AdénocArcinome de l endomètre: à propos de 14 cas de l ino (série chirurgicale)

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1 UNIVERSITE MOHAMMED V SOUISSI FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT ANNEE : 2014 THESE N :65 AdénocArcinome de l endomètre: à propos de 14 cas de l ino (série chirurgicale) THESE Présentée et soutenue publiquement le :.. PAR Mme. Ilham CHKARNAT Née le 10 Août 1986 à Kénitra Pour l'obtention du Doctorat en Médecine MOTS CLES: Adénocarcinome endomètrial hystérectomie totale annexectomie bilatérale radiothérapie. MEMBRES DE JURY Pr. F. TIJAMI Professeur de Chirurgie Générale Pr. H. HACHI Professeur de Chirurgie Générale Pr. T. KEBDANI Professeur de RadioThérapie Pr. B. EL KHANNOUSSI Professeur d Anatomie- Cytologie Pathologique Pr. R. LATIB Professeur de Radiologie PRESIDENT RAPPORTEUR JUGES

2 سبحانك ال علم لنا إال ما علمتنا إنك أنت العليم الحكيم سورة البقرة: اآلية: 13 اللهم إنا نسألك علما نافعا و قلبا خاشعا وشفاء من كل داء و سقم

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16 Dédicaces

17 Toutes les lettres ne sauraient trouver les mots qu il faut Tous les mots ne sauraient exprimer la gratitude, l amour, Le respect, la reconnaissance Aussi, c est tout simplement que Je dédie cette Thèse

18 A ma chère mère FARIDA LAANGRY Autant de phrases aussi expressives soient-elles ne sauraient montrer le degré d amour et d affection que j éprouve pour toi. Tu m as comblé avec ta tendresse et affection tout au long de mon parcours. Tu n as cessé de me soutenir et de m encourager durant toutes les années de mes études, tu as toujours été présente à mes cotés pour me consoler quand il fallait. En ce jour mémorable, pour moi ainsi que pour toi, reçoit ce travail en signe de ma vive reconnaissance et ma profonde estime. Puisse le tout puissant te donner santé, bonheur et longue vie afin que je puisse te combler à mon tour.

19 A mon cher père MOHAMMED CHKARNAT Aucune dédicace ne saurait exprimer le respect et l amour que je vous porte. Pour votre amour constant, je suis et je resterai pour toujours obéissante. Que ce travail soit le gage de ma reconnaissance et de ma gratitude. Que Dieu le tout puissant puisse vous bénir, et vous accorder une longue vie pleine de bonheur et de satisfaction. A MON TRÈS CHER EPOUX OUADIE ELBIDADI Ton encouragement et ton soutien étaient la bouffée d oxygène qui me ressourçait dans les moments pénibles, de solitude et de souffrance. Merci d être toujours à mes côtés, par ta présence, par ton amour dévoué et ta tendresse, pour donner du goût et du sens à notre vie de famille

20 En témoignage de mon amour, de mon admiration et de ma grande affection, je te prie de trouver dans ce travail l expression de mon estime et mon sincère attachement. Je prie dieu le tout puissant pour qu il te donne bonheur et prospérité. A mes chères sœurs Hind et Youssra A mon cher frère Chakib En souvenir d une enfance dont nous avons partagé les meilleurs et les plus agréables moments. Pour toute la complicité et l entente qui nous unissent, ce travail soit le témoignage tangible de mon affection et de mes profonds sentiments fraternels. AVEC TOUS MES VOEUX DE BONHEUR ET SANTE. Aux familles : CHKARNAT, ELBIDADI, LAANGRY

21 Veuillez trouver dans ce travail l expression de mon respect le plus profond et mon affection la plus sincère. A tous mes amis : En souvenir des moments agréables passés ensemble, veuillez trouver dans ce travail l expression de ma tendre affection et mes sentiments les plus respectueux avec mes vœux de succès, de bonheur et de bonne santé. A tous ceux que j ai omis de citer : Que ce travail soit le témoignage des bons moments que nous avons passé ensemble. J espère pour vous une vie pleine de bonheur.

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23 REMERCIEMENTS

24 A NOTRE MAITRE ET PRESIDENT DE THESE Monsieur le professeur TIJAMI FOUAD Professeur de Chirurgie Générale Nous vous remercions du grand honneur que vous nous faites en acceptant de présider notre jury de thèse. Votre accueil, votre gentillesse et votre assistance nous ont beaucoup touchés. Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de notre profond respect.

25 A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THESE Monsieur le professeur HACHI HAFIDE Professeur de Chirurgie Générale Vous nous avez éclairés durant notre travail et vous avez proposé votre aide sans aucune réserve. Permettez de vous remercier pour votre compréhension et votre amabilité, et de vous présenter notre vive reconnaissance pour votre disponibilité durant les étapes de notre travail Veuillez trouver dans cet ouvrage, l expression de notre respect et notre admiration pour votre compétence

26 A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE Monsieur le professeur KEBDANI TAYEB Professeur de Radiothérapie Nous vous remercions vivement d avoir accepté sans réserve de siéger parmi le jury de notre thèse. Nous vous prions de bien vouloir accepter à travers ce travail l expression de notre profond respect.

27 A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE Madame le professeur BASMA ELKHANNOUSSI Professeur d Anatomo-pathologie Nous sommes très sensibles à l honneur que vous nous faites en acceptant de juger ce travail. Veuillez accepter, maître, l expression de notre profond respect et de notre reconnaissance.

28 A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THESE Madame le professeur RACHIDA LATIB Professeur de Radiologie Vous avez accepté en toute simplicité de juger ce travail et c'est pour nous un grand honneur de vous voir siéger parmi notre jury de thèse. Nous tenons à vous remercier et à vous exprimer notre respect.

29 SOMMAIRE

30 INTRODUCTION... 1 REVUE DE LA LITTERATURE... 3 I- Rappel anatomique... 5 A- Les moyens de fixité... 5 B- Les rapports de l utérus... 7 C- Vascularisation, innervation Artères Veines Lymphatiques Nerfs II- Epidémiologie A. Incidence et mortalité B. L Age C. Les facteurs de risque Les facteurs hormonaux L'obésité Le diabète et l'hypertension Histoire familiale III- Rappel anatomo-pathologique A- Classification B- Grading C- Stadification D- Les sous types histologiques MATERIEL ET METHODES RESULTATS I- Epidémiologie A- Age B- Antécédents Médicaux-chirurgicaux Gynéco-obstétricaux Les antécédents néoplasiques Les antécédents familiaux... 36

31 II- Etude clinique A. Délai du diagnostic B. Circonstances de découverte Métrorragies Douleurs pelviennes Les leucorrhées Autres signes cliniques C. Examen physique III- Bilan paraclinique A. à visée diagnostique l échographie pelvienne TDM abdomino-pelvienne Imagerie par résonnance magnétique Curetage biopsique de l endomètre Examen extemporané B. Bilan d extension IV- Conduite thérapeutique A- Traitement chirurgical B. Le compte rendu anatomo-pathologie : B. La Radiothérapie C. chimiothérapie D. Evolution DISCUSSION I- Epidémiologie A- Incidence B- Les facteurs de risque : L âge Facteurs raciaux et régionaux Les facteurs hormonaux Le syndrome des ovaires polykystiques l obésité le diabète le syndrome de Lynch II Tabac Alcool... 52

32 10- Les facteurs environnementaux II- Le dépistage III- Le diagnostic clinique A- les circonstances de découverte B- Les signes cliniques Les métrorragies Douleurs abdomino-pelviennes Leucorrhées- pyométrie Autres signes C- L examen clinique IV- paraclinique A- Avisée diagnostique Cytologie endomètriale Biopsie-curetage de l endomètre Echographie pelvienne etendovaginale Apport du Doppler Hystéroscopie Hystérosonographie La tomodensitométrie IRM Tomographie par émission de positons Examen Anatomo-pathologique : B. Bilan d extension V- Traitement A- les moyens thérapeutiques La chirurgie b- les modalités chirurgicales Radiothérapie a- Radiothérapie externe b- Curiethérapie c- l irradiation exclusive Hormonothérapie Chimiothérapie B- Les indications thérapeutiques Les indications chirurgicales les indications du traitement adjuvant

33 VI- Evolution A- Surveillance B- Récidive C- Dissémination lymphatique hématogène VII- Pronostic A- Les facteurs pronostiques les facteurs pronostiques histologiques Les caractéristiques des patientes facteurs pronostiques cliniques et chirurgicaux B- fertilité et adénocarcinome de l endomètre CONCLUSION RESUME BIBLIOGRAPHIE :

34 LISE DES FIGURES ET DES TABLEAUX Figure 1 : Moyens de fixité de l utérus. Figure 2 : Vascularisation artérielle et drainage veineux de l'utérus, du vagin et des ovaires. Figure 3 : Drainage lymphatique de l'utérus et des trompes. Figure 4 : Adénocarcinome endomètrioïde type I, de grade I. Figure 5 : Adénocarcinome endomètrioïde type I, de grade II. Figure 6 : Adénocarcinome endomèroide grade III. Figure 7 : Adénocarcinome à cellules claires. Figure 8 : Adénocarcinome papillaire séreux. Figure 9 : Échographie pelvienne, voie abdominale, coupe sagittale: adénocarcinome endométrioïde. Figure 10 : adénocarcinome de l endomètre. Épaississement échogène hétérogène de l endomètre), avec une hypervacularisation. Figure 11 : IRM pelvienne coupes sagittale et axiale T2, et axiale T1 injectée. Adénocarcinome de l endomètre IC grade 1. Figure 12 : IRM pelvienne, coupe sagittale T2.adénocarcinome endométrioïde FIGO IA. Figure 13 : IRM pelvienne coupe sagittale T2 et axiale T2 rapide. Adénocarcinome endométrioïde de grade III, FIGO IIIC. Figure 14 : Pièce d'hystérecomie avec annexectomie bilatérale et curage pelvien bilatérale Figure 15 : pièce d'omentectomie emportant 02 nodules métastatique du grand epiploon. Figure 16 : Procédure du ganglion sentinelle dans le cancer de l endomètre.

35 Tableau 1: Classification histogénétique des adénocarcinomes endométriaux [2]. Tableau 2 : Critères de la classification de l International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). Tableau 3 : Caractéristiques cliniques des patientes. Tableau 4 : Diagnostic et bilan d extension. Tableau 5 : Traitement chirurgical, anapath définitive et stade de FIGO. Tableau 6 : Traitement adjuvant et évolution. Tableau 7 : Délai diagnostique. Tableau 8 : la fréquance des signes cliniques. Tableau 9 : les différents stades tumoraux dans notre série. Tableau 10 : Incidence d adénocarcinome de l endomètre dans différents pays [4]. Tableau 11 : Principales études de l extension myométriale profonde par échographie endovaginale (EEV). Tableau 12 : Séries rétrospectives comparant la voie coelio-assistée à la laparotomie [154]. Tableau 13 : Irradiation exclusive des adénocarcinomes de l endomètre, chez les patientes inopérables, associant radiothérapie externe et curiethérapie [211]. Tableau 14 : Principaux protocoles de traitement par progestatifs [226]. Tableau 15 : Taux des survies selon le stade d après Bemard P. [284].

36 INTRODUCTION 1

37 L adénocarcinome de l endomètre est le cancer gynécologique le plus fréquent et le quatrième en incidence chez la femme (après les cancers du sein, du côlon et du poumon). [1] L adénocarcinome de l'endomètre est avant tout un cancer de la femme ménopausée pour plus de 75% des cas alors qu'il est beaucoup plus rare avant 40 ans avec 3 % des cas environ. [2] Il est divisé en deux types de cancers distincts : le cancer de type I, le plus fréquent, développé dans un contexte d hyper-oestrogénie et sur des lésions précurseurs d hyperplasie glandulaire endométriale, correspond à un adénocarcinome endométrioïde, il est de bon pronostic. Alors que le cancer de type II, moins fréquent, se développe sur des lésions de carcinome intramuqueux dans un contexte de muqueuse atrophique, son type histologique est plus agressif soit de type adénocarcinome séreux soit à cellules claires avec un moins bon pronostic. [3] L adénocarcinome endomètroide représente environ 80% des cancers de l endomètre, il touche le plus souvent des femmes âgées entre 50 et 60 ans, présentant une hyper-oestrogénie. L hyper-oestrogénie peut être d origine exogène (traitement hormonal substitutif, Tamoxifène ) ou d origine endogène (syndrome des ovaires polykystiques, tumeur ovarienne, ménopause). Les autres facteurs de risque sont l obésité, l hypertension artérielle, l hyperlipidémie et la nulliparité (infertilité), une prédisposition génétique comme le syndrome de Lynch peut également favoriser ce type de cancer. [3] La majorité des adénocarcinomes de l endomètre sont diagnostiqués à des stades précoces (stade I 80 %, stade II 10 %, stade III 7 %, stade IV 3 %). Son pronostic reste relativement favorable avec un taux de mortalité par cancer qui reste le plus faible en comparaison des autres cancers féminins[1]. 2

38 Le traitement classique de l adénocarcinome de l'endomètre est l'hystérectomie totale englobant les trompes et les ovaires, les patientes présentant une infiltration profonde du myomètre ou au-delà peuvent être traitées par une radiothérapie une chimiothérapie ou une hormonothérapie progestative complémentaire. [4] De plus en plus, l adénocarcinome de l'endomètre est diagnostiqué dans des femmes plus jeunes dans ce que la préservation de la fertilité peut être une considération importante en décidant la gestion(le traitement) optimale. [5] 3

39 REVUE DE LA LITTERATURE 4

40 I- RAPPEL ANATOMIQUE : [6-7] L utérus est l organe de gestation, il est situé dans la partie médiane du pelvis, entre la vessie en avant, le rectum en arrière, le vagin en bas, les anses grêles et le colon ilio-pelvien en haut. L utérus a une forme de cône à sommet tronqué, aplatie d avant en arrière. Il présente dans sa partie moyenne un léger étranglement : l isthme utérin qui sépare le corps et le col. Normalement, chez la femme pubère, l utérus a une position antéfléchie et antéversée. Les dimensions de la cavité utérine prises après hystérométrie sont les suivantes: Pour une nullipare : La longueur totale de l utérus est de 55mm La largeur de l utérus est de 40mm Pour une multipare : La longueur totale de l utérus est de 75mm La largeur de l utérus est de 60mm A- Les moyens de fixité Le péritoine des faces et du fond de l utérus s étend de chaque côté, au-delà de ses bords latéraux, jusqu à la paroi latérale de la cavité pelvienne. Il forme, ainsi, de chaque côté de l utérus, un repli transversal : le ligament large qui relie l utérus à la paroi pelvienne. Ce sont des cordons du tissu conjonctif et musculaire contenant l artère du ligament rond. Ils s étendent des angles latéraux de l utérus, au-dessous les 5

41 trompes, et se terminent sur les parois du canal inguinal et dans le tissu cellulograisseux du mont venus et des grandes lèvres. 1- Les ligaments utero ovariens : Ils se fixent sur les angles latéraux de l utérus, au-dessous et en arrière de la trompe, et se terminent sur le mésovarium et l ovaire. 2- Les ligaments utero sacrés ou postérieurs : Ils s étendent de la face postérieure du col à la face antérieure du sacrum en dehors des trous sacrés. On oppose le corps utérin qui est mobile au col qui est fixe : Le corps utérin est mobile et il est maintenu dans sa position par la pression abdominale, les ligaments larges et les ligaments ronds. Le col utérin est fixé grâce au vagin, les paramètres et les ligaments utero sacrés. Figure 1 : Moyens de fixité de l utérus. 6

42 B- Les rapports de l utérus L utérus présente : Une face antérieure Une face postérieure 2 bords latéraux Une base dirigée en haut Un sommet tourné vers le bas 2 angles latéraux ou cornes utérine 1- La face antérieure : Répond à la face supérieure de la vessie, elle est recouverte par le péritoine qui forme, au niveau de l isthme, le cul de sac vésico-utérin. 2- La face postérieure : Répond aux anses intestinales et au rectum. Elle est tapissée par le péritoine qui descend jusqu à la partie supérieure de la face postérieure du vagin, puis se réfléchit sur la face antérieure du rectum en formant le cul de sac de Douglas 3- Les bords latéraux : Répondent aux ligaments larges. Ils sont longés par les artères et les veines utérines 4- La base ou le fond utérin : Situé au-dessous du détroit supérieur. Il est coiffé par les anses intestinales et le colon ilio pelvien. 5- Le sommet : Représenté par la portion intra vaginale du col de l utérus et appelés museau de tanche. 7

43 6- Les angles latéraux ou cornes utérines donnent insertion de chaque côté: A la trompe utérine au sommet de l angle Le ligament rond antéro inférieur Le ligament utero ovarien postérieur C- Vascularisation, innervation 1- Artères L utérus est vascularisé essentiellement par les artères utérines droites et gauches, et accessoirement par les artères ovariennes et les artères du ligament rond. L artère utérine naît de l artère iliaque interne et irrigue l utérus, mais aussi ses annexes et le vagin. L artère ovarienne participe à la vascularisation de l utérus par ses anastomoses avec l artère utérine. L artère du ligament rond est sans importance fonctionnelle. 2- Veines Elles forment de chaque côté de l utérus le plexus veineux utero vaginale. Ils se drainent dans la veine hypogastrique par les veines utérines. 8

