Adaptation des posologies des antibiotiques chez les patients obèses
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- Yvonne Truchon
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1 Adaptation des posologies des antibiotiques chez les patients obèses Françoise Van Bambeke Université catholique de Louvain Louvain Drug Research Institute et centre de pharmacie clinique 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 1
2 Est-ce un problème? The American J. of Emergency Med., epub 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 2
3 Mesures: il y a poids et poids 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 3
4 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 4 Comment évaluer le poids? BMI: Body Mass Index (Indice de Quetelet)
5 Comment évaluer le poids? IBW: Ideal Body Weight IBW = 45.4 kg (height (cm) 152.4) IBW = 49.9 kg (height (cm) 152.4) tient compte du sexe et de la taille, MAIS pas de la composition corporelle Devine, Drug Intell Clin Pharm (1974) 8: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 5
6 Comment évaluer le poids? LBW: Lean Body Weight LBW = 1.07 TBW* x BMI x TBW LBW = 1.10 TBW* x BMI x TBW * TWB: Total Body Weight représente le poids des fluides extracellulaires, muscles, os et organes vitaux MAIS inexact pour poids /tailles extrêmes Janmahasatian et al. Clin Pharmacokin. (2005) 44: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 6
7 Comment évaluer le poids? LBW: Lean Body Weight # LBW = 9270 TBW* / x BMI LBW = 9270 TBW* / x BMI * TWB: Total Body Weight formule plus exacte pour poids /tailles extrêmes # Sur base d un modèle basé sur des données d impédence bioélectrique Janmahasatian et al. Clin Pharmacokin. (2005) 44: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 7
8 Comment évaluer le poids? AjBW: Estimated Adjusted Body Weight AjBW = IBW + DWCF* x (TBW - IBW) Variable selon l AB excès de poids * Dosing Weight Correction Factor aussi appelé «Dosing Weight», car développé pour caractériser le profil PK de médicaments en «enlevant» la masse superflue Dufful et al. Clin Pharmacokin. (2004) 43: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 8
9 Comment évaluer le poids? PNW: Predicted Normal Weight PNW = 1.75 TBW ( x BMI x TBW) 12.6 PNW = 1.57 TBW ( x BMI x TBW) 10.5 développé pour caractériser le profil PK de médicaments inclus la masse grasse «normale» Dufful et al. Clin Pharmacokin. (2004) 43: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 9
10 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 10 Brouillé avec les maths?
11 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 11 Brouillé avec les maths? Weight calculator sexe size (cm) size (m) TBW (kg) BMI IBW LBW AJBW PNW F M BMI IBW LBW AJBW PNW Body Mass Index Ideal Body Weight Lean Body weight Adjusted Body Weight Predicted Normal Weight
12 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 12 Brouillé avec les maths? Weight calculator sexe size (cm) size (m) TBW (kg) BMI IBW LBW AJBW PNW F M BMI IBW LBW AJBW PNW Body Mass Index Ideal Body Weight Lean Body weight Adjusted Body Weight Predicted Normal Weight IBW indépendant du TBW
13 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 13 Brouillé avec les maths? Weight calculator sexe size (cm) size (m) TBW (kg) BMI IBW LBW AJBW PNW F M BMI IBW LBW AJBW PNW Body Mass Index Ideal Body Weight Lean Body weight Adjusted Body Weight Predicted Normal Weight LBW avec TBW % excès de poids ~ masse maigre
14 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 14 Brouillé avec les maths? Weight calculator sexe size (cm) size (m) TBW (kg) BMI IBW LBW AJBW PNW F M BMI IBW LBW AJBW PNW Body Mass Index Ideal Body Weight Lean Body weight Adjusted Body Weight Predicted Normal Weight AjBW et PNW avec TBW utiles pour les ajustements PK
15 Poids et pharmacocinétique 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 15
16 Poids et paramètres PK absorption distribution elimination Concentration (µg/ml) Profil PK chez un patient standard Temps (h) 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 16
17 Mais qu est-ce qu un patient standard? Concentration (µg/ml) Temps (h) 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 17
18 Poids, physiologie et paramètres PK Concentration (µg/ml) masse corporelle (maigre et grasse) volume circulant et fonction cardiaque clairance rénale fonction hépatique altérée taux de protéines sériques modifié Temps (h) 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 18
19 Poids et paramètres PK absorption distribution elimination Concentration (µg/ml) Profil PK chez un patient standard Temps (h) 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 19
20 Poids et paramètres PK absorption distribution elimination Concentration (µg/ml) Temps (h) 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 20
