conséquences cliniques Quelle intervention thérapeutique? Quoi? À partir de quel seuil? 25

le meilleur de l IAS 2009 Détection des mutations de résistance aux ARV chez des patients à bas niveau d ARN VIH-1 plasmatique Étude du nombre de mutations de résistance (liste IAS-USA 2007) en fonction du niveau de charge virale (UK HIV Drug Resistance Database et CHIC Study) Génotypes avec au moins 1 mutation (n = 5 088) Nombre de mutations de R (médiane, IQR) 7 6 5 4 3 2 1 0 < 300 4 3 3 3 3 3 3 300-999 1 000-2 999 3 000-9 999 10 000-29 999 30 000-99 999 100 000 p = 0,015 CV (c/ml) La détection de mutations de résistance à des niveaux de CV < 1 000 c/ml est fréquente, ce qui justifie les recommandations actuelles de réaliser des génotypes à partir de 50 c/ml Geretti AM, XVIII IHDRW 2009, Abs. 56 et Mackie JID 2010

27 HIV-1 1 Drug Resistance Evolution During Persistent Near Target Viral Suppression Babafemi Taiwo 1, *Sébastien* Gallien 2, Evgenia Aga 3, Heather Ribaudo 3, Richard Haubrich 4, Daniel Kuritzkes 2 and Joseph Eron 5 1 1. Northwestern University, Chicago; 2. Harvard Medical School, Boston; 3. Harvard School of Public Health, Boston; 4. University of California San Diego, San n Diego, CA; UNC Chapel-Hill, North Carolina, U.S.A * Dr Gallien and Dr Taiwo contributed equally to this work.

28 Study Design Subjects were identified retrospectively from two ACTG clinical trials (A5142 and EFV arms of A5095) NTVS cases were defined as subjects with HIV-1 1 RNA levels between 50 and 1000 c/ml on at least 2 occasions during a 6-month period or longer while on randomized ART - One HIV-1 1 RNA <50 or >1000 c/ml within a 6-month 6 period was allowed Plasma virus during NTVS were sequenced Pre-treatment reverse transcriptase (RT) and protease (PR) sequences were obtained from the parent study - Stored plasma was sequenced if these were not available

29 Study Population 1234 patients on first line ART for 24 weeks 65 (5%) patients met NTVS definition Viral sequence availability Baseline N=59 No sample available (N=4) Failed sequencing (N=2) During NTVS N=59 No sample available (N=1) Failed sequencing (N=5) Baseline and during NTVS N=54

30 Description of the NTVS period Total (N=65) Length of NTVS period (weeks) 38 (24-48) * Number of HIV-1 1 RNA determinations 5 (4 8) First week of NTVS period 39 (30 97) HIV-1 1 RNA during NTVS period (copies/ml) ART discontinuation (>7 days) First value Minimum Maximum Time adjusted AUC Before During 97 (59 368) 25 (25 115) 260 (79 1,333) 77 (49 470) 8% 6% * Median (10th-90th percentile)

31 New Mutations During NTVS Any RT mutation 103N 103R 184IMV 184V 230L 69N, 74V, 75I, 101E, 106I, 106M, 108IV 115F, 118I, 138K, 181CY, 188CY,190A, 190AG, 215I, 225H, 225HP, 230LM Total (N=54) 23 (43%) 9 2 2 12 2 1 * Any PR mutation 0

32 Factors Associated with New Resistance During NTVS Baseline/Demographics Race/ethnicity White, non-hispanic Black, non-hispanic Hispanic New Resistance No (N=31) 45% 26% 29% Baseline HIV-1 1 RNA (log10 c/ml) * 5.2 (4.5 6.0) Yes (N=23) 17% 57% 26% P 0.048 4.9 (4.2 6.1) 0.13 No evidence of an association with age, sex, randomized ART, baseline CD4, and history of IV drug use (P>0.25)

33 Factors Associated with New Resistance During NTVS NTVS Period Characteristics cs New Resistance P No (N=31) Yes (N=23) Length of NTVS period * 33 (24 56) 25 (23 48) 1.0 # of HIV-1 1 RNA determinations * 5 (4 8) 5 (3 7) 0.12 # of Outliers <50 c/ml 1 2 61% 3% 30% 4% 0.05 # of Outliers >1,000 c/ml 1 6% 30% 0.03 HIV-1 1 RNA during NTVS period (c/ml) Min. * Max. * T-AUC * 25 (25 70) 143 (86 592) 69 (52 135) 62 (25 244) 368 (120 6,856) 137 (63 758) 0.003 0.008 <0.001 * Median (10th-90th percentile)