44 Figure 2 : Vascularisation artérielle et drainage veineux de l'utérus, du vagin et des ovaires. 3- Lymphatiques A l origine, les lymphatiques s organisent en 3 réseaux : muqueux, musculaire et séreux. Par la suite, les lymphatiques de l utérus se drainent en 2 réseaux essentiels : Un réseau supérieur qui draine le corps de l utérus, et se divise en 3 pédicules:un principal ou ovarique, un accessoire ou iliaque externe, et un antérieur. 9

45 Un réseau inférieur qui draine le col et l isthme, et qui se divise en 3 pédicules:iliaque externe pré ureterique, iliaque interne rétro ureterique, et antéro postérieur qui se termine dans les noeuds sacrés et du promontoire. Les lymphatiques pelviens sont drainés par des conduits efférents vers des Iymphonoeuds inconstants, à proximité des viscères. Des différentes tuniques de l'utérus (muqueuse, musculeuse, séreuse), les canaux lymphatiques se réunissent sur les faces latérales de l'utérus. On distingue : Lymphonoeuds iliaques externes 8 à 10 ganglions sont groupés le long des vaisseaux iliaques externes. Lymphonoeuds obturateurs Ils sont entre le pédicule obturateur, le muscle obturateur interne. Ils reçoivent les collecteurs principaux de la vessie, de l'uretère, de l'utérus et du vagin; Leur exérèse est nécessaire en cas de cancer pelvien. Lymphonoeuds inter-iliaques Ils sont situés au niveau de la bifurcation des vaisseaux iliaques externe et interne. Ils drainent les noeuds obturateurs et iliaques externes ainsi que la vessie, l'utérus et le vagin. Lymphonoeuds iliaques internes Disposés entre les interstices des branches de l'artère iliaque interne, on les divise en : -noeuds glutéaux supérieurs et inférieurs -noeuds sacraux: situés le long de l'artère sacrale près du plexus sacré. Lymphonoeuds communs Placés contre les vaisseaux iliaques communs; ils drainent les nœuds iliaques externes, internes et intermédiaires. Ils forment cinq groupes: 10

46 -noeuds iliaques communs latéraux dans la fosse ilio-iombaire -noeuds iliaques communs intermédiaires -noeuds iliaques communs médiaux. -noeuds iliaques communs du promontoire. -noeuds iliaques communs sub-aortiques. Figure 3 : Drainage lymphatique de l'utérus et des trompes. 4- Nerfs Ils proviennent du plexus hypogastrique, qui longe la face interne des lames sacro-recto-génito-pubiennes. Ils s individualisent en : Pédicule cervico isthmique qui suit le trajet des vaisseaux Pédicule corporéal qui forme, en arrière de l artère utérine, le nerf latéral de l utérus ou nerf de LATARJET. 11

47 II- EPIDÉMIOLOGIE : A. Incidence et mortalité: L adénocarcinome de l'endomètre est le troisième cancer le plus fréquent chez la femme, après le cancer du sein et les cancers colorectaux. [8] Actuellement, l'incidence en France est en augmentation et le chiffre est de 18 nouveaux cas pour et par an en 1995 est largement dépassé, il se situe en 2007 entre 25 et 30 nouveaux cas pour et par an.en 2005, 4800 cas ont été diagnostiqués en France et 1300 décès par cancer de l'endomètre enregistrés la même année. Cette incidence s'élève sans atteindre encore celle des états unis : 38,5 pour et par an en [8] L adénocarcinome de l endomètre est une maladie des pays riches, avec des incidences maximales en Amérique du Nord et en Europe de l ouest, et une faible incidence au Japon et dans les pays en voie de développement d Afrique, d Asie et d Amérique latine. L adénocarcinome de l endomètre est classiquement un cancer de la femme ménopausée, environ 80 % des cas sont diagnostiqués chezdes femmes de 50 à 75 ans avec un pic d'incidence à l âge de 55 ans. [4] L incidence varie de façon drastique d'un pays à l'autre, comme l'indique le tableau ci-dessous, montrant les taux les plus élevés dans les pays industrialisés. B. L Age : C'est le facteur le plus important. L adénocarcinome de l'endomètre survient, dans 80 % des cas, chez des patientes ménopausées, avec une forte incidence entre 50 et 65 ans.avant 40 ans il ne présente que 5 %. [8] 12

48 C. Les facteurs de risque : 1. Les facteurs hormonaux : Les hormones sexuelles comme les œstrogènes et progestatifs, mais aussi anti-œstrogènes et anti progestérones, influencent profondément la biologie des cellules endométriales et l'homéostasie du tissu endométrial. Aussi d'autres ligands de récepteurs d'œstrogène comme le raloxifène et des métabolites de la tibolone sont connu pour avoir des effets sur l'endomètre. [9] a. estrogènes : Des niveaux élevés d'œstrogènes en circulation sanguine chez la femme augmentent les risques de l adénocarcinome de l'endomètre. [ ] L excès d œstrogène entraîne une stimulation continue de l endomètre avec augmentation de la production locale de l IGF1 (Insulin-like growth factor) qui peut aboutir à l hyperplasie endomètriale [13]. Les femmes ayant une hyperplasie atypique ont un risque de 23% de présenter un cancer de l endomètre, lors des 10 années suivantes. [14] Les œstrogènes sont donc déterminants dans l'étiologie de l adénocarcinome de l'endomètre. Des différences dans l'épidémiologie et le pronostic suggèrent qu'il existe deux formes d adénocarcinomes de l'endomètre : ceux reliés à la stimulation par les estrogènes (80% des cas) et ceux qui n'y sont pas reliés (20% des cas). L adénocarcinome de l'endomètre de type I, aussi appelé adénocarcinome endométrioïde, est relié à une exposition accrue aux estrogènes endogènes et exogènes. Les femmes souffrant d'un cancer de type II ne présentent pas de facteurs de risque associés à une exposition aux estrogènes. [(15-16)] 13

49 b. La progestérone : Les estrogènes entraînent la prolifération de l épithélium endomètrial alors que la progestérone transforme le tissu en prolifération en tissu sécrétoire, propice à l'implantation [17]. C'est ce processus qui, lorsque déséquilibré, peut mener à l'hyperplasie du tissu endometrial et conduire au développement du cancer. Les hormones de remplacement à la ménopause sans progestatif seraient associées à l adénocarcinome de l'endomètre [ ]. Toutefois, l'ajout de progestatif diminue de façon significative l'incidence de l adénocarcinome de l'endomètre [ ]. La majorité des facteurs de risque peuvent être expliqués par l'hypothèse de non opposition aux estrogènes par des niveaux suffisants de progestérone naturelle ou synthétique [24-25]. Un déficit en progestérone chez la femme, causé par l'anovulation, l'absence de prise de progestatif exogène ou encore la sous-expression du récepteur de la progestérone dans l'endomètre, prédisposerait la femme à ce type de cancer. [25] Différentes études ont examiné les niveaux de progestérone chez des femmes atteintes ou non d adénocarcinome de l'endomètre. Certaines n'ont trouvé rien de significatif alors que d'autres ont révélé des taux de progestérone moins élevés chez les femmes atteintes de ce type de cancer [ ]. D'autres recherches sont nécessaires pour établir si les taux sériques de progestérone pourraient servir à la détection ou comme marqueur de risque d adénocarcinome de l'endomètre, ce qui constituerait un biomarqueur pour ce cancer. Par ailleurs, des études ont démontré que la progestérone pouvait renverser divers degrés d'hyperplasies du tissu endometrial en phénotype normal et même entraîner une régression de la lésion. [30-31] Présentement, les progestatifs sont surtout utilisés pour prévenir l'apparition de l adénocarcinome de l'endomètre, par la prise de contraceptifs oraux ou 14

50 d'hormones de remplacement à la ménopause avec progestatifs, ou pour favoriser la rémission complète de ce cancer suite à des traitements d hormonothérapies. c. Tamoxifène : Le tamoxifène est utilisé depuis une trentaine d'années pour son intérêt adjuvant dans le traitement du cancer du sein. On lui reconnait cependant, des effets délétères, notamment au niveau de l'endomètre. En effet cet anti estrogène de synthèse est désormais reconnu pour favoriser l'adénocarcinome de l'endomètre. [32] Au total, il existe actuellement un consensus général pour estimer que les traitements par tamoxifène augmentent le risque d adénocarcinome de l endomètre d un facteur de l ordre de 2 à 3 chez les femmes ménopausées. [33] d. Les androgènes plasmatiques : Plusieurs études ont montré que le risque de l adénocarcinome de l endomètre augmente chez les femmes pré et post ménopausées avec l augmentation du taux plasmatique des androgènes. [ ] Les androgènes servent de précurseurs à la synthèse des estrogènes. En effet, l'étape menant à la formation des estrogènes est catalysée par l'enzyme aromatase (CYP 19) qui transforme de façon irréversible l androstènedione et la testostérone en estrone et en œstradiol, respectivement. Ces deux androgènes sont principalement produits par les glandes surrénales et sont surtout aromatisés dans les ovaires chez la femme pré-ménopausée et seulement dans les tissus extra-ovariens chez la femme ménopausée (tissus adipeux, peau, muscles, glandes mammaires, utérus, etc.). [ ] 15

51 Il est démontré que les niveaux d'androstènedione sont significativement plus élevés chez les femmes ménopausées atteintes d adénocarcinome de l'endomètre comparé aux femmes en santé (2.65 vs 2.16 nmol/l) alors que les niveaux de testostérone ne semblent pas affectés (0.20 vs 0.24 nmol/l). [39-40] e. Insuline L hyperinsulinisme chronique est un facteur de risque important de l adénocarcinome de l endomètre en période de pré et post ménopause. Ceci peut être expliqué par son action à 2 niveaux : Au niveau de l endomètre : l insuline stimule le développement tumoral par la diminution du taux de l IGBP-1 et donc l augmentation de l activité de l IGF-1, mais il peut également agir directement par l intermédiaire de ses récepteurs au niveau de l endomètre. Au niveau ovarien : l hyperinsulinisme chronique favorise le développement de l hyperandrogénisme ovarien avec une anovulation et déficit en progestérone. [35-41] 2. L'obésité : L obésité augmente le risque d adénocarcinome de l endomètre par une modification au niveau des hormones sexuelles endogènes notamment (œstrogènes et progestérone). [42] Chez les femmes pré ménopausées, la principale source des œstrogènes circulants est la production ovarienne, l obésité a un faible effet sur la concentration de l œstradiol mais, c est une cause de l augmentation de la fréquence des cycles menstruels irréguliers et anovulatoires résultant de la réduction de la phase lutéale progestéronique. 16

52 Chez les femmes ménopausées, l obésité augmente énormément l exposition aux œstrogènes par augmentation de l aromatisation des androgènes en œstrogènes dans les tissus graisseux. Egalement, les femmes obèses ont un taux bas de SHBG (sex hormon binding globulin), ce qui entraîne une augmentation de l activité biologique des œstrogènes. [ ] 3. Le diabète et l'hypertension : [46] On retrouve trois fois plus de diabète que dans la population générale. L'hypertension est un terrain classique. Il est dû à l âge et aussi à l'obésité. 4. Histoire familiale : [47] Le syndrome de Lynch, responsable de 3 % des adénocarcinomes de l endomètre. C est une maladie autosomique dominante, à pénétrance variable et dont la fréquence se situe entre 1/500 et 1/ Dans ce syndrome, le cancer le plus fréquent est le cancer colorectal (syndrome HNPCC : «hereditary non polyposis colorectal cancer»). Le deuxième cancer est l adénocarcinome de l endomètre [9]. Puis sont décrits des cancers des ovaires, de l intestin grêle, des voies biliaires et urinaires. III- RAPPEL ANATOMO-PATHOLOGIQUE : A- Classification : Il existe 2 types d adénocarcinome endométrial : oestrogèno dépendant et indépendant. -type 1 : Il consiste en un adénocarcinome endométrioïde bien (G1) ou moyennement différencié (G2) et provient d une série de lésions hyperplasiques 17

53 précurseurs. Ces lésions sont liées à l état d hyperestrogénie relatif (de la péri ménopause, aggravé par l obésité) ou réel (prescription d œstrogènes seuls). Ce type de tumeur survient en pré- ou péri ménopause, souvent découvert à un stade précoce d œstrogèno dépendant, essentiellement endomètrioide, correspond à 80% à 85 % des cas. -type 2 : Elles sont composées souvent d adénocarcinome endométrioïde peu différencié (G3) les adénocarcinomes séreux ou a cellules claires. Elles se développent souventdans un environnement d atrophie endométrial. Type I Type II Hyperœstrogènie Présente Absente Ménopause Pré- et péri-ménopause Poste-ménopause Précurseur Hyperplasie atypique Carcinome intraépithélial Grade histologique Bas Élevé Infiltration myomètriale Souvent superficielle Souvent profonde Type histologique Endométrioïde Séreux ou cellules claires Evolution Indolente Agressive Génétique Mutation de PTEN Mutation de P53 Instabilité microsatellitaire Inactivation P16 Mutation K-ras, B-catenin Surexpression HER-2 Tableau 1 : classification histogénétique des adénocarcinomes endométriaux [2]. L hyperplasie endométriale, souvent associée aux adénocarcinomes de type 1, en devient le précurseur, notamment dans sa forme atypique définie comme une lésion proliférative comportant des anomalies architecturales et des atypies cytologiques. [8] La classification de la société internationale de gynéco pathologie adoptée par l OMS divise les hyperplasies en 2 groupes : -Hyperplasie simple (glandulokystique) : le revêtement endométrial est épaissi par la prolifération du tissu glandulaire de l endomètre avec de multiples 18

54 kystes, le stroma alentour comporte souvent de volumineux vaisseaux à paroi mince. -Hyperplasie complexe : existe également une prolifération des glandes, elles peuvent être tellement serrées les unes contre les autres que l on se distingue presque plus de stroma entre elles. - tous les types d hyperplasie sont souvent associés au risque augmenté de carcinome de l endomètre, ce risque est faible en cas d hyperplasie simple, plus élevé en cas d hyperplasie complexe et maximale en cas d hyperplasie complexe avec atypies cytonucléaires importantes. [48] Figure 4 : Adénocarcinome endomètrioïde type I, de grade I (HES 20). 19

55 Figure 5 : Adénocarcinome endomètrioïde type I, de grade II (HES 20). Figure 6 : Adénocarcinome endomèroide grade III 20

56 B- Grading : [3] Le grade histopronostique est uniquement appliqué à l adénocarcinome de type I, le type II étant considéré d emblée de haut grade. Ce grade, défini par la Fédération internationale de gynécologie obstétrique (FIGO), est basé sur l architecture et les atypies cytonucléaires. Tout d abord, on classe l architecture : -G1 : inférieurà5%de zones solides. - G2 : entre 6 et 50 % de zones solides. -G3 : supérieur à 50 % de zones solides. Puis, si les atypies cytonucléaires sont très importantes, G1 passe en G2 et G2 en G3. C- Stadification : Le stade tumoral est rapporté selon les critères de la classification de l International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) dans la plupart des centres et non pas selon la classification TNM de l UICC de La classification de la FIGO a été actualisée en 2009 et fait suite à la version précédente datant de 2000 (Tableau). [49] 21

57 Stade FIGO de 2009 FIGO de Carcinome in situ I Carcinome limité au corps utérin ou atteint Carcinome limité au corps utérin glandulaire de l endocol quelque soit le grade IA Absence ou moins de 50% ou plus du Strictement limité à l endomètre myomètre IB Invasion de moins de 50% du myomètre IC Invasion de plus de 50% du myomètre II Invasion du stroma cervical mais sans Carcinome envahissant le col extension en dehors de l utérus IIA Atteinte glandulaire de l endocol IIB Atteinte stromale du col III Extension locale et/ou régionale de la tumeur Carcinome étendu hors de l utérus, limité au plevis IIIA Atteinte de la séreuse et/ou des annexes Atteinte de la séreuse, des annexes, cytologie péritonéale positive IIIB Atteinte vaginales et/ou paramétriales Atteinte vaginales par extension ou métastatiques IIIC Métastases ganglionnaires pelviennes et/ou lombo-aortiques Métastases pelviennes, atteinte ganglionnaire lombo-aortique IIIC1 Métastases ganglionnaires pelviennes IIIC2 Métastases ganglionnaires lombo-aortiques avec ou sans atteintes pelviennes IV Lésion atteignant la vessie, le rectum ou avec métastases à distance IVA Lésion atteignant la vessie et/ou le rectum IVB Métastases à distance incluant les métastases abdominales et inguinales Tableau 2 : Critères de la classification de l International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO). En effet, l évaluation des facteurs pronostiques constitue une étape majeure de la prise en charge. Elle permet d adapter le traitement adjuvant afin de ne pas sur traiter les formes de pronostic favorable et à l inverse d optimiser le traitement des formes à risques de récidive. [49] 22