21 Poids et absorption Mal connu! voie orale : flux sanguin splanchnique injections intramusculaires ~ injections intralipomateuses MAIS conséquences sur l absorption non caractérisées Alexander et al. Cardiovasc. Res. Center Bull. ( ) 1:39-44; Cockshott et al. N Engl J Med. (1982) 307: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 21
22 Poids et paramètres PK absorption distribution elimination Concentration (µg/ml) Temps (h) 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 22
23 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 23 Distribution des médicaments Volume de distribution Compartiment central (sang) (3 L plasma) Vd 0.05 L/kg liquides extracellulaires (8 L) Vd 0.2 L/kg tissus compartiments intracellulaires (25 L eau) Vd 0.6 L/kg Accumulation tissulaire > 1 L/kg
24 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 24 Volume de distribution des antibiotiques macrolides 2 et fluoroquinolones rifampicine tetracyclines β-lactames glycopeptides aminoglycosides accumulation cellulaire distribution extracellulaire
25 Solubilité des antibiotiques «hydro» β-lactames glycopeptides aminoglycosides polymyxines fosfomycine «lipo» fluoroquinolones macrolides lincosamides tetracyclines oxazolidinones co-trimoxazole rifampicine chloramphénicol Falagas & Karageorgopoulos, Lancet (2010) 375: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 25
26 Solubilité des antibiotiques et PK normal obèse «hydro» β-lactames glycopeptides aminoglycosides polymyxines fosfomycine = compartiment central compartiment profond volume de distribution faiblement (30 % eau dans tissu adipeux) Hanley et al. Clin. Pharmacokin. (2010) 49: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 26
27 Solubilité des antibiotiques et PK normal obèse «lipo» fluoroquinolones macrolides lincosamides tetracyclines oxazolidinones co-trimoxazole rifampicine chloramphénicol = compartiment central compartiment profond volume de distribution chez obèse concentration circulante Hanley et al. Clin. Pharmacokin. (2010) 49: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 27
28 Poids et liaison aux protéines Chez les patients obèses: pas de modification de l albumine α 1 -glycoprotéine acide lipoprotéines triglycérides, cholestérol et acides gras peuvent déplacer les médicaments de leur liaison à l albumine! U. Theuretzbacher, ISAP /10/2012 antibiotiques - patients obèses 28
29 Antibiotiques et liaison aux protéines temocillin U. Theuretzbacher, ISAP /10/2012 antibiotiques - patients obèses 29
30 Poids et paramètres PK absorption distribution elimination Concentration (µg/ml) Temps (h) 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 30
31 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 31 Poids et fonctions d élimination Chez les patients obèses: peu de modification des réactions de Phase I MAIS CYP2E1 et CYP3A4 des réactions de Phase II (conjugaison) clairance à la créatinine Pas de consensus sur le calcul des clairances chez les patients obèses!
32 Poids et fonctions d élimination Estimation de la clairance à la créatinine chez les patients obèses Cockroft & Gault Cockroft & Gault «modifié» (140-âge) x TBW 72 x Cr. Ser (140-âge) x IBW ou (140-âge) x AjBW 72 x Cr. Ser 72 x Cr. Ser Salazar-Corcoran (146-âge) x [(0.287 x TBW) + (9.75 x taille [m] 2 )] 60 x Cr. Ser (137-âge) x [(0.285 x TBW) + (12.1 x taille [m] 2 )] 51 x Cr. Ser Calculateur: Cockroft & Gault. Nephron (1976) 16:31-41 Lake. Pharmacotherapy (1985) 5: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 32
33 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 33 Dosage des antibiotiques et BMI
34 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 34 PK/PD pour l optimisation des doses Concentration (µg/ml) MIC
35 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 35 PK/PD pour l optimisation des doses Efficacité aminoglycosides PIC / MIC = 8 Concentration (µg/ml) PIC / MIC or pic = dose / V d dose = MIC x 8 x V d MIC
36 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 36 PK/PD pour l optimisation des doses Toxicité aminoglycosides T 1/2 = x Vd / Cl Concentration (µg/ml) intervalle de dose non modifié MIC TROUGH
37 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 37 PK/PD pour l optimisation des doses Toxicité aminoglycosides T 1/2 = x Vd / Cl Concentration (µg/ml) intervalle de dose non modifié MIC TROUGH
38 Aminoglycosides: ajustement de dose AjBW = IBW x (TBW-IBW) Clairance à la créatinine: formule de Cockroft & Gault modifiée Cl cr = (140-âge) x AjBW (72 x creat. ser.) Calculateurs de dose Wurtz et al. CID (1997) 25: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 38
39 Aminoglycosides: ajustement de dose paramètre Gentamicine Amikacine normal obese normal obese Poids (kg) TBW IBW Vd (L/kg) TBW IBW T ½ (h) CL cr (ml/min) Cmax (mg/l) [6.5]* 6.8 # [25]* 25 # * conc. prédites # dose ajustée sur base du AjBW Bauer et al. Eur. J. Clin. Pharmacol (1983) 24: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 39
40 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 40 PK/PD pour l optimisation des doses Efficacité β-lactames C t = C max x e -kt Concentration (µg/ml) T où conc. > MIC Dose / Vd Cl / Vd intervalle posologique dépend de la dose MIC