34 Conclusions NTVS was observed in 5% of our trial population Accumulation of resistance during NTVS occurred in 43% of evaluable cases (most commonly to 3TC and EFV) - No major lopinavir/ritonavir mutations emerged A larger proportion of patients who accumulated resistance were Black, non-hispanic Accumulation of resistance was associated with higher HIV-1 1 RNA levels during the NTVS period - Although some mutations emerged at very low levels

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Au début les CD4 peuvent ne pas baisser et même continuer d'augmenter mais ça ne dure pas! Retour à la valeur de CD4 pré "échappement" après une durée médiane de 31 mois 36 Deeks et al. AIDS. 2002;16:201 207

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Virémies VIH-1 de faible niveau : signification clinique Cohorte canadienne de 1 674 patients sous traitement ARV entre 2000 et 2008 Suivi après 2 CV consécutives < 400 c/ml. Etude de la prédictivité des virémies de faible niveau (CV comprises entre 50 c/ml et 1 000 c/ml) 1 0,8 0,6 Probabilité de survie Virémies transitoires : CV < 50 c/ml pendant > 75 % du suivi initial de 24 mois 0,4 Virémies de bas niveau transitoires 0,2 Virémies de bas niveau persistantes 0 24 36 48 60 72 84 Délai de survenue du décès (mois) Virémies persistantes : CV > 50 c/ml pendant 25 % à 75 % du suivi initial de 24 mois Les patients avec des virémies à bas niveau persistantes ont un plus grand risque de rebond virologique et de mortalité par rapport aux patients avec des virémies transitoires ou contrôlées de manière permanente Hull M, CROI 2010, Abs. 504

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En résumé : conséquences des LLV persistantes Les LLV persistantes ne restent pas stables indéfiniment et elles finissent par ne plus être LL! Même si le retentissment sur les CD4 n'est pas immédiat, il finit par survenir Les conséquences de ces LLV sont finalement : la sélection de résistance et l'accumulation de mutations puis l'évolution inéluctable vers un "vrai" échec virologique avec finalement un impact immunologique puis clinique Et donc, même à faible niveau, une réplication virale persistante est délétère et diminue les options thérapeutiques ultérieures 40

Et alors, que faire devant une LLV? Chez tout le monde Optimiser l'observance +++ Traquer le "gag pharmacologique" Limiter si possible l'exposition d'arv à faible barrière génétique Et quoi d'autre? Intensifier (ajout d'un nouvel ARV d'une nouvelle classe)? Mettre le "meilleur" IP/r? Rien de plus? A partir de quand? Il n'y a pas de LLV à > 200 c/ml qui se corrigeront "toutes seules" donc changer, si possible, sans trop attendre Entre 50 et 200 c/ml On manque de données. : besoin urgent d'évaluation! CV < 50 c/ml. 41

Seuils d'indétectabilité Exemple CHU de Besançon 415 dernières mesures individuelles depuis Juillet 2010 chez des patients sous CART Laboratoire de virologie, D. Bettinger 42

Virémie VIH-1 résiduelle : signification clinique Etude de 1 247 patients traités par ARV avec CV < 50 c/ml Analyse rétrospective de l échec virologique selon le niveau des virémies Risque de survenue de l échec virologique avec différentes définitions 1 0,8 Survenue d une seule CV > 50 c/ml 1 0,8 CV > 50 c/ml confirmée Mesure initiale CV : 40-49 c/ml 0,6 0,4 0,2 0,6 0,4 0,2 ARN détectable < 40 c/ml ARN non détectable 0 0 1 0,8 0,6 0 3 6 9 12 15 18 Mois CV > 400 c/ml confirmée 1 0,8 0,6 0 3 6 9 12 15 18 Mois CV > 400 c/ml confirmée ou une seule CV > 400 c/ml suivie d un changement de traitement 0,4 0,4 0,2 0,2 0 0 0 3 6 9 12 15 18 0 3 6 9 12 15 18 Mois Mois Geretti AM, CROI 2010, Abs. 505

Que faire devant une CV < 50 c/ml (virémie résiduelle?) Rien ne prouve qu'il faille faire quelque chose On n'a pas identifié d'intervention efficace (à ce jour) Intensification par Raltégravir Intensification par Maraviroc Purge des réservoirs par HDAC1 Il n'est pas exclu que les démonstrations et les convictions d'aujourd'hui sur les CV entre 50 et 200 c/ml se reportent prochainement sur les situations de CV < 50 c/ml ce qui donnera l'occasion de nouveaux débats à Synergie! En attendant : adaptation de vocabulaire Pourra-t-on encore parler de charge virale indétectable? 44