58 D- Les sous types histologiques : Les adénocarcinomes de l endomètre sont divisés en deux grands groupes histologiques : les adénocarcinomes de type 1 (endométrioïdes) qui bénéficient d un bon pronostic et les types 2 (séreux, à cellules claires) dont le pronostic est plus réservé. Type 1 :L adénocarcinome endométrioïde ressemble sur le plan morphologique à un endomètre en phase proliférative. Dans cette forme, il est possible d observer une différenciation épidermoïde, séreuse, mucineuse ou à cellules claires concernant moins de 10% des cellules. [50] Il est le plus souvent d architecture tubulo-glandulaire, parfois en nappes confluentes. Les cellules tumorales sont cylindriques, stratifiées et présentent des atypies cytonucléaires variées. [2] Vingt à trente pour cent des tumeurs de type 1 présentent une instabilité des microsatellites [51] et on observe une mutation de Pten chez près de la moitié de ces patientes. Des mutations de Kras2 et de b-caténine et des polyploïdies sont également décrites dans la caractérisation moléculaire de ces tumeurs [52-53] Type 2:L adénocarcinome endométrial de type 2 est une forme indépendante de l imprégnation œstrogénique. Il rassemble les adénocarcinomes à cellules claires, les adénocarcinomes papillaires séreux. Il se déclare chez des patientes non obèses après l âge de 70 ans. Ce type de cancer se développe sur une muqueuse endométriale atrophique comportant des lésions de carcinome séreux intra-épithélial (endometrial intraepithelial carcinoma, EIC). [54-55] 23

59 Histologiquement : -Adénocarcinome séro- papillaire: constitué par une prolifération tumorale d architecture papillaire ou solide avec calcasphérites.les atypies cytonucléaires sont marquées avec de nombreuses mitoses. Ce type de cancer est agressif, et considéré comme une lésion de haut grade. Il est souvent associé avec une invasion vasculaire, une invasion myométriale profonde, une colonisation lymphatique fréquente, une extension à la séreuse, à l'épiploon et une atteinte à distance parfois généralisée d'emblée. [56] -Adénocarcinome à cellules claires : comporte un polymorphisme architectural et cellulaire : -l architecture peut être papillaire, glandulaire ou solide. -les cellules tumorales peuvent être claires, ou oxyphiles. Ce type a une tendance agressive avec envahissement du myomètre et des vaisseaux dans plus de 25% des cas. Son pronostic est plus mauvais que l adénocarcinome endométrioïde et légèrement meilleur que celui du séro papillaire. 24

60 Figure 7 : Adénocarcinome à cellules claires (HES 40). Figure 8 : Adénocarcinome papillaire séreux. 25

61 MATERIEL ET METHODES 26

62 Il s agit d une étude rétrospective portant sur quatorze dossiers de l adénocarcinome de l endomètre effectué au service de chirurgie de l institut national d oncologie de rabat, durant une période de 2 ans du 1er Janvier 2012 au 31Décembre Afin de réaliser ce travail, on s est basé sur les renseignements recueillis à partir: Du Registre d anatomo-pathologique: Il fournit pour chaque cas les données suivantes : nom et prénom de la malade, date d entrée, numéro d entrée, geste effectué, et le résultat d anatomie pathologie. Des dossiers médicaux des malades : Ils permettent de recueillir les éléments suivants : nom et prénom de la malade, diagnostic d entrée et de sortie, l observation clinique, les examens complémentaires effectués et leurs résultats, traitement et le compte rendu opératoire, suites post opératoires immédiates, résultats de l anatomie pathologique de la pièce opératoire et l évolution clinique. Pour mieux étudier les différents aspects épidémiologique, clinique, paraclinique, et thérapeutique, on a classé ces renseignements en tableau comportant les paramètres suivants : - L âge de la malade - Les antécédents - La clinique et paraclinique - Le traitement chirurgical - Le compte rendu anatomopathologique - Evolution 27

63 REPERTOIRE DES CAS : tableaux CAS AGE LES ANTECEDENTS 1 46 ans 2 60 ans - G0 P0 - Non ménopausée - Fibrome sous séreux de l'endomètre (2003) - G0 P0 - ménopausée 3 65 ans - ménopausée depuis 12 ans 4 83 ans 5 73 ans 6 56 ans 7 47 ans 8 41 ans 9 68 ans - ménopausée - G8 P8 - HTA - cataracte opérée (l'œil gauche) - ménopausée - G12 P11 - HTA - G0 P0 - ménopausée depuis 6 ans -célibataire - non ménopausée - HTA - non ménopausée - opérée pour pelvi péritonite secondaire à une masse ovarienne droite rompue - G10 P9 - ménopausée - opérée en 2004 pour DELAIS DE CONSULT ATION 12mois 10 mois 12 mois 24 mois _ 5 mois 18 mois SIGNES CLINIQUES -métrorragies - douleur pelvienne - dysménorrhée - métrorragies de faible abondance - conservation de l'état générale - métrorragies - métrorragies de moyenne abondance - leucorrhées fétides -ex :pas de masse - métrorragies -ex : utérus augmenté de volume - métrorragies abondantes ECHOGRAPHIE - utérus poly-myomateux -endomètre de 14 mm d épaisseur - processus lésionnel tissulaire échogène très vascularisé intra cavitaire de 3 cm _ - Hematométrie - endomètre hypertrophique - métrorragies - présence d'une lésion échogène, homogène de siège fundique paraissant se développer au niveau de l'endomètre - masse latèro-utérine droite d'écho structure _ mixte + épanchement minime dans le cul de sac de douglas -douleur pelvienne - endomètre épaissi en faveur d'une hypertrophie glandulaire 28

64 10 67 ans ans ans ans ans néo du sein droit - mise sous radiothérapie + hormonothérapie (tamoxifène) -CO pendant un an -endométrite tuberculeuse traité en G6 P4 - ménopausée - G7 P6 - ménopausée depuis 13 ans - non ménopausée -G0P0 -mariée - G0 P0 -célibataire -non ménopausée 4 mois 6 mois 4 mois _ - métrorragies -examen : saignement - métrorragies - altération de l'état général -TV : col vaginal siège d une végétation - troubles menstruels - leucorrhées fétides -ex : masse latéroutérine - métrorragies de moyenne abondance -G0P0 _ -métrorragies de -ménopausée moyenne abondance -suivie depuis 2002 pour -douleur pelvienne néo du sein : Patey+ -brulures mictionnelles chimiothérapie+ -ex : utérus augmenté radiothérapie de taille, gros polype -opérée pour masse accouché par le col, ovarienne pédiculé. Tableau 3 : caractéristiques cliniques des patientes. -masse latéro-utérine droite _ -lésion hétérogène de la face antérieure de l endomètre 29

65 CAS TDM THORACO-ABDOMINO PELVIENNE RADIOGRAP HIE DU POUMON 1 -Utérus polymyomateux Normale _ 2 Normale _ utérus globuleux - absence de localisation secondaire décelable - processus intra-cavitaire sans atteinte ganglionnaire ni localisation secondaire à distance - lésions intra-cavitaire utérine sans extension aux organes de voisinage Normale - syndrome interstitiel _ IRM Processus lésionnel occupant la cavité utérine avec infiltration du myomètre à moins de 50% 6 Normale Normale _ 7 - en faveur d'une tumeur de l'endomètre avec infiltration myomètriale probable 8 _ Normale _ présence de micronodules pulmonaires - absence de processus évolutif - utérus globuleux augmenté de taille _ Normale Normale 11 Normale 12 - masse latéro-utérine gauche tissulaire hétérogène 13 Normale Normale _ DIAGNOSTIQUE HISTOLOGIQUE _ ADK endomètroide bien différencié ADK papillaire séreux infiltrant ADK endomètroide bien différencié ADK papillaire séreux ADK endomètroide bien différencié ADK endomètroide villo-glandulaire _ ADK endomètroide moyennement différencié ADK endomètroide bien différencié ADK endomètroide bien différencié ADK endomètroide bien différencié ADK séreux de l endomètre 14 Normale Normale _ ADK endomètroide bien différencié Tableau 4 : Diagnostic et bilan d extension. 30

66 CAS CHIRURGIE QUALIT E DE LA CHIRUR GIE COMPLICA TIONS DE LA CHIRURGIE 1 HT totale curative Non hystérectomie totale + annexectomie bilatérale Colpohystéréctomie totale + curage pelvien bilatéral Colpohystérectomie totale+curage latéro-pelvien droit et gauche Colpohystérectomie totale +curage pelvien HT +annexectomie bilatérale+cura ge ganglionnaire hystérectomie totale Colpo-HT totale + annexectomie gauche +curage ganglionnaire curative curative curative curative curative curative curative Non Non Non Non Non Non Non ANATOMOPATHOLOGIE DE LA PIECE PERATOIRE ADK endomètroide bien différencié sans envahissement du myomètre ADK endomètroide bien différencié infiltrant mois de 50 % du myomètre ADK infiltrant l'endomètre et plus de 50% du myomètre avec extension à l'isthme et au col utérin et invasion du chorion ADK endomètroide infiltrant plus de 50 % du myomètre, l'isthme et s'étendant au col utérin dépassant le chorion cervical, EV + ADK papillaire séreux de l'endomètre EV+, infiltration de plus de 50 % du myomètre s'étendant à l'isthme,l'endocol et les cornes utérines droites et gauches, curage ganglionnaire(-) ADK endomètroide infiltrant moins de 50 % du myomètre, EV + au niveau de l'isthme et paramètre, curage ganglionnaire (-) ADK endomètroide infiltrant l'endomètre et moins de 50% du myomètre ADK endomètroide infiltrant l'endomètre et plus de 50% du myomètre, avec extension au site d'amputation de l'annexe droite GRAD E HISTO LOGIQ UE Grade I Grade I Grade II Grade II Grade III grade III grade I grade II STADE DE LA FIGO Stade Ia Stade IIa StadeII Stade II stade II Stade I Stade Ia Stade III 31

67 HT +Annexectomie bilatérale HT +curage ganglionnaire pelvien Colpohystérectomie totale +curage pelvien HT +AB+ +curage pelvien HT+AB+Omen tectomie+ curage ganglionnaire curative curative _ curative curative Non Non _ Non Non ADK endomètroide infiltrant moins de 50% du myomètre grade I Stade I ADK endomètroide ADK séreux de l'endomètre de haut grade étendu sur plus de 50% du myomètre, infiltre l isthme, corne gauche, endocol et ovaire gauche ADK endomètroide de 4,4 cm de grand axe, infiltrant l'endomètre et moins de 50% du myomètre avec extension à l'isthme et la corne utérine gauche, curage pelvien (-) ADK endomètroide infiltrant moins de 50% du myomètre, curage ganglionnaire (-),ovaire normal grade II _ grade III Stade IIIa grade II grade II hystérectomie ADK endomètroide infiltrant plus totale+ curage curative Non de 50% du myomètre, curage Grade II ganglionnaire ganglionnaire( -) Tableau 5 : Traitement chirurgical, anapath définitive et stade de FIGO. Stade I stade Ic Stade I 32

68 CAS TRAITEMENT COMPLEMENTAIRE radiothérapie externe (23 séances) curiethérapie (2fractions) radiothérapie externe (23 séances) curiethérapie (2fractions) radiothérapie externe (23 séances) curiethérapie (2fractions) radiothérapie externe (23 séances) curiethérapie (2fractions) radiothérapie externe (23 séances) curiethérapie (2fractions) radiothérapie externe (23 séances) curiethérapie de barrage vaginale EVOLUTION (RECUL) EN MOIS 10 mois 24 mois (bonne évolution) 12 mois (bonne évolution) 16 mois (bonne évolution) 22 mois (bonne évolution) 26 mois (bonne évolution) 7 radiothérapie externe (23 séances) curiethérapie (2fractions) 8 _ 10 mois 9 radiothérapie externe (23 séances) curiethérapie (2fractions) 10 mois (bonne évolution) 10 mois (bonne évolution) 10 _ 20 mois (bonne évolution) 11 radiothérapie externe (23 séances) curiethérapie de barrage pelvien 12 mois 12 curiethérapie (03 séances) 08 mois 13 chimiothérapie 14 mois (bonne évolution) 14 Radiothérapie externe curiethérapie 06 mois Tableau 6 : Traitement adjuvant et évolution 33

69 RESULTATS 34

70 I- EPIDEMIOLOGIE : A- Age : L âge moyen de nos patientes, lors de la découverte de l adénocarcinome de l endomètre est de 55.5 ans avec des âges extrêmes entre 28 et 83 ans. B- Antécédents 1. Médicaux-chirurgicaux : -L obésité a été mentionnée dans les dossiers chez 06 patientes, soit (42,8%) des cas. -On note 03 patientes hypertendues et sous traitement médical soit (21,4%) des cas. -une patiente avait une endométrite tuberculeuse et traitée il y a 5 ans (Patiente N 9). -un cas d intervention pour une cataracte gauche (Patiente N 4) 2. Gynéco-obstétricaux : -Dans notre série, on a trouvé que cinq patientes sont multipares soit (35,8%) des cas avec une parité moyenne est de 7.6, six patientes sont nullipares soit (42.8%) des cas et trois autres patientes dont la parité n est pas mentionnée dans les dossiers ce qui représente (21,4%) des cas. - Deux patientes sont célibataires (patientes N 6 et 13) - Une patiente présente une stérilité (patiente N 12 ) - Neuf patientes sont ménopausées depuis au moins 4 ans soit (64,2%) - Une patiente était sous contraception orale (patiente N 9) - Une patiente présente un fibrome sous séreux non opéré. 35

71 3. Les antécédents néoplasiques Dans notre série, il y a deux patientes qui ont un antécédent de cancer du sein dont une a fait l objet d une intervention de type Patey associée à une Chimiothérapie et une radiothérapie (patiente N 14), et l autre a bénéficié d un Patey associé à une radiothérapie et une hormonothérapie (patiente N 9). 4. Les antécédents familiaux - Aucune patiente n avait des antécédents familiaux d adénocarcinome de l endomètre. II- ETUDE CLINIQUE A. Délai du diagnostic (Tableau) Le délai entre le début des symptômes et le diagnostic est très variable allant De quatre mois à 24 mois avec une moyenne de 10 mois. Tableau : délai diagnostique Délai du diagnostic Nombre des cas Pourcentage % < 6 mois % 6 mois ET < 1 an % 1 an % Tableau 7 : Délai diagnostique. On constate que les deux tiers des patientes consultent après six mois. Le délai diagnostic peut être expliqué par la négligence de la patiente au premier symptôme ou par la latence clinique et la lenteur d'évolution. 36

72 B. Circonstances de découverte (Voir tableau) 1. Métrorragies Les métrorragies constituent le premier symptôme rencontré dans 78% des cas, elles sont de faible ou de moyenne à grande abondance. Elles sont isolées et constituent la seule circonstance de découverte dans 50% des cas. Ce signe clinique a une grande valeur d orientation diagnostique surtout chez les femmes ménopausées. 2. Douleurs pelviennes Elles sont souvent associées aux métrorragies. Retrouvées dans 21.4% des cas. 3. Les leucorrhées Elles sont présentes dans 14.2% des cas, associées aux métrorragies et aux douleurs pelviennes. 4. Autres signes cliniques AEG et signes urinaires sont rencontrés dans 14.2% des cas. Ces signes témoignent souvent des formes évolués. C. Examen physique : - Un utérus augmenté de taille a été retrouvé chez 2 patientes - Une masse pelvienne a été retrouvée chez 3 patientes Tableau : prévalence des signes cliniques au moment du diagnostic de l adénocarcinome de l endomètre. 37

73 Signes cliniques Nombres des cas Pourcentage % Métrorragies % Douleurs pelviennes % Leucorrhées % utérus augmenté de taille % Masse utérine % AEG % Signes urinaires et/ou digestifs % Tableau 8 : la fréquance des signes cliniques. III- BILAN PARACLINIQUE : A. à visée diagnostique : 1. L échographie pelvienne Réalisée chez 9 patientes il s agissait d une échographie par voie endovaginale ou sus pubienne et qui avait montré : - chez 3 patientes : la présence d une lésion tissulaire hétérogène. - chez 2 patientes : une masse latéro-utérine. -chez 2patientes : une hypertrophie glandulaire. -chez une patiente : un utérus polymyomateux. 2. TDM abdomino-pelvienne : Elle a été pratique chez 13 patientes et avait objectivé: - chez 5 patientes : un processus lésionnel intra utérin - chez 2 patientes : un utérus globuleux 38

74 - chez 1 patiente : un utérus polymyomateux - chez 1 patiente : une masse latéro-utérine -chez 1 patiente : une tumeur de l endomètre - chez 3 patientes : La TDM était sans particularité 3. Imagerie par résonnance magnétique Dans notre série, réalisée chez une seule patiente. Elle a mis en évidence un processus lésionnel occupant la cavité utérine. 4. Curetage biopsique de l endomètre sous hystéroscopie Dans notre série, 12 patientes ont bénéficié de cet examen et il a permis de faire le diagnostic de l adénocarcinome de l endomètre dans 100% des cas. Le résultat de la biopsie a mis en évidence : - un adénocarcinome endométroide bien différencié chez 08 patientes. - un adénocarcinome endométroide moyennement différencié chez 1 patiente. - un adénocarcinome papillaire séreux chez 3 patientes. -pas de cas d adénocarcinomes à cellules claires dans notre série. 5. Examen extemporané : n a pas été réalisé chez nos patientes. B. Bilan d extension : a comporté en plus de l examen clinique : - La radiographie pulmonaire : réalisée chez 9 patientes de notre série dans le cadre du bilan d extension et le bilan préopératoire, pour les 4 autres patientes elle pas été mentionnée dans les dossiers. La radiographie était normale chez 8 patientes sauf le cas N 4 elle a montré un syndrome interstitiel. 39

75 - L échographie abdominale : réalisée chez toutes nos patientes, elle était sans particularité. - TDM abdominale : réalisée chez toute nos patientes, n a pas révélé la présence de métastases viscérales ou un envahissement d organes de voisinage à l exception de la patiente N 4 dont la TDM a révélé la présence de micronodules pulmonaires. - L UIV : n a été pratiqué chez aucune patiente. Au terme de ces bilans cliniques et para cliniques, le diagnostic positif de l adénocarcinome de l endomètre a été posé chez 12 patientes parmi les 14 patientes de notre série, il s agissait d un diagnostic histologique obtenu après 12 cas de curetage biopsique de l endomètre après hystéroscopie diagnostique. Pour les 2 autres cas, le diagnostic de l adénocarcinome de l endomètre a été obtenu grâce à l examen anatomo-pathologique de la pièce opératoire. IV- CONDUITE THERAPEUTIQUE : A- Traitement chirurgical : Dans notre série le traitement chirurgical a représenté toujours la référence thérapeutique, toute les patientes ont bénéficié d une chirurgie. La colpo-hystérectomie totale a été effectuée chez 05 patientes. L hystérectomie totale a été réalisée chez 09 patientes. Toutes les patientes de notre série ont bénéficié d une annexectomie bilatérale. L omentectomie a été réalisé chez une seule patiente (n 13) 10 patientes parmi 14 ont bénéficié d un curage ganglionnaire pelvien. Aucune patiente n a bénéficié d un curage lomboaortique. 40

76 B. Le compte rendu anatomo-pathologique : Les types histologiques retrouvés sont : - l adénocarcinome endomètrioide bien différencié dans 71.4% des cas - l adénocarcinome endomètrioide moyennement différencié dans 7.2% des cas. - l adénocarcinome papillaire séreux dans 21.4% L infiltration myomètriale était : -superficielle dans 46%des cas. - profonde dans 46% des cas. - Et dans 08% il n y avait pas d envahissement du myomètre. Pour le grade histologique, on note 28,5% de grade1, 50% de grade 2, 21,5% de grade 3. Les stades tumorales retrouvés selon la classification de la FIGO est 57% pour le stade I, 28,5% pour le stade II, et % pour le stade III (voir tableau). Stade tumoral Nombre des patientes Pourcentage % Stade I % Stade II 04 28,5 % Stade III % Stade IV Tableau 9 : les différents stades tumoraux dans notre série. Dans notre série, on note que les stades I et II sont les plus représentés ce qui constitue un facteur de bon pronostic. 41

77 B. La Radiothérapie : 10 patientes ont bénéficié d une radiothérapie externe post opératoire associée à une curiethérapie soit 84% des cas. Une patiente a été mise sous curiethérapie seule. C. chimiothérapie : Une seule patiente a reçu des cures de chimiothérapie dans notre série. D. Evolution : Après un recul moyen de 14 mois avec des extrêmes allant de 06 à 22 mois - L évolution était favorable chez toutes les patientes avec un bon contrôle locorégional. 42

78 DISCUSSION 43

79 I- EPIDEMIOLOGIE : A- Incidence : L adénocarcinome de l endomètre est le plus fréquent des cancers gynécologiques dans le monde occidental. En 2012 aux Etats-Unis, on a estimé à le nombre de nouveaux cas d adénocarcinome de l endomètre et ce dernier a été responsable de 8010 décès [321]. En France, il est le 5eme cancer féminin en termes d incidence avec 6560 nouveaux cas estimés en [322] L incidence de l adénocarcinome de l endomètre est faible dans les pays en voie de développement. En France, la probabilité pour une femme d'avoir un adénocarcinome de l endomètre pendant sa vie (80 ans) est de 1,7 % (1 femme sur 57). Ce cancer est extrêmement rare avant 35 ans. Le taux d'incidence augmente avec l'âge pour atteindre des taux de 53 pour chez les femmes de plus de 64 ans. Ce taux d'incidence est stable depuis [228] A l échelle nationale : -dans le registre de rabat, l adénocarcinome de l endomètre est le 5ème cancer gynécologique, sa fréquence est 3,4% des cancers gynécologiques enregistrés en [329] -dans le registre de Casablanca, l adénocarcinome de l endomètre est le 7ème cancer gynécologique, représente 2,8% de l ensemble des cancers féminins.[330] - dans le registre du centre Hassan II de Fès, la proportion de l adénocarcinome de l endomètre était environ 6,7% de l ensemble des cancers gynécologiques enregistrés entre 2004 et Les résultats de la littérature confirment nos résultats, l incidence de l adénocarcinome de l endomètre au Maroc est proche de celle retrouvées dans 44

80 les pays en voie de développement, mais elle est plus faible que celle retrouvées dans les pays occidentaux. (Tableau) Dans notre série on a recueilli 14 cas d adénocarcinome de l endomètre durant une période de 2 ans (2012 et 2013) Pays Incidence pour USA (Almeda, CA : population blanche) 45,8 Allemagne (Sarre) 33,8 Nouvelle-Zélande (Maoris) 28,8 Suisse (Genève) 23,6 Canada (Alberta) 21,1 USA (Almeda, CA : population noire) 19,3 Mante 17,8 Suède 16,8 Finlande 13,4 Pologne (Varsovie) 13,2 Roumanie (Timis) 12,4 Royaume-Uni (Liverpool) 12,0 Porto Rico 8,4 Colombie (Cali) 7,0 Singapour 6,8 Espagne (Saragosse) 5,8 Brésil (Recife) 3,0 Inde (Bombay) 1,8 Japon (Miyagi) 1,7 Tableau 10 : Incidence d adénocarcinome de l endomètre dans différents pays [4]. 45

81 B- Les facteurs de risque : 1- L âge : L adénocarcinome de l'endomètre est un cancer de la femme âgée. Philippe et Charpin [57] ainsi que Truc et al. [58] situent l'âge moyen entre ans. D'autres études [59] révèlent un âge moyen de 57,5 ans, et 2 % des cas avant 40 ans dont un diagnostiqué à l'âge de 12 ans. Dans la série d Agostini et al.[60] la moyenne d âge des patientes était de 53,4 ans (extrêmes : ans). En comparant nos résultats aux données de la littérature, on constate que notre série rejoint la littérature avec des âges extrêmes entre 28 et 83 ans et un âge moyen est de 55.5 ans. 2- Facteurs raciaux et régionaux : Letaux d'incidence est supérieur dans la population blanche par rapport aux populations noires ou asiatiques. Cependant le taux de mortalité chez la population noire est supérieur aux deux autres. Par ailleurs il existe aussi des variations régionales au sein des groupes raciaux, l incidence chez les femmes noires et asiatiques vivant aux états unis est beaucoup plus élevée que celle de leurs homologues dans d autres pays. Cette variation raciale suggère qu il existe d importants facteurs génétiques et environnementaux qui influencent le développement de l adénocarcinome de l endomètre. [61-62] 3- Les facteurs hormonaux : L adénocarcinome de l'endomètre est considérée comme une maladie hormono-dépendante. Les facteurs de risque pour le cancer de l'endomètre sont en général liée 46

82 aux hormones : ménarche précoce, ménopause tardive, stades anovulatoires, l'obésité post ménopausique, la thérapie à l'unanimité des œstrogènes de remplacement (ET) et également un traitement au tamoxifène. [9] La ménarche précoce et la ménopause tardive La plupart des études ont constaté que la ménarche précoce et la ménopause tardive sont positivement associés au risque de l adénocarcinome de l'endomètre [63]. Une association avec des cycles menstruels longs ou irréguliers a aussi été rapportée [9] la nulliparité La grossesse semble être un facteur protecteur de l adénocarcinome de l endomètre. Le risque de cancer est de 0,9 (IC 95 % : 0,7 1,1), 0,8 (IC 95 % : 0,6 1,0), et 0,7 (IC 95 % : 0,5 0,8) pour les patientes ayant eu respectivement 1, 2 ou 3 enfants et plus. Certaines études ont montré que la nulliparité et l infertilité constituent des facteurs de risque pour l adénocarcinome de l endomètre. Salvesen et al.[64] montrent que la nulliparité continue d être un facteur de mauvais pronostic. Dans notre série, on a trouvé que cinq patientes sont multipares soit 35,8% des cas avec une parité moyenne est de 7.6, six patientes sont nullipares soit 42.8% des cas et trois autres patientes dont la parité n est pas mentionnée dans les dossiers ce qui représente 21,4% des cas. Deux patientes sont célibataires (patientes N 6 et 13) et une seule patiente présente une stérilité (patiente N 12). 47

83 La ménopause L adénocarcinome de l'endomètre survient le plus souvent chez la femme ménopausée. Dans l étude de Philippe et Charpin ainsi que Truc et al. 80 % des femmes sont ménopausées. Ainsi que dans l étude de Yazbeck et al. 82 % des patientes étaient ménopausées. [57-58] Dans la série d Agostini et al. 52,2 % des femmes sont ménopausées. [60] Les résultats de notre série corroborent ces données avec 65 % des femmes ménopausées. Tamoxifene La survenue del adénocarcinome de l endomètre chez les patientes qui ont un antécédent de cancer du sein est décrit dans la littérature. Le risque est d autant plus élevé si la patiente a reçu le Tamoxifène comme traitement adjuvant [14]. Chez les patientes traitées par le Tamoxifène, la surveillance clinique doit être régulière. Les examens paracliniques (échographie endovaginale et hystéroscopie) seront demandés pour une meilleur exploration de la cavité utérine devant toute métrorragie qui représente quatre fois sur cinq le signe inaugural de la maladie. [65] Les premiers cas d adénocarcinome endométrial apparus sous tamoxifène ont été rapportés en 1985 par Killackey et al. Depuis cette association a été étudiée et il est désormais admis que le traitement par le tamoxifène augmente le risque d adénocarcinome de l endomètre d un facteur de l ordre de 2 à 3 chez les femmes ménopausées. Fisher et al.[66] dans la série randomisée du NSABP, retrouvaient ainsi un risque relatif 7,5 fois plus élevé d adénocarcinome de l endomètre chez les 48

84 patientes traitées par tamoxifène 20 mg/j par rapport à celles ayant reçu un placebo. La notion de prise de tamoxifène a été retrouvée chez une seule patiente. Le Traitement hormonal substitutif A la fin des années 1960 et au début des années 1970, les œstrogènes administrés seuls ont été reconnus comme facteur pathogénique de l adénocarcinome de l endomètre, associé à une incidence multipliée par 8, selon Ziel et Smith [67]. Ce risque augmente avec la dose et la durée d utilisation. Le risque le plus élevé est noté chez les femmes utilisant des doses élevées depuis 10 ans ou plus, et reste élevé 5 à 10 ans après l arrêt des œstrogènes. [13] La prescription d œstrogènes seuls favorise l apparition de l adénocarcinome de l endomètre ; cependant l adjonction de progestatif contrebalance cet effet prolifératif sur l endomètre. [68] L effet antiœstrogènique de la progestérone et des progestatifs est confirmé dans les enquêtes épidémiologiques par la réduction de l incidence du cancer chez les femmes recevant un traitement hormonal lorsque celui-ci associe un progestatif à un estrogène. [69] En termes d analyse bénéfices-risques, l argument incitant à la prescription d un THS chez ces femmes jeunes est principalement l amélioration de leur qualité de vie : il s agit d éviter les conséquences brutales d une ménopause chirurgicale : bouffées de chaleur, sécheresse vaginale et perturbation de la sexualité. Pour ces femmes hystérectomisées, le THS comporte un estrogène seul. Il doit être donné à la dose minimale permettant l amélioration de la qualité de vie. Puisque, toujours selon les RPC (recommandations pour les pratiques cliniques), 49

85 les indications et les contre-indications après 50 ans sont les mêmes que dans la population générale, il faudra ensuite l arrêter : on pourrait conseiller de le faire de manière progressive, afin d éviter une reprise brutale des bouffées de chaleur. [70] La contraception orale Toute la littérature montre une diminution de l incidence de l adénocarcinomede l endomètre sous CO. La réduction du risque est de 50 % dans une méta-analyse récente incluant dix études cas-témoins et une étude de cohorte [71]. Elle atteint 60 % pour Sherman et même 90 % pour Vessey [72-73]. Elle est corrélée à la durée d utilisation : par rapport aux non utilisatrices, le risque est de 77% après un an, 54% après quatre ans et 30% après 12 ans [71]. La protection diminue après l arrêt de la pilule mais persiste en partie pendant trois à dix ans, voire 20 ans, selon les études. [74] Une seule patiente de notre série était sous contraception orale (patiente N 9). 4- Le syndrome des ovaires polykystiques : L association entre le risque de l adénocarcinome de l endomètre et la production ovarienne des androgènes a été mise en évidence chez les femmes ayant un syndrome des ovaires polykystiques «SOPK» (syndrome de Stein Leventhal) avec un risque relative variant entre 3.1 à 9.4. [ ] Le SOPK est définit par la présence d au moins deux des trois critères suivants : dysovulation ou anovulation (oligo ou aménorrhée) ; signes cliniques ou biologique d hyperandrogénisme (hirsutisme, acné, alopécie, élévation du taux de Testérone ou de l Androstenédione) ; présence des ovaires polykystiques 50

86 sans autre étiologie (signes échographiques : nombre de follicules 12 ovaires mesurant de 2 à 9mm, ou volume ovarien >10ml). 5- l obésité : Dans les pays industrialisés où ce cancer est fréquent, l incidence augmente de façon synchrone avec l obésité. Il existe une relation robuste avec l IMC puisque le risque est multiplié par trois pour le quartile supérieur (IMC > 29) par rapport au quartile inférieur (IMC <23). Une diminution du risque de l adénocarcinome de l endomètre est constatée chez les patientes ayant perdu du poids de façon durable. Les variations pondérales itératives n ont pas d effet significatif sur le risque. [42] Des études récentes ont particulièrement étudié l association entre l adénocarcinome de l endomètre et la distribution de la graisse dans l organisme. La distribution haute et centrale de la graisse dans l organisme s accompagne d une augmentation du taux des œstrogènes et une diminution du SHBG. [ ] 6- le diabète : Les patientes ayant un BMI (bodymass index) > 31,9 et un diabète ont un risque multiplié par 3. Le diabète ne semble pas être, lorsqu il est isolé, un facteur de risque. [81 7- le syndrome de Lynch : Dans le cadre du syndrome HNPCC, le risque cumulé à 70 ans de l adénocarcinome de l endomètre est en moyenne de 40 %. Selon l étude de Watson et al.[82] l âge au diagnostic est plus précoce. Il est compris entre 46 et 48 ans. 15% des cancers sont diagnostiqués avant 40 ans, 57% avant 50 ans et 98% avant 65 ans. Il n y a pas de particularité notable, ni 51

87 histologique, ni pronostique, des adénocarcinomes de l endomètre survenant dans un contexte HNPCC comparé aux sporadiques. Dans le cadre d un syndrome HNPCC, il n y a pas d indication de chirurgie prophylactique systématique. Cependant, une hystérectomie totale non conservatrice peut être discutée lors d une intervention chirurgicale abdominopelvienne. 8- Tabac : Plusieurs études ont trouvé une diminution du risque de l adénocarcinome de l'endomètre chez les patientes fumeuses. L effet protecteur du tabac augmente avec l intensité et la durée de consommation. Ce phénomène est expliqué par l'action anti-œstrogènique du tabac. [83-84] 9- Alcool : La consommation excessive de l alcool entraine une augmentation des œstrogènes, incitant l investigation dans l effet de l alcool sur le risque de l adénocarcinome de l endomètre. Les résultats n'ont montré aucune association ou un effet protecteur [ ] 10- Les facteurs environnementaux : Des études ont montré que le régime alimentaire riche en graisse et pauvre en glucides complexe et en fibre augmente le risque de l adénocarcinome de l'endomètre [88]. Ces études ont aussi constaté que des régimes alimentaires avec une haute consommation de fruits et des légumes ou de carotène réduisent le risque de l adénocarcinome de l'endomètre [88-85]. 52

88 Quelques études ont montré que l activité physique a un effet protecteur contre l adénocarcinome de l endomètre. [89-90] II- LE DEPISTAGE : Le dépistage de l adénocarcinome de l endomètre a été proposé pour détecter les lésions précancéreuses de l endomètre ou les cancers à un stade précoce quand ils sont asymptomatiques [91]. Ce dépistage n a pas lieu d être dans la population générale, on suggère qu il pourrait être fait dans une population à risque comme chez les femmes âgées de plus de 70 ans, diabétiques, sous traitement œstrogènique isolé et nullipares. Mais, même dans cette population, l adénocarcinome de l endomètre est en général diagnostiqué à un stade précoce à l occasion d un saignement et reste de très bon pronostic [92]. Les hyperplasies sont divisées en hyperplasies sans ou avec atypie cytologique. Les hyperplasies sans atypie cytologique ne sont pas considérées comme des lésions précancéreuses directes. [93] Les hyperplasies avec atypie cytologique sont des lésions précancéreuses directes qui évoluent dans 30 % des cas vers un cancer invasif. Un dépistage de masse pour diagnostiquer les hyperplasies avec atypie cytologique suppose que l on dispose d un examen facile à utiliser, qui n est pas douloureux, qui a une grande sensibilité et qui est coût-efficace. L étude dekoss [94], qui a utilisé le frottis endométrial pour dépister les hyperplasies chez femmes asymptomatiques, n a retrouvé que 1,5 fois plus d hyperplasies que de cancers alors que l on en attendait huit fois plus. Ces cas dépistés correspondaient à des hyperplasies sans atypie. 53

89 En effet, le frottis n est pas un bon test pour différencier une hyperplasie avec atypie d un cancer bien différencié. La biopsie à l aveugle peut également passer à côté d une hyperplasie avec atypie cytologique car cette lésion peut être focale. Seule l hystéroscopie avec biopsie permet de dépister ces lésions avec fiabilité. Cet examen n est pas envisageable dans le cadre d un dépistage de masse mais seulement en cas de symptômes. [95] III- LE DIAGNOSTIC CLINIQUE : A- les circonstances de découverte : Les adénocarcinomes endomètriaux sont découverts dans plus de 90 % des cas à l occasion de saignements anormaux. Si après 50 ans, 15 % des femmes qui présentent des ménométrorragies ont un adénocarcinome de l endomètre, Farquhar a montré en 1999, qu avant la ménopause, 0,1 % des femmes qui consultent pour troubles des règles ont une hyperplasie atypique ou un adénocarcinome endométrial qui, avant 40 ans, ne représente que 4 % de l ensemble des adénocarcinomes de l endomètre. Dans certains cas, l adénocarcinome de l endomètre est révélé par un frottis cervical de dépistage pathologique. Chez les femmes jeunes, il peut également être découvert à l occasion d une hystéroscopie réalisée dans le cadre d un bilan d infertilité ou lors du prélèvement d un polype endocavitaire. [96] 54

90 B- Les signes cliniques : Il s agit essentiellement (95 à 98 % des cas) de métrorragies postménopausiques ou péri-ménopausiques, en général spontanées, indolores et peu abondantes. 1- Les métrorragies Elles constituent le premier symptôme, dans notre série il est retrouvé chez 78% des patientes, elles sont de faible ou de moyenne à grande abondance. Dans l étude de Rossard et al. [97] les métrorragies représentent 77% des symptômes. Dans une étude de k. nouni à l institut national de rabat ( ), les métrorragies representaient 89%. [83 2- Douleurs abdomino-pelviennes Les douleurs pelviennesretrouvées chez 21.4% de nos patientes à une fréquence plus importante que celle de la série de Rossard et al. (2.9 %) [97]. Dans la série de Nouni [83] les douleurs pelviennes representent 30%. 3- Leucorrhées- pyométrie Elles sont présentes dans 14.2% des cas. Dans la série de Rossard et al. [97] les leucorrhées ne représentent que 3.7%. Dans la série de Nouni [83] les leucorrhérs representent 29%. 4- Autres signes : Dans notre série l AEG et les signes urinaires sont rencontrés dans 14.2% des cas. L adénocarcinome de l endomètre doit toujours être évoqué devant la présence de métrorragies post-ménopausiques et celles-ci doivent être systématiquement explorées. [1] 55

91 C- L examen clinique : L examen clinique comprend un examen au spéculum : il permet d objectiver des métrorragies spontanées provenant de l endocol et de réaliser des prélèvements cytologiques et histologiques (frottis, biopsie d endomètre...). Toucher vaginal : la taille, la consistance et la mobilité du corps et du col de l utérus sont étudiés. Toucher rectal : un envahissement des paramètres et une carcinose du culde-sac de Douglas sont recherchés. [98] En effet, l examen du col est le plus souvent normal sauf pour les stades II avec extension cervicale. L exploration des aires ganglionnaires, la palpation du foie, la recherche d une ascite, l examen des seins sont systématiques. Lors de l examen clinique, on réalise une biopsie d endomètre à l aide d une pipelle de Cornier ou d une canule de Novack. Ces biopsies n ont de valeur que si elles sont positives. [1] IV- PARACLINIQUE : A- Avisée diagnostique : 1. Cytologie endomètriale Le prélèvement cytologique a une totale innocuité et est bien supporté par la patiente. Il peut être fait par balayage ou brossage avec de nombreux instruments commercialisés dont les plus répandus sont l Endocyte, l Endoscan ou l Endopap. Il peut être fait par lavage et/ou aspiration avec le Gravlee jet washer qui ramène du matériel pour la cytologie et l histologie. Cette méthode est plus douloureuse et est peu utilisée en France. [95] 56

92 De nombreux auteurs ont étudié la possibilité d évaluer l endomètre par la cytologie [99-100]. L étude cytologique de l endomètre permet d évaluer la réponse hormonale de la muqueuse pendant le cycle menstruel ou au cours d un traitement substitutif. On peut classer la muqueuse en atrophique, proliférative et sécrétoire. L étude cytologique permet également de diagnostiquer les adénocarcinomes de l endomètre avec une sensibilité variant de 75 à 100 % selon les séries [ ]. La spécificité n est pas très bonne car il n est pas possible de différencier avec fiabilité les hyperplasies sans atypie cytologique et les endomètres prolifératifs [99-100], ni de différencier les hyperplasies avec atypie cytologique et les cancers bien différenciés. Le dépistage du cancer de l endomètre chez des femmes asymptomatiques pourrait être envisagé par un examen cytologique, mais il n y a pas d arguments actuellement pour organiser ce dépistage.le prélèvement cytologique peut donc être envisagé de manière ponctuelle et individuelle dans la surveillance d un traitement substitutif de la ménopause [104]. Quand la patiente est symptomatique, un prélèvement histologique est nécessaire, le plus souvent d emblée ou pour confirmer une anomalie détectée sur le frottis. 2. Biopsie-curetage de l endomètre Le curetage après dilatation a été longtemps considéré comme la méthode de référence pour prélever la muqueuse endométriale. Un prélèvement satisfaisant est obtenu dans 80 à 95 % des cas [102]. Pourtant, il n existe aucune étude qui ait comparé sur un grand nombre de patientes le résultat du curetage avec celui de l hystérectomie. Actuellement, de nombreux instruments ont été commercialisés pour prélever la muqueuse endométriale, certains en plastique, d autres en acier. Le 57

93 prélèvement se fait par aspiration électrique, avec une seringue ou avec un piston interne. Un des instruments les plus utilisés en France actuellement est la pipelle de Cornier, qui permet de faire en ambulatoire un prélèvement histologique et/ou cytologique [103-91]. Le curetage après dilatation, qui nécessite une anesthésie générale, est actuellement beaucoup moins pratiqué. Il est réservé aux cas où on ne peut obtenir un matériel suffisant en ambulatoire, en raison d une sténose cervicale par exemple, ou quand il est pratiqué dans un but thérapeutique en même temps que diagnostique. [95] Dans notre série, 86% des patientes ont bénéficié de cet examen et il a permis de faire le diagnostic de l adénocarcinome de l endomètre dans 100% des cas. 3. Echographie pelvienne et endovaginale L échographie joue un rôle fondamental dans le diagnostic de l adénocarcinome de l endomètre, afin de limiter les examens invasifs réalisés chez des patientes présentant des métrorragies post-ménopausiques, puisque 80 % des curetages effectués mettent en évidence une pathologie bénigne. [105] Cet examen met en évidence une hypertrophie endométriale (muqueuse épaisse > 5 mm) [106], permet d estimer la pénétration myométriale et de vérifier l intégrité des annexes. [1] L examen échographique devra non seulement diagnostiquer une augmentation d épaisseur de l endomètre, mais il faudra s attacher à analyser des critères morphologiques (caractère hétérogène hyper-échogène), afin d augmenter les performances de l examen. Si ces critères morphologiques sont associés aux critères morphométriques, la sensibilité de l examen échographique dans le diagnostic 58

94 de l adénocarcinome de l endomètre passe de 94 à 97 % avec une spécificité de 45 à 65 % pour une épaisseur limite fixée à 5 mm. [107] Les critères échographiques d invasion myométriale sont : l interruption de la bande hypo-échogène sous-endométriale, la mise en évidence de prolongements digitiformes irréguliers échogènes envahissant le myomètre, à un stade évolué, l augmentation du volume de l utérus. [108] Les performances de l échographie endovaginale dans le bilan d extension de l adénocarcinome de l endomètre varient dans la littérature. En effet, l examen échographique s avère très performant pour le diagnostic d invasion myométriale, il l est beaucoup moins quand il s agit de proposer un «staging» précis. En effet, sa sensibilité passe alors de 94 % à 66 % [ ]. Les performances sont également variables en fonction du stade, puisque l échographie s avère plus performante dans la stadification s il existe une invasion profonde supérieure à 50 % avec alors des sensibilités et spécificité de 95 %. [105] Plusieurs études déjà rapportées dans la littérature sur les performances de l échographie endovaginale dans le diagnostic de l extension myométriale profonde ont montré une importante fiabilité avec des chiffres comparables à ceux de l IRM [ ]. 59

95 Figure 9 : Échographie pelvienne, voie abdominale, coupe sagittale. Épaississement hétérogène de l endomètre mesuré à 32 mm d épaisseur : adénocarcinome endométrioïde. L échographie a été réalisée chez 65% de nos patientes il s agissait d une échographie par voie endovaginale et sus-pubienne, elle a montré la présence d une tumeur utérine chez 07 patientes et l hypertrophie glandulaire chez 02 patientes, mais elle n a permis en aucun cas d apprécier l envahissement myomètrial. 4. Apport du Doppler L adénocarcinome de l endomètre s associe à une hypervascularisation endométriale et sous-enométriale, avec une diminution des index de résistance et des index de pulsatilité de l artère utérine, une perte de l encoche protodiastolique. L étude des flux endométriaux chez les patientes porteuses d un adénocarcinome, montre qu il existe des flux avec des index de résistance significativement plus bs pour les tumeurs de grade supérieur à I, estimées à 0,38± 0,09 contre 0,54± 0,11 pour les tumeurs de grade I. De même, quand il 60

96 existe une invasion myométriale de plus de 50 % les index de résistance sont plus bas, estimés à 0,38± 0,07 que lorsqu il n existe pas d invasion myométriale ou que celle-ci est superficielle. Il existerait donc une bonne corrélation entre la baisse des index de résistance et le pronostic des cancers de l endomètre. [114] Ces critères ne sont pas spécifiques, mais apparaissent intéressants comme argument diagnostic supplémentaire chez une patiente ménopausée non traitée. [108] Le rôle du Doppler pulsé ou couleur dans l évaluation del invasion myométriale est controversé. Figure 10 : adénocarcinome de l endomètre. Épaississement échogène hétérogène de l endomètre), avec une hypervacularisation. 5. Hystéroscopie L hystéroscopie explore la cavité endométriale dans sa totalité, permet de diagnostiquer des lésions focales et de faire des biopsies dirigées [ ]. Sa sensibilité est importante: 100% pour Torrejon [117] quand elle est couplée à l'examen histologique. 61

97 Autre intérêt capital, elle permet de rechercher une atteinte cervicale (14% d'erreur). [118] En dehors des complications classiques de l'hystéroscopie (complications infectieuses, complications vasculaires, embolie gazeuse, hémodilution ), on rencontre deux problèmes spécifiques à l adénocarcinome de l'endomètre:. - la présence de cellules néoplasiques dans la circulation après une hystéroscopie curetage [119]. - la dissémination péritonéale que nous allons détailler. L'hystéroscopie comme moyen diagnostique augmente la pression intrautérine. Ceci peut entraîner une dissémination des cellules endométrialesmalignes vers la cavité abdominale [120]. Egarter et al.[121] ont rapporté à propos d un cas la corrélation possible entre l hystéroscopie et la dissémination de cellules malignes dans la cavité péritonéale en comparant une cytologie péritonéale avant et après hystéroscopie. Contrairement à la première, la deuxième cytologie était positive. Plusieurs études ont montré que le risque d avoir une cytologie positive pour les patientes présentant un adénocarcinome endométrial, était plus élevé après hystéroscopie diagnostique, suggérant une colonisation abdominale par les cellules malignes. [120] Dans un modèle expérimental, une équipe autrichienne a pratiqué in vitro 24 hystéroscopies sur des pièces opératoires: des utérus tousporteurs d'un adénocarcinome de l'endomètre de stade 1 FIGO. Avec une pression maximale intra utérine de 100 mm de Hb, un tubage des trompes est réalisé. Les cellules recueillies sont ensuite mises en culture. Les résultats sont les suivants: 62

98 Dans plus de la moitié des cytologies positives (10/17), les cellules ont eu la capacité de se développer. Mais dans ce cas de laboratoire, les défenses immunitaires péritonéales étaient absentes. En situation physiologique dans l'atmosphère péritonéale est ce que ces cellules auraient pu d'abord se fixer puis se développer? [ ] Van der Lindenaaétudié l'adhésion de cellules endométriales saines et cancéreuses sur du tissu vivant (membranes amniotiques) in vitro. Les cellules n'ont pas pu s'implanter sur cette membrane. [123] Une équipe française a analysé rétrospectivement 17 stades Id adénocarcinome de l'endomètre de bon pronostic diagnostiqués par une hystéroscopie. 7cytologies étaient positives.mais dans le suivi, aucune patiente n'a présenté d'évolution péritonéale. On dispose de peu d'éléments et d'études pour conclure dans un sensou dans l'autre, mais le doute existe sur la viabilité de ces cellules issues de l'hystéroscopie. [124] Récemment, a été publiée une étude prospective randomisée sur ce Thème. Entre 1996 et 2001, 62 patientes avec une biopsie d'endomètre positive pour un adénocarcinome ont été recrutées. Seuls les stades FIGO I à IlIA par cytologie péritonéale positive ont été conservés. Aucune n'avait eu une ligature tubaire. Par randomisation 3/2, 30 ont eu une hystéroscopie et 20 non. Au total, on retrouve 2 stades la, 23 lb,19 IC, 2 IIB et 4 IIIA. En cas d'hystéroscopie, onretrouvait 3 cytologies sur 30, contre 1 pour les20 sans hystéroscopie. Le manque de puissance de ce test, inférieur à 20% ne lui donne pas une valeur significative (p=0.64). Pour espérer atteindre une puissance de 80%, il aurait fallu 588 patientes dans chaque bras. Après un suivi court de 34 mois, aucune différence en survie sans récidive n'est retrouvée. [125] 63

99 En résumé: [ ] - l'hystéroscopie peut entrainer un reflux tubaire avec passage de cellules néoplasiques dans la cavité péritonéale. - cerisque dépend de la perméabilité tubaire et des adhérences péritonéales, du grade de la tumeur. - la capacité de ces cellules à se greffer et à se développer reste encore à démontrer. - la valeur d'une cytologie péritonéale positive avec ou sans hystéroscopie peut être différente. Dans une revue récente de la littérature, Revel conclut que ce risque existe mais que sa signification est imprécise. 6. Hystérosonographie Elle demeure un mode classique d exploration radiologique de la cavité utérine, même si son indication est moindre depuis le développement d une part de l échographie, en particulier endovaginale et d autre part de l hystéroscopie souple. [128] L hystérosonographie est une échographie endovaginale avec accentuation de contraste (EVAC). La technique de réalisation consiste en l instillation dans la cavité utérine de sérum physiologique couplée à la réalisation d une échographie endovaginale simultanée [ ]. L hystérosonographie permet de visualiser un épaississement irrégulier de l endomètre, plus ou moins focalisé, de plus de 3 mm par feuillet. La création de l interface liquidienne entre les deux faces de l endomètre permet une meilleure visualisation de l invasion myométriale. 64

100 Le temps hystérosonographique apparaît particulièrement intéressant chez les patientes pour lesquelles il existe une mauvaise visualisation de l endomètre par voie endovaginale.[108] 7. La tomodensitométrie Le scanner ne constitue pas une excellente méthode d'évaluation du myomètre, L'injection du produit de contraste ou l'angioscanner ne modifie pas ce constat. La sensibilité serait de 43% [131] et sa spécificité de 89%. L'échographie lui est ainsi supérieure dans la visualisation de l'image utérine. [ ] Ses résultats restent médiocres dans le bilan de l'extension pelvienne. [134] Par contre, il garde tout son intérêt dans l'extension lymphatique de l adénocarcinome de l'endomètre. Car ni la clinique, ni l'échographie n'apportent d'éléments suffisants pour apprécier l'envahissement ganglionnaire. [135] Le scanner est peu invasif et reproductible. Il est sensible pour la détection de ganglions augmentés de volume mais n'en apprécie pas le contenu. Au niveau pelvien, il est plus difficile d'identifier en scannographie les Ganglions. Concernant l identification des ganglions lombo-aortiques, IRM et TDM semblent similaires. [136] Le scanner a été demandé chez toutes nos patientes, il a permis de poser le diagnostic de présomption de la tumeur utérine chez35 %. 8. IRM L IRM est l examen de référence pour l adénocarcinome de l endomètre. Cet examen permet la réalisation d un bilan d extension locorégionale 65

101 (pénétration du myomètre, envahissement ganglionnaire, extension cervicale). [137] La lésion va se manifester par un épaississement endométrial localisé ou diffus, plus ou moins hétérogène et trop important pour l'âge. Elle apparaît en hypersiqnal en T2 mais le siqnal est hypointense par rapport à l'endomètre [138].elle est souvent invisible en pondération T1 ou spontanément hyper intense. [139] Le diagnostic de l invasion myométriale se pose devant : l interruption de la zone jonctionnelle, la mise en évidence d une masse ou d une anomalie de signal intramyométrial, une augmentation focalisée du rehaussement sous-endométrial après injection de Gadolinium. Si la zone jonctionnelle n est pas mise en évidence, le diagnostic d invasion sera suspecté devant un aspect irrégulier de l interface endomètremyomètre et l interruption du rehaussement sous endométrial après injection de Gadolinium. L invasion du col sera évoquée en cas d anomalie de signal de la tumeur au niveau du canal cervical ou du stroma ou devant l existence d un élargissement du canal cervical lié à la tumeur. [108] Si pour le diagnostic l échographie est le premier examen à demander, l IRM est la technique d imagerie à préconiser dans le bilan d extension des adénocarcinomes de l endomètre : certains auteurs comme Del Maschio et al.[140]considèrent que les résultats entre les deux méthodes sont voisins, mais d autres comme Yamashita et al. [141] utilisant à la fois le T2 et l écho de 66

102 gradient dynamique obtiennent de meilleurs résultats. Kim et al. [132] qui ont comparé l échographie endovaginale, le scanner et l IRM montrent que l évaluation est exacte respectivement dans 69 %, 61 % et 89 %. Leur sensibilité et spécificité respectives sont de 50, 40 et 90 % et 81, 75 et 88 %. Kinkel [142] a recommandé l utilisation de l IRM en première intention seulement dans les cas où existe une tumeur de haut grade histologique en raison du risque élevé d atteinte ganglionnaire ; ou bien devant une suspicion clinique d extension au niveau du col utérin ; ou encore dans le cadre d une évaluation multifactorielle (myomètre, col utérin et état ganglionnaire). L'IRM présente de meilleures performances pour les atteintes profondes. L'IRM est une technique spécifique mais peu sensible pour apprécier l'envahissement cervical. C'est aussi un examen dont l'interprétation reste difficile et très dépendante de l'expérience du lecteur. [46] 67

103 Figure 11 : IRM pelvienne coupes sagittale et axiale T2, et axiale T1 injectée. Adénocarcinome de l endomètre IC grade 1 (rupture de la zone jonctionnelle avec invasion de + de 50 % de myomètre). 68

104 Figure 12 : IRM pelvienne, coupe sagittale T2. Hypertrophie hétérogène de l endomètre avec respect de la zone jonctionnelle (ZJ) = adénocarcinome endométrioïde FIGO IA. 69

105 Figure 13 : IRM pelvienne coupe sagittale T2 et axiale T2 rapide. Adénocarcinome endométrioïde de grade III, infiltration du myomètre inférieure à 50 %, extension au col sans atteinte des paramètres, adénopathie pré-cave, FIGO IIIC. 9. Tomographie par émission de positons La tomographie par émission de positons (TEP) dernière-née des méthodes d imagerie, il est de plus en plus utilisé en pathologie cancéreuse. L imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) utilise la propriété tumorale de glycolyse augmentée. Ainsi le glucose marqué injecté (fluorodéoxyglucose) se fixe de manière plus intense au niveau de la tumeur en générant un rayonnement gamma. [143] Dans les adénocarcinomes de l endomètre peu d études ont été publiées. Les premières études laissent penser que la TEP FDG pourrait être utile dans le suivi et la recherche de récidive. 70

106 L examen réalisé pour suspicion de récidive (68 % des cas) ou dans le cadre du suivi systématique (32 % des cas) avait une Sensibilité de 96%et une Spécificité de 78 %. Trente-six pour cent des patientes avec une récidive confirmée ont eu une modification de leur prise en charge du fait de la visualisation de métastase supplémentaire en TEP FDG [144]. Nakahara et al. [145] ont retrouvé chez une patiente symptomatique une fixation intense endométriale et au niveau de foyers pulmonaires montrant ainsi l existence d un cancer de l endomètre avec métastases pulmonaires Lentz et al. [146] rapportent chez une patiente suivie pour un mélanome thoracique une fixation inattendue au niveau de l endomètre qui s est révélée être après biopsie un adénocarcinome endomètroïde. Le TEP reste encore du domaine de la recherche et nous attendons d autres séries afin de pouvoir cerner ses indications éventuelles. [68] 10. Examen Anatomo-pathologique : Le diagnostic anatomopathologique de l adénocarcinome de l endomètre a été posé, suivant les critères de la classification histologique de l Organisation mondiale de la santé, en préopératoire, quand cela était possible, sur l examen d un échantillon biopsique obtenu par Pipelle de Cornier, curetage hystéroscopique ou un autre type de prélèvement (frottis cervico-vaginal, biopsie masse vaginale...) et en postopératoire par examen de la pièce opératoire. Dans plusieurs études le diagnostic histologique le plus retrouvé est l adénocarcinome endomètrioïde. [97] 71

107 La biopsie de l endomètre permet de faire le diagnostic de l adénocarcinome de l endomètre et de préciser le type et le grade histologique, mais elle ne permet pas de bien évaluer l envahissement endomètrial. Sa sensibilité est de % et sa spécificité de 98 %. Le prélèvement doit être accompagné des renseignements cliniques indispensables pour l interprétation des résultats : âge, statut ménopausique, traitement hormonal substitutif. [98] Dans notre série, 86% des patientes ont bénéficié de cet examen et il a permis de faire le diagnostic de l adénocarcinome de l endomètre dans 100% des cas. Les résultats de la biopsie ont mis en évidence : - un adénocarcinome endométroide bien différencié chez 67% des cas. - un adénocarcinome endométroide moyennement différencié chez 8.5% des cas. - un adénocarcinome papillaire séreux chez 25% des cas. Dans la série de Groff et al. [147] la biopsie de l endomètre a été réalisé chez 66.3% des patientes et elle a permis de poser le diagnostic préopératoire de l adénocarcinome de l endomètre chez seulement 36.6%. Le diagnostic post-opératoire : Il peut apparaître dans 25 % des cas un changement de grade entre la biopsie et la pièce opératoire et dans 5 % des cas un changement de type histologique. Le diagnostic histologique définitif est le plus souvent posé sur la pièce chirurgicale. L examen extemporané de la pièce d hystérectomie n est pas recommandé, Car la spécificité est faible tant sur l infiltration du myomètre que sur le grade histologique. [148] 72

108 B. Bilan d extension : L examen clinique permet de suspecter une extension paramétriale ou vaginale. Bien que le traitement des adénocarcinomes endométriaux soit, dans la très grande majorité des cas, chirurgical d emblée, l imagerie pré-thérapeutique a un rôle important : dans les rares cas de contre-indication chirurgicale ; pour dépister les stades localement avancés non soupçonnés par l examen clinique (patientes obèses, examen difficile) ; pour rechercher des adénomégalies iliaques ou lomboaortiques ; pour apprécier, en préchirurgical, les facteurs pronostiques que sont l extension au myomètre et au col utérin et donc, le risque d atteinte ganglionnaire. Le bilan d extension doit être décidé de façon pluridisciplinaire (standard) et il doit être adapté à la stratégie thérapeutique utilisée par l équipe. L extension locorégionale en préopératoire peut être évaluée par l échographie, la tomodensitométrie (TDM) et l imagerie par résonance magnétique (IRM). Ces deux dernières techniques ont des performances équivalentes pour apprécier l atteinte ganglionnaire). [142] Echographie endovaginale Les performances de l échographie endovaginale dans le bilan d extension de l adénocarcinome de l endomètre sont très diversement appréciées, et sasensibilité varie de 37 à 100%selon les études (voir le tableau ci-dessous). [142] 73

109 Auteur N (cas) Se (%) Sp (%) VPP (%) VPN (%) Diagnostic exact (%) Shipely, Karlsson, Del Maschio, Yamashita, Lehtovirta, Artner, Weber, Gabrielli, Olaya, Rudigoz, Develioglu, Fishman, Van Doom, Tableau 11 : Principales études de l extension myométriale profonde par échographie endovaginale (EEV). La tomodensitométrie Pour Dore, dans une série de 65 ans, la fiabilité de la TDM est de 76 %. Pour apprécier uniquement l'infiltration profonde, Hasumi retrouve une sensibilité et une spécificité de 100%.en revanche, pour Varpula : sensibilité et spécificité de 67%. Pour kim: sensibilité de 40% et spécificité de 90%.les résultats sont donc très variables. [149] IRM Le but est de déterminer l envahissement du myomètre et du col et de rechercher la présence d adénopathies rétropéritonéales pelviennes ou lomboaortiques. [150] 74

110 L étude de la littérature montre une petite supériorité de l imagerie par résonance magnétique pour l étude de la pénétration du myomètre par rapport à l échographie endovaginale et au scanner. [149] Aucun examen n est suffisamment sensible et spécifique pour différencier les stades I des stades II. Le bilan d extension à distance comprend une radiographie pulmonaire, une échographie abdominale et une TDM ou IRM. Radiographie pulmonaire Elle est systématique. Elle permet de rechercher des métastases pulmonaires. Echographie abdominale Elle permet de rechercher des métastases hépatiques, la présence d une ascite. TDM et IRM En fonction des signes d appels Le CA 125 Peut permettre de prédire une extension extra-utérine lorsqu il est audessus de 35 U/ml. [151] Les frottis cervicaux : ils sont systématiques. [98] V- TRAITEMENT La chirurgie est la base du traitement de l adénocarcinome de l endomètre. Elle doit être toujours réalisée en première intention si la patiente est opérable. [1] 75

111 Elle permetd individualiser des facteurs pronostiques nécessaires pour décider de la stratégie postopératoire. [152] A- les moyens thérapeutiques : 1- La chirurgie : La chirurgie est un aspect fondamental de la prise en charge de l adénocarcinome de l endomètre. Ses deux objectifs principaux sont le retrait du cancer et l obtention d une documentation précise quant à l ampleur de la maladie (stadification). Ce premier objectif de la chirurgie peut se limiter à une simple hystérectomie et au retrait des ovaires; toutefois, son deuxième objectif nécessite une intervention beaucoup plus poussée qui comporte des lavages pelviens, une biopsie épiploïque ou une omentectomie complète, une lymphadénectomie pelvienne et une lymphadénectomie para-aortique. [153] Le but de la chirurgie est d assurer un contrôle locorégional et de permettre le recueil d informations pronostiques. L annexectomie bilatérale est justifiée, rarement par l hormonodépendance des adénocarcinomes de l endomètre puisque les trois quarts des patientes sont ménopausées, mais surtout par le risque de métastases qui définit le stade III de la classification FIGO. L intérêt thérapeutique des lymphadénectomies, qu elles soient pelviennes ou lombo-aortiques, n a jamais été confirmé avec certitude. En revanche, elles apportent des informations pronostiques puisque l envahissement lymphatique est un facteur pronostique majeur. 76

112 La réalisation d une cytologie et l exploration péritonéale complète apporte aussi des informations pronostiques reconnues dont les résultats sont nécessaires à l établissement de la classification dans le système FIGO. L indication d une omentectomie systématique est réservée au traitement des formes papillaires séreuses [154]. a- Les voies d abord : La chirurgie est le premier traitement de 92 à 96 % des adénocarcinomes de l endomètre (ACE) [(152)]. Trois voies d abord ont été décrites pour le traitement chirurgical des adénocarcinomes de l endomètre : la voie vaginale qui est la plus ancienne voie d abord de la chirurgie de l utérus, la laparotomie qui est une voie de référence pour un traitement complet, la voie vaginale coelioassistée. La laparotomie (L) La laparotomie transversale était la voie d abord la plus fréquemment utilisée (35.5%) avant la laparotomie médiane (29.1%) et la cœlioscopie associée à la voie vaginale (21.7%). [155] La laparotomie par incision verticale permet le bilan complet selon les recommandations de la FIGO et la réalisation de tous les gestes nécessaires : cytologie péritonéale, exploration pelvienne et abdominale, prélèvements des zones anormales, hystérectomie, lymphadénectomie pelvienne et lombo aortique, voire omentectomie. Elle permet de faire face à des situations inattendues. Le taux de complications globales est de 20 % et de complications graves (mettant en jeu le pronostic vital) est de 6 %. [154] La voie vaginale (VV): [154] 77

113 C est la plus ancienne voie d abord de la chirurgie de l utérus. Elle est citée dès 1900 dans le traitement chirurgical des adénocarcinomes de l endomètre. Elle peut permettre l hystérectomie (simple ou élargie), l annexectomie n est pas toujours possible. Certaines situations peuvent rendre ces gestes difficiles voire impossibles : utérus volumineux, vagin étroit, adhérences intra-abdominales. Le morcellement utérin qui est recommandé pour faciliter l hystérectomie des utérus volumineux ou non prolabés est ici contre-indiqué, il peut favoriser la dissémination tumorale et la récidive pelvienne. D une façon générale, la difficulté est liée à l obésité (que l on rencontre chez plus de la moitié des patientes présentant un ACE), la nulliparité, l étroitesse pelvienne. L existence d une pathologie ovarienne, métastatique ou non, accroît le risque de ne pas pouvoir la faire par cette voie. L exploration péritonéale est limitée dans le meilleur des cas à une partie du pelvis. La cytologie est techniquement possible par culdotomie au début de l intervention. Cette voie ne permet jamais les lymphadénectomies ni pelvienne, ni à fortiori lombo-aortique. La voie vaginale est considérée, en chirurgie pelvienne, comme étant d une morbidité moins importante que la laparotomie et donc plus adaptée aux patientes âgées et présentant une comorbidité associée. Cet avantage est retrouvé pour les patientes présentant un ACE. Scarcelli et Massi ont comparé, rétrospectivement, la morbidité et la mortalité de patientes opérées par laparotomie et voie vaginale pour les stades I.La morbidité passe de 6,8 à 1,1 % pour le premier et de 6,1 à 4,4 % pour le 78

114 second. La mortalité baisse aussi dans les deux études : de 0 à 2,7%et de 0,5 à 2,1 % respectivement. Ces caractéristiques expliquent que, pour la prise en charge des patientes présentant un ACE, cette voie soit surtout proposée à des patientes sélectionnées, selon : leur stade tumoral précoce ; leur obésité ; leur comorbidité (hypertension, maladie cardiovasculaire, diabète) ; leur «inopérabilité» par voie abdominale ; leur âge ; et par des équipes privilégiant historiquement cette voie. Les survies à 5 ans et à 10 ans sont identiques : 90 et 88 % par voie vaginale et 92 et 91 % par laparotomie. La voie vaginale a permis : une réalisation sous anesthésie péridurale ; une intervention moins longue : 43 min versus 105 min ; moins de pertes sanguines : 265 vs 380 ml, ce qui a permis moins de transfusions : 5 vs 12 %. Candiani a comparé 345 patientes opérées par laparotomie (245 avec lymphadénectomie et 100 sans lymphadénectomie) à 80 opérées par voie basse.toutes les patientes étaient de stade I. La différenciation histologique et l infiltration myométriale étaient différentes, plus défavorables dans le groupe opéré par laparotomie et ayant une lymphadénectomie par rapport aux deux autres groupes. La survie à 5 ans était semblable entre les trois groupes : laparotomie avec lymphadénectomie : 73 % ; 79

115 laparotomie sans lymphadénectomie : 79 % ; voie vaginale : 76 % De ces études et de celles ayant simplement décrit leur série de patientes opérées par voie vaginale, on peut noter : que la voie vaginale est essentiellement employée dans le traitement des stades limités et peu d auteurs ont publié des résultats de traitement sur des stades supérieurs à I; que les auteurs ont tendance à la proposer pour les formes les mieux différenciées et où l infiltration myométriale est la moins importante et parfois en éliminant certaines formes histologiques de moins bon pronostic (papillaireséreux, à cellules claires); que les survies sont globalement semblables dans les études où elles ont été appréciées ; que ces résultats ont été obtenus pour des patientes présentant souvent une plus grande comorbidité (obésité maladie cardio-vasculaire, hypertension artérielle, diabète). L association voie vaginale cœlioscopie (VVC) :[154] Son but est de palier les limites habituelles de la voie vaginale : exploration, annexectomie, lymphadénectomies. Childers a décrit les deux premiers cas ainsi opérés en Dans le cas d un adénocarcinome de l endomètre, il est nécessaire de privilégier la technique la plus atraumatique possible. Sonoda a montré un taux de positivité de la cytologie péritonéale postopératoire près de quatre fois plus important après coelioscopie qu après laparotomie (10,3 vs 2,8 %) et qu il attribue à ce facteur. 80

116 Dans son étude, avec un recul inférieur à 2 ans, il ne note aucune influence défavorable sur la survie. Il paraît aussi préférable d éviter la canulation utérine, source de perforation d autant plus que les examens préopératoires auront suggéré une infiltration pariétale. Les autres gestes nécessaires au bilan et au traitement sont possibles sous contrôle cœlioscopique : exploration intra-abdominale complète du pelvis aux coupoles diaphragmatiques (avec des zones d accès plus difficiles à la face profonde des coupoles diaphragmatiques ou à la face postérieure du foie), réalisation d une cytologie péritonéale, lymphadénectomie pelvienne et lomboaortique, omentectomie. Une étude randomisée comparant la laparotomie à l association voie vaginale cœlioscopie. Malur a comparé les résultats de 33 femmes opérées par laparotomie à ceux de 37 femmes opérées par l association des deux voies entre 1995 à 1999 et présentant des adénocarcinomes de stades I à III (85 % de stades I). Les critères principaux étaient le nombre de ganglions, les pertes sanguines, la durée de l intervention. La survie (globale et sans récidive) était un critère secondaire. L association permet une chirurgie avec moins de pertes sanguines (230 vs 600 ml) et moins de transfusions (1 vs 11). La reprise du transit est plus rapide (2 vs 2,4 j) et l hospitalisation est moins longue (8,6 vs 11,7 j). Avec un recul de 16,5 mois pour le groupe traité par association et 21,6 mois pour l autre, la survie sans récidive (97,3 vs 93,3 %) et la survie globale (83,9 vs 90,9 %) ne sont pas statistiquement différentes. Plusieurs études ont comparé rétrospectivement leurs résultats obtenus avec ces deux techniques (Tableau), on remarque : que le poids moyen des femmes auxquelles on propose l association est plus bas en général : 70 kg versus 89 kg dans l étude de Gemignani,63 kg vs 80 81

117 dans l étude de Boike IMC (poids/taille en m2) à 29 versus 32 pour Eltabbakh, IMC à 24 versus 30 pour Spirtos; que la cœlioscopie est essentiellement proposée pour des stades I dans la plupart des études ; que les survies sont semblables dans les études où elles ont été appréciées et comparées, avec un recul limité : 18 mois pour Gemignani et 28 mois pour Magrina. [154] La plupart des auteurs en font une technique fiable avec des résultats carcinologiques similaires à la laparotomie à condition d en respecter les précautions et les contre-indications. Entre des mains entraînées et expérimentées, la lymphadénectomie par cœlioscopie apparaît également une technique aussi fiable que par laparotomie. [ ] 82

118 Nbre coelio % conversio n Nbre laparo Différences Avantage coelio Inconvénients coelio Eltabbakh % 57 IMC Taux hématocrite Nbre ganglions Durée hospitalisation Douleur Reprise du travail Coût global Eltabbakh % 40 Taux hématocrite Nbre ganglions Durée hospitalisation Douleur Scribner NP 17 Durée hospitalisation Coût hospitalisation Coût total Gemignani NP 251 IMC Durée hospitalisation Coût total Spirtos NP 17 IMC Coût total Reprise activité normale Durée chirurgie Durée chirurgie Durée chirurgie Coût chirurgie Durée de la chirurgie Moins de lympha Remarque Stade I Population obèses (BMI 28) Stade I Stade I 80 % de stade I Suivi : Coelio:18 mois Laparo:30mois Survie idem Stade précoces Bouke % 21 IMC Stade I Bas grade Durée hospitalisation Complication Tableau 12 : Séries rétrospectives comparant la voie coelio-assistée à la laparotomie [154]. %Conversion : pourcentage de convention en laparotomie Différence : les patientes ayant été sélectionnées pour une cœlioscopie avaient un IMC : Indice de Masse Corporelle : poids en Kg/taille 2 en maitre inférieur à celles sélectionnées pour une laparotomie Lympha : lymphadénectomies la cœlioscopie robot-assistée : En 2001, la FDA (Food Drug administration) approuve l utilisation de la cœlioscopie robot-assistée en chirurgie abdominale aux USA. Il s agit d une cœlioscopie (Cicatrices minimes comparables) dont les instruments sont pilotés à distance par le chirurgien au moyen d une console. 83

119 Le robot Da Vinci (Intuitive Surgical) permet une vision en 3D, des gestes plus précis (sans tremblement, les gestes imprimés par le chirurgien étant démultipliés) grâce aux instruments articulés, avec un confort accru du chirurgien qui est assis. Durant les deux dernières années, plusieurs auteurs ont rapporté leurs travaux en chirurgie oncologique robot-assistée pour la prise en charge de l'adénocarcinome de l'endomètre en comparaison avec la chirurgie ouverte ou la cœlioscopie. Hoekstra et al. [159] rapportent leur première année d expérience avec la cœlioscopie robot-assistée dans leur centre d onco-gynécologie. La proportion de patientes ayant bénéficié d une chirurgie mini-invasive pour l adénocarcinome de l endomètre est passée en 1 an, avec l arrivée de la cœlioscopie robot-assistée, de 3.3% à 43.5%. Plusieurs études ont comparé la voie d abord cœlioscopique classique à la cœlioscopie robot-assistée. Dans l adénocarcinome de l endomètre, des études comparatives rétrospectives ou prospectives uni ou multicentriques ont rapporté les données péri-opératoires de la cœlioscopie robot-assistée par rapport à la cœlioscopie traditionnelle. La durée opératoire est comparable voire plus courte. Les pertes sanguines sont similaires à celles de la cœlioscopie mais diminuées par rapport à la laparotomie. Les complications sont comparables voire diminuées en faveur de la cœlioscopie robot-assistée d environ 8 à 12.5%. La durée d hospitalisation et le retour à l activité sont également significativement plus courts dans le groupe robot. [ ] 84

120 b- les modalités chirurgicales: Bilan d opérabilité : Il consiste à rechercher la présence des tares viscérales. Compte tenu des facteurs épidémiologiques, l adénocarcinome de l endomètre est un cancer de la femme âgée avec association souvent d une tare: obésité, diabète, HTA, insuffisance cardio vasculaire. Avec le progrès de l anesthésie réanimation, le taux d opérabilité reste élevé malgré ces facteurs, il varie de 75 à 96% dans les stades I et 65 à 80% pour les stades II [163]. Le bilan d opérabilité comporte : un examen cardio vasculaire, un bilan biologique, une radiographie pulmonaire, et une consultation pré-anesthésie. [164] Le bilan chirurgical comprend : Une exploration du péritoine avec réalisation systématique d une cytologie L exploration de l épiploon avec réalisation d une omentectomie en cas de lésions suspectes. En l absence de lésions macroscopiques, de nombreux auteurs recommandent de réaliser une omentectomie dans les formes papillaires séreuses [165] L exploration complète du pelvis et la cavité abdominale sus et sou mésocolique avec recherche d adénopathies lombo-aortiques et iliaques externes, et biopsie des lésions suspectes. L appréciation per-opératoire de la pénétration utérine : elle permet d adapter le geste chirurgical [ ]. 85

121 Les interventions : L hystérectomie totale : Elle représente un traitement suffisant pour les tumeurs de petit volume et pénétrant faiblement dans le myomètre.elle est plus préférée chez les malades vulnérables. [168] L hystérectomie extrafasciale : Elle est justifiée par la présence de fibres musculaires myométriales dans le fascia utérin. L indication d hystérectomie élargie doit être cependant discutée en fonction des antécédents médicaux et du traitement radiothérapique postopératoire éventuel. [ ] Lees [171] a comparé deux groupes, de 33 patientes chacun. Il s'agissait de stades précoces (I et II à 75 %). Dans le groupe de chirurgie non radicale, les patientes avaient une hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale ; dans l'autre, une chirurgie élargie conduite à deux voies pour réaliser une hémivaginectomie avec une exérèse paramétriale et une lymphadénectomie. La survie à 5 ans est identique. La fréquence de récidive est diminuée dans le groupe ayant eu une chirurgie radicale (18 % versus 30 % ; p = 0,094). Dans notre série, l hystéréctomie totale a été realisée chez 09 patientes. la colpo-hystéréctomie : comporte l ablation d une large collerette vaginale et du tissu péri-utérin au niveau des paramètres. [172] La colpectomie n est pas nécessaire chez les patientes qui n ont pasd atteinte macroscopique du vagin. En effet Tamussinoet al. [ ] ont retrouvé aucun envahissement microscopique vaginalchez 24 patientes ayant eu 86

122 une colpo-hystérectomie radical alors qu elles n avaient aucun envahissement vaginal clinique en préopératoire. Dans notre série la colpo-hystéréctomie a été effectuée chez 05 patientes, les patientes présentaient une extension tumorale au chorion cervicale et à l endocol. De nombreuses classifications des hystérectomies ont été proposées. La plus courante est celle de Piver (1974). Mais elle est complexe et peu reproductible. La classification de Querleu et Morrow (2008) distingue les HT proximales des HT distales. Elle est simple, anatomique, et reproductible. Classification des hystérectomies selon Piver [174] Type I : hystérectomie extra-fasciale Type II : section du paramètre à l'aplomb de l'uretère dont la dissection est limitée ; colpectomie du tiers supérieur du vagin. Type III : exérèse large du paramètre au plus près de la paroi pelvienne ; colpectomie de la moitié supérieure du vagin. Type IV : dissection complète de l'uretère jusqu'à la pénétration vésicale ; colpectomie des trois quarts. Type V : exentération partielle (résection urétérale ou vésicale partielle) Classification des hystérectomies selon Querleu. [175] Type A : résection minimale du Paracervix. Type B : section du Paracervix au niveau de l'urtère. Type C : section du Paracervix à la jonction avec l'axe vasculaire iliaque interne. 87

123 Type D : résection latérale étendue. Réduction tumorale : Cette technique n a été utilisée chez aucune patiente de notre série. Cette technique comprend hystérectomie totale sans conservation annexielle, une résection digestive et une résection vésicale partielle ou totale avec dérivation urinaire. [(171)] Plusieurs études rétrospectives ont évalué l impact de la chirurgie de cytoréduction dans les cancers de l endomètre avancés. Bien qu il s agisse d études non randomisées, au faible nombre de patientes incluses, et aux designs différents, l ensemble des données disponibles suggèrent un effet bénéfique de la chirurgie en termes de survie. [176] En 2006, Randall et coll. ont démontré une amélioration du taux de survie chez les patientes atteintes d un adénocarcinome de l endomètre de stade avancé qui ont fait l objet d une réduction tumorale optimale n ayant laissé qu une maladie résiduelle inférieure à 2 cm, lorsque ces patientes étaient subséquemment soumises à une chimiothérapie agressive. [177] Chirurgie annexielle : L annexectomie bilatérale complémentaire, justifiée bien souvent par l âge de la patiente, est imposée par le risque d atteinte ovarienne transformant ainsi un stade I en stade III. Plusieurs études, dont celle de Walsh et al. [178], en 2005 rapportent des taux plus importants d atteinte ovarienne parmi les jeunes patientes présentant un adénocarcinome de l endomètre, tous stades confondus. Dans cette série de 88

124 102 cas de patientes âgées de moins de 45 ans, les auteurs notaient 26 lésions ovariennes malignes coexistantes, soit 25 %. Pour quatre de ces patientes, les ovaires paraissaient normaux en peropératoire, soit 15 % des cas (4/26). Plus récemment en 2011, dans une large étude rétrospective incluant 976 patientes avec adénocarcinome de l endomètre FIGO stade I, Pan et al. [(179)] rapportaient un taux de lésions ovariennes associées proche des 2 % (20 cas sur 976) Parmi ces 20 cas rapportés, la moitié correspondait à une atteinte microscopique avec ovaire normal. Dans notre série, l annexectomie bilatérale a été réalisé chez toutes nos patientes. Conservation ovarienne : l hystérectomie sans ovariectomie a été proposée par plusieurs auteurs.en 2009, Lee et al. rapportaient les résultats d une étude du Korean GOG portant sur 175 cas d adénocarcinomes de l endomètre traités par hystérectomie conservatrice [180]. les auteurs notaient sept récidives, soit 4 %. Aucune de ces récidives ne concernait de patiente présentant une lésion endométrioïde de bas grade limitée à l utérus. Toutes les patientes avec récidive présentaient au moins un des facteurs de mauvais pronostic suivant : histologie non endométrioïde, extension à l annexe controlatérale (patiente avec conservation ovarienne unilatérale), envahissement cervical ou myométrial profond. La survie sans récidive et la survie globale à cinq ans étaient respectivement de 94,3 et 93,3 %. La conservation ovarienne n a pas été pratiquée chez nos patientes, l hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale est le traitement de référence. 89

125 Figure 14 : Pièce d'hystérecomie avec annexectomie bilatérale et curage pelvien bilatérale L omentectomie : réalisée en cas de lésion suspecte, n est systématique qu en présence d un adénocarcinome papillaire séreux ou d un adénocarcinome à cellules claires qu il convient alors de traiter comme un cancer de l ovaire. [181] Dans notre série l omentectomie a été réalisé chez une seule patiente. Sur le grand épiploon, on a découvert deux nodules d adénocarcinome de l endomètre confirmés par l examen anatomopathologique (voir photo). Figure 15 : pièce d'omentectomie emportant 02 nodules métastatiques du grand epiploon. 90

126 Les curages ganglionnaires : Le statut ganglionnaire constitue un facteur pronostique important ainsi qu un critère décisionnel majeur de traitement adjuvant, rendant l exploration ganglionnaire indispensable. [182] Il existe cependant d autres facteurs pronostiques essentiels, tels que le grade histologique et la profondeur d invasion myomètriale, qui permettent de classer les patientes dans différents groupes à risque : Le groupe à bas risque (adénocarcinome endomètrioïde avec invasion myomètriale moins de 50 % de grade 1 ou 2). Le groupe à risque intermédiaire (adénocarcinome endomètrioïde avec invasion myomètriale plus de 50 % de grade 3 ou invasion myomètriale > 50 % de grade 1 ou 2) Enfin le groupe à risque élevé (adénocarcinome endomètrioïde avec invasion myomètriale > 50 %, de grade 3 ou autre type histologique). Parallèlement, l envahissement ganglionnaire augmente avec le niveau de risque. [183] Chi et al., dans leur étude portant sur des adénocarcinomes endomètrioïdes, rapportent 62 % de patientes à bas risque dont 5 % présentent un envahissement ganglionnaire, 30 % à niveau de risque intermédiaire, avec 10 % de N+ et finalement 8 % à haut risque et 28 % d envahissement ganglionnaire. Ainsi, la majorité des malades présente un risque faible de métastases ganglionnaires. A l inverse, Mariani et al.[183] montrent que les autres types histologiques comportent un envahissement ganglionnaire dans 40 % des cas. 91

127 L évaluation préopératoire et peropératoire du grade tumoral ne permet pas toujours de bien évaluer le risque d envahissement ganglionnaire : il existe fréquemment des discordances entre la biopsie endomètriale et le grade définitif, de même que les performances de l examen extemporané sont limitées. Néanmoins, la détermination préopératoire de ce niveau de risque, par imagerie et biopsie endomètriale, apparait à ce jour, insuffisante et ne permet pas de se dispenser d une stadification ganglionnaire chirurgicale chez les patientes à risque d envahissement ganglionnaire. [183] Chan et al. [183] ont étudié le bénéfice thérapeutique des curages à partir de la base de données Surveillance, Epidemiology, and End Results : les auteurs ont comparé femmes ayant bénéficié d une stadification chirurgicale à patientes sans lymphadénectomie. Si le curage ne semble pas avoir d impact thérapeutique chez des patientes à bas risque, en revanche, l extension des curages apparait, en analyse multivarié, améliorer significativement la survie des autres groupes à risque. L analyse est limitée par le fait que les auteurs ne distinguaient pas les patientes ayant eu un curage pelvien de celles ayant eu un curage lomboaortique associé. Dans notre série 10 patientes ont bénéficié d un curage ganglionnaire pelvien. a- La lymphadénectomie pelvienne : La présence de métastases ganglionnaires pelviennes augmente significativement le risque de récidive locale et réduit significativement la survie. Les curages pelviens sont un élément essentiel du bilan pré-thérapeutique et pronostique de ces lésions. [184] 92

128 Récemment, Mariani et al.[185] ont montré, dans une étude de 625 patientes, que les ganglions iliaques externes sont les plus fréquemment envahis chez les patientes avec un adénocarcinome de l endomètre limité au corps de l utérus ou avec une invasion cervicale. Mais l atteinte des ganglions iliaques communs est plus fréquente lorsque le col est envahi. Plusieurs études rétrospectives ont suggéré un bénéfice thérapeutique conféré à la lymphadénectomie pelvienne. Cragun et al. [183] ont mis en évidence une amélioration de la survie des patientes présentant un adénocarcinome de l endomètre de stade I à II peu différencié. Ce bénéfice existait en cas de prélèvement contenant au moins onze ganglions. L étude de Benedetti Panici et al. [186] a évalué entre 1996 et 2006 l impact du curage ganglionnaire pelvien sur la survie globale et la survie sans récidive parmi 514 patientes présentant un adénocarcinome de l endomètre de stade I. À cinq ans, la survie globale était de 85,9 % et 90,0 % dans le groupe curage et le groupe sans curage respectivement. La différence n était pas statistiquementsignificative (p = 0,50). De même, la survie sans récidive était respectivement de 81,0 % et 81,7 % dans les 2 groupes et statistiquement non significative (p = 0,68). Des résultats similaires ont été obtenus dans l étude multicentrique ASTEC, qui ne retrouvaient pas de différences significatives (1 %, IC à 95 % _4 à 6) sur la survie globale pour des patientes avec ou sans curage ganglionnaire opérées d un adénocarcinome de l endomètre limité au corps utérin. [186] 93

129 b- La lymphadénectomie lombo-aortique : L envahissement ganglionnaire lomboaortique est l un des facteurs pronostiques les plus défavorables du cancer de l endomètre. La fréquence des métastases lomboaortiques s échelonne entre 3 et 11 %, selon le grade et le stade tumoral. En outre, 29 à 67 % des patientes présentant un envahissement des ganglions pelviens ont des métastases ganglionnaires lomboaortiques concomitantes. [183] Les facteurs de risque de l atteinte des ganglions lomboaortiques sont l atteinte ganglionnaire pelvienne, la cytologie péritonéale positive, l adénocarcinome papillaire séreux, l atteinte ovarienne ou de stade Ic de l ancienne classification FIGO grade 3. [187] Pour évaluer l atteinte lomboaortique on peut, en préopératoire, réaliser une imagerie par TDM, IRM ou tomodensitométrie par émission de positons au fluorodésoxyglucose (TEP-FDG). Malheureusement, ces examens ne permettent pas d écarter de façon formelle les atteintes ganglionnaires inférieures à 10 mm, comme l ont montré Horowitz, al. et Ayhan [ ] La réalisation ou non d'un curage lombo aortique est sujet à controverse. Le Gynaecological Oncology Group (GOG) recommande la réalisation des curages pelviens et lomboaortique systématiques, alors qu en France, les Standards, Options et Recommandations (SOR) ne retiennent que les curages pelviens pour la majorité des patientes. Le risque est alors de méconnaître une extension métastatique isolée ganglionnaire lomboaortique. D après l étude du GOG portant sur 621 patientes ayant un cancer de l endomètre de stades I et II, 17 % des métastases ganglionnaires sont isolées en lomboaortiques. [182] Mariani et al. ont étudié l atteinte ganglionnaire para-aortique chez 612 patientes présentant un cancer de l endomètre, quarante-sept pour cent des 94

130 patientes ayant des métastases ganglionnaires pelviennes ont également une atteinte des ganglions para-aortiques. Il existe une atteinte para-aortique isolée dans seulement 2 % des cas. [185] Le curage pelvien, qui ne nécessite pas de voie d abord supplémentaire, n accroît pas de manière significative la durée ni la morbidité opératoire justifiant sa réalisation dans la majorité des cas d adénocarcinome de l endomètre au-delà des stades IA. En revanche, le curage lomboaortique, malgré la diffusion de la coeliochirurgie, reste le plus souvent réalisé par laparotomie constituant un facteur limitant lié à sa surmorbidité. [182] Une étude japonaise récente a tout dernièrement comparé deux cohortes de patientes ayant eu une lymphadénectomie iliaque externe, interne et primitive (325 patientes) et associée à une lymphadénectomie lomboaortique (346 patientes) : la survie globale et sans récidive était meilleure chez les patientes ayant eu une lymphadénectomie lombo-aortique dans les groupes de pronostic moyen ou mauvais (selon le stade et le grade) (+ 10,5 % de survie globale à 5 ans dans le groupe de mauvais pronostic). Les récidives extrapelviennes étaient moins nombreuses, et notamment les récidives ganglionnaires para-aortiques (1 % vs 5 %). [191] L étude de Fujimoto et al. [187] sur une population de 63 patientes au stade IIIc, retrouvent une survie sans récidive de 53,9 % contre 69,1 % en cas de lymphadénectomie lomboaortique complète (jusqu en sous-rénal gauche) associée à la lymphadénectomie pelvienne. En cas d atteinte ganglionnaire lomboaortique, la radiothérapie seule n est pas aussi efficace que l exérèse chirurgicale des adénopathies envahies, comme l ont constaté Mariani et al. [187] dans leur série, et c est surtout l association radiochirurgicale (lymphadénectomie lomboaortique et irradiation para- 95

131 aortique) qui permet de contrôler ces atteintes puisqu il n y avait à cinq ans aucune récidive dans le groupe traité, contre 34 % en cas de lymphadénectomie correcte sans radiothérapie et 69 % dans le groupe lymphadénectomie inadéquate et irradiation. c- Le ganglion sentinelle : Le drainage lymphatique de l utérus est complexe, plusieurs régions anatomiques étant exposées à des risques de métastases. Le ganglion sentinelle est défini comme étant le premier ganglion du bassin lymphatique à recevoir le débit lymphatique. Lorsque le GS n est pas atteint par la maladie métastatique, on s attend à ce que les autres ganglions soient également exempts de maladie. La biopsie du ganglion sentinelle a pour avantage de donner lieu à une morbidité moins importante que celle qui est associée à la lymphadénectomie complète; elle présente également le potentiel d améliorer la précision diagnostique. [177] L intérêt de la recherche du GS n est pas tant d éviter une lymphadénectomie inutile en cas de N, comme dans le cancer du sein, mais surtout l analyse plus approfondie de ces quelques ganglions identifiés comme reflétant le statut ganglionnaire. En effet, l identification de micrométastases en coupes sériées (technique ne pouvant être utilisée en routine sur l ensemble des ganglions prélevés) permettrait d améliorer la stadification de la maladie et de mieux évaluer le pronostic global de ces patientes. [182] La technique du GS dans l adénocarcinome de l endomètre a été décrite pour la première fois par Burke en 1996 [192]. Se calquant sur les procédures de GS déjà décrites pour d autres cancers, les auteurs ont utilisé un traceur colorimétrique couplé ou non à un traceur radioactif. 96

132 L avantage du traceur colorimétrique est la facilité d approvisionnement en colorant, son faible coût et l «ergonomie» de recherche du GS qu il offre. Le bleu patenté étant injecté au début de la chirurgie, l opérateur peut suivre le canalicule coloré qui le mènera jusqu au GS. Dans de très rares cas, l exposition au colorant peut se compliquer d une réaction allergique pouvant aller jusqu au choc anaphylactique [193]. La méthode isotopique est contraignante car elle nécessite une logistique spécifique au conditionnement et à la gestion des déchets radioactifs et une sonde de recueil per-opératoire pour détecter le GS. En France, l injection d isotope n est autorisée qu au sein d un service de médecine nucléaire. Néanmoins, cette technique offre l avantage de pouvoir réaliser une lymphoscintigraphie la veille de l intervention. Cette cartographie pourra aider le chirurgien à trouver le GS en cas de drainage lymphatique atypique, bien que la corrélation entre la cartographie par lymphoscintigraphie et la détection peropératoire soit faible (kappa=0.2666) [194]. Au vu de la complexité du drainage utérin, plusieurs sites d injection ont été proposés : l injection cervicale, sous séreuse per-opératoire ou sousmuqueuse au cours d une hystéroscopie. L injection endomètriale par hystéroscopie est plus performante pour refléter le drainage lombo-aortique de la tumeur ; elle permet d obtenir un taux de détection satisfaisant (84% en moyenne) en particulier pour les GS lomboaortiques [( )]. Cependant, cette voie d injection complexifie le geste et allonge le temps opératoire. S ajoute à cet inconvénient, une perte importante du traceur par dissémination dans la cavité lors de l hystéroscopie [ ]. L injection myométriale sous séreuse récolte de moins bons résultats avec une détection des GS de 69% en moyenne [ ]. Echt et coll. n obtiennent 97

133 aucune détection de GS par cette voie mais leur marquage était uniquement colorimétrique et leur travail portait sur un très petit nombre de patientes (n=8) [202]. L injection péri-cervicale a l avantage d être simple et permet la meilleure détection des ganglions pelviens (entre 93 et 100%, p=0.031) mais sa performance est négligeable lorsque le drainage lymphatique est lombo-aortique (détection de 3% de GS lombo-aortiques) [196]. Cette voie d injection reste néanmoins le site privilégié pour refléter la bilatéralité du drainage de l utérus. On obtient en moyenne 63% de détection bilatérale avec une injection péricervicale contre 48% en endométrial et seulement 35% en sous séreux [195] Pour tenter d améliorer encore le taux de détection, certains auteurs ont couplé l injection en 2 sites (sous-séreux et cervical) sans obtenir de différence significative par rapport à l injection cervicale seule [195,203]. La technique du GS a finalement été validée sur le plan histologique en 2007 en utilisant la double détection par une injection péri-cervicale [204]. La biopsie du GS permet à l anatomopathologiste d examiner moins de ganglions, de faire plus de coupes et d appliquer des techniques plus sensibles comme l immunohistochimie. Ces méthodes d analyse améliorent la sensibilité du diagnostic de métastases ganglionnaires. De plus, deux études récentes semblent montrer que la présence de micrométastases ganglionnaires augmente le risque de récidive, aussi bien pour le cancer du col que pour le cancer de l endomètre. [184] L essai français en cours est «senti-endo». Les premiers résultats mettent en évidence une sensibilité de détection de 100 %. En revanche, la morbidité est en cours d évaluation ainsi que le gain thérapeutique. Actuellement le ganglion sentinelle n est pas recommandé. [148] 98

134 Figure 16 : Procédure du ganglion sentinelle dans le cancer de l endomètre. 1. Injection péricervicale de bleu patente. 2. Repérage peropératoire du ganglion sentinelle à l aide d une sonde de détection cœlioscopique. 3. Dissection cœlioscopique du ganglion sentinelle. 4. Analyse histologique du ganglion sentinelle. [186] d- Les complications des lymphadénéctomies: Les complications postopératoires : [183] Les complications les plus couramment rapportées sont dominées par les occlusions du grêle ou l iléus prolongé (2,6 %), ainsi que les thromboses veineuses profondes (2,6 %), en rapport avec la laparotomie et les grandes dissections péritonéales. On retrouve également des lymphocèles symptomatiques (2,4 %). La réalisation d une lymphadénectomie lomboaortique associée augmente Les pertes sanguines, ainsi que la durée opératoire. L essor de la voie cœlioscopie a permis de diminuer nettement les pertes sanguines, comme les complications postopératoires, avec des résultats comparables en termes de survie. Elle peut également être proposée chez les patientes obèses. 99

135 Tardives: [183] Le lymphœdème chronique demeure, quant à lui, une complication tardive, dont le risque est directement corrélé au nombre de ganglions prélevés et dont le retentissement fonctionnel est majeur. Konno et al. ont évalué la morbidité des curages ganglionnaires pelviens et/ou lombo-artiques chez des patientes traitées pour cancer de l endomètre. Dans le groupe de patientes ayant eu un curage ganglionnaire pelvien seul, il était rapporté : un lymphoedème des membres inférieurs dans 28,3 %, une lymphocèle non infectée dans 5,8 %, infectée et symptomatique dans 3,6 %, une plaie viscérale dans 2,2 %, une thrombose veineuse et une plaie viscérale dans 2,2 % respectivement. Ces complications avaient conduit à un taux de réintervention dans 4,3 % des cas. [186] e- Les indications des lymphadénéctomies : [205] Les stades IA et IB grade 1, dont la survie globale à 5 ans est de 97 % et qui présentent un risque d envahissement ganglionnaire de 3 à 5 % : la lymphadénectomie pelvienne dans ces cas n est pas rentable si l on met en balance la morbidité du geste; Les stades IC grade 3 et plus, avec une survie globale à 5 ans de moins de 50 % et une atteinte ganglionnaire de 15 % (stades IC) à 55 % (stades III) : la lymphadénectomie pelvienne n est ici probablement pas suffisante, en raison, d une part, des drainages lombo-aortiques d emblée observés sans atteinte ganglionnaire pelvienne et, d autre part, de l atteinte des ganglions lomboaortiques dans 67 % des cas d envahissement ganglionnaire pelvien. 100

136 Les suites opératoires : a- Les complications peropératoires : Elles sont représentées essentiellement par les complications hémorragiques (plaies des veines profondes, de la veine iliaque, ou de la veine rénale gauche), plus rarement par des plaies de la vessie ou de l uretère qui doivent être réparées immédiatement, et plus exceptionnellement des plaies du rectum qui guérissent parfaitement après une suture en deux plans [269]. b- Les complications post-opératoires : Elles sont dominées par les hématomes, les lymphocèles, les fistules urinaires, et les sténoses urétérales. Les lymphocèles [270]: Ce sont des complications liées à la lymphadénectomie. Il s agit d un épanchement lymphatique sous péritonéale, plaqué contre la paroi pelvienne qui peut entrainer, en cas de volume important, une compression vésicale ou urétérale et s enkyster progressivement. Fistules urinaires : Leur fréquence est de 1.5%. Elles sont d autant plus fréquentes que l exérèse paramètriale est plus importante. Elles surviennent en règle entre le 10 et 15ème jour du post opératoire. Elles sont représentées essentiellement par les fistules vésico-vaginales dues à la Colpohystérectomie, et beaucoup plus exceptionnellement les fistules urétérales de l uretère pelvien dues à la lymphadénectomie. 101

137 Sténoses urétérales : Elles constituent la 2ème grande complication urinaire et posent un problème diagnostique et thérapeutique. Elles peuvent survenir dans les suites immédiates du post opératoire ou se constituer plus tardivement ce qui pose un problème de leur diagnostic étiologique. La sténose survient en général au niveau de la partie terminale de l uretère pelvien. Autres complications : Incontinence urinaire transitoire dans les suites immédiates de la Colpohystérectomie élargie et qui est rapidement résolutive. Les complications du décubitus de toute chirurgie pelvienne : phlébites et embolies post opératoires. [271] Une étude rétrospective incluant 396 patientes présentant un adénocarcinome de l endomètre de stade I traitées par hystérectomie avec lymphadénectomie sans radiothérapie complémentaire. Objectifs : évaluer la morbidité opératoire, le risque de récurrence et la survie à 5 ans. Les auteurs rapportaient dans cette série 4,2 % de transfusions sanguines, 0,6 % des blessures digestives accidentelles, 1,5 % de pathologie thromboembolique et 1,2 % de lymphocèles. [272] L examen anatomo-pathologique de la pièce opératoire : Les critères suivants doivent être précisés sur le compte rendu anatomocytopathologique : le type histologique, le grade, le degré d infiltration du myomètre, l extension au reste de l utérus, les emboles et le statut ganglionnaire. Le stade FIGO est réévalué sur la pièce d hystérectomie. 102

138 La stadification des adénocarcinomes de l endomètre repose toujours, depuis la publication de Creasman et al. [ ], sur un statut chirurgical. Historiquement, dans les années 1950 à 1960, les patientes atteintes d un adénocarcinome de l endomètre étaient préférentiellement traitées par irradiation préopératoire et la stadification originale de la FIGO, en 1971, reposait alors sur une approche clinique. D anciennes séries, comme celle de Lewis et al. [208], dans les années 1970, justifiaient à l époque cette attitude, quasi systématique, par une diminution significative de l envahissement myométrial après irradiation. En 1987, la publication des résultats de l étude GOG 33 (Gynecologic Oncology Group Study) apportait un jour nouveau sur la prise en charge des cancers de l endomètre. Cette étude américaine, publiée par Creasman et al. [206] avait pour objectif d établir une corrélation entre les caractéristiques des adénocarcinomes de l endomètre et leur extension extrautérine. La description de tels facteurs histologiques utérins devait permettre d orienter au mieux les traitements complémentaires. Ces travaux justifièrent, en 1988, la modification et l établissement d un nouveau mode de classification des adénocarcinomes de l endomètre et placèrent l approche chirurgicale en première ligne. [176] Il peut apparaître dans 25 % des cas un changement de grade entre le curetage et la pièce opératoire et dans 5 % des cas un changement de type histologique. En cas de découverte de facteurs de risque élevés sur la pièce d hystérectomie, une reprise de stadification ganglionnaire et péritonéale, de préférence cœlioscopique, est recommandée. Le pronostic est lié au stade, à la profondeur d infiltration du myomètre, au grade histologique et à la présence de ganglions métastatiques. [148] 103

139 Au sein d une étude ontarienne en population générale de grande envergure, le taux de concordance entre les diagnostics préopératoire et postopératoire des tumeurs de grade 1, 2 et 3 n était que de 73 %, de 52 % et de 53 %, respectivement. [209