41 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 41 PK/PD pour l optimisation des doses Efficacité β-lactames C t = C max x e -kt Concentration (µg/ml) T où conc. > MIC Dose / Vd Cl / Vd intervalle posologique dépend de la dose MIC
42 β-lactames: Cefuroxime cefuroxime, 1.5 g à 6 patients obèses 100 normal! 1.3h normal! = 140 normal! Foord et al. (1976) 9: Bardour et al. IJAA (2009) 34: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 42
43 β-lactames: Meropenem 1 gr Bearden et al. ICAAC (2005) A10 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 43
44 β-lactames: ajustement de dose Base de l ajustement Pas d ajustement AjBW = IBW x (TBW-IBW) Clairance à la créatinine β-lactames cefotetan meropenem cefepime cefotaxime ceftriaxone cefuroxime ceftazidime imipenem Siu. Drug Therapy Topics (2006) 35: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 44
45 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 45 β-lactames: quid des patients obèses à l USI? Hites, Taccone, Cotton, Wolff, Surin, Layeux, Vincent, Jacobs Erasme Eur. Soc. IC Medicine
46 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 46 PK/PD pour l optimisation des doses Efficacité autres classes AUC / MIC = 125 (25) Concentration (µg/ml) AUC / MIC Dose / Cl ajuster la dose et/ou l intervalle posologique MIC
47 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 47 PK/PD pour l optimisation des doses Efficacité autres classes AUC / MIC = 125 (25) Concentration (µg/ml) AUC / MIC Dose / Cl ajuster la dose et/ou l intervalle posologique MIC
48 Antibiotiques AUC-dependants: ajustements de dose Base de l ajustement antibiotiques Pas d ajustement moxifloxacine linezolid tigecycline AjBW = IBW x (TBW-IBW) IBW TBW Pas d information ciprofloxacine erythromycine vancomycine (20-30 mg/kg) daptomycine synercid azithromycine clindamycine sulfamides metronidazole Siu. Drug Therapy Topics (2006) 35: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 48
49 Antibiotiques AUC-dependants: ajustements de dose Base de l ajustement antibiotiques Pas d ajustement moxifloxacine linezolid tigecycline AjBW = IBW x (TBW-IBW) IBW TBW Pas d information ciprofloxacine erythromycine vancomycine (20-30 mg/kg) daptomycine synercid azithromycine clindamycine sulfamides metronidazole Siu. Drug Therapy Topics (2006) 35: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 49
50 1 dose de 600 mg (iv/oral) Linezolid Meagher et al., AAC (2003) 47, /10/2012 antibiotiques - patients obèses 50
51 Linezolid 1 dose de 600 mg (oral) mg/l chez normal 138 mg.h/l chez normal 5 h chez normal Stein et al., Annals Pharmacother. (2005) 39: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 51
52 Antibiotiques AUC-dependants: ajustements de dose Base de l ajustement antibiotiques Pas d ajustement moxifloxacine linezolid tigecycline AjBW = IBW x (TBW-IBW) IBW TBW Pas d information ciprofloxacine erythromycine vancomycine (20-30 mg/kg) daptomycine synercid azithromycine clindamycine sulfamides metronidazole Siu. Drug Therapy Topics (2006) 35: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 52
53 Ciprofloxacine TBW! Hollenstein et al., International Journal of Obesity (2001) 25, /10/2012 antibiotiques - patients obèses 53
54 Antibiotiques AUC-dependants: ajustements de dose Base de l ajustement antibiotiques Pas d ajustement moxifloxacine linezolid tigecycline AjBW = IBW x (TBW-IBW) IBW TBW Pas d information ciprofloxacine erythromycine vancomycine (20-30 mg/kg/j) daptomycine synercid azithromycine clindamycine sulfamides metronidazole Siu. Drug Therapy Topics (2006) 35: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 54
55 Vancomycine paramètres Normaux (24) obèses (24) TBW (kg) CL cr (ml/min) Vd (L) Vd (L/kg TBW) Vd (L/kg IBW) Dose (mg/24 h) 954 x x 3 (20) 1250 x 2 (4) Cmax (mg/l) dose fréquence 30 mg/kg TBW Cmin (mg/l) 9 7 Bauer et al., Eur J Clin Pharmacol. (1998) 54: /10/2012 antibiotiques - patients obèses 55
56 Conclusions et perspectives 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 56
57 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 57 Quelle dose pour quel patient? calculer «les» poids de chaque patient calculer la clairance rénale de chaque patient adapter la dose si nécessaire MAIS peu de données et mauvaise prédictabilité! faire un suivi thérapeutique des conc. pic et vallée mesurer les CMI! réadapter la dose si nécessaire pour optimiser l index PK/PD
58 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 58 Questions non résolues Pharmacocinétique: fraction libre? concentrations tissulaires? interactions médicamenteuses? Pharmacodynamie: indice PK/PD chez les patients obèses? et comorbidités? Facteurs propres au patient: patients en surpoids très important? comorbidités?
59 Bon appétit! 25/10/2012 antibiotiques - patients obèses 59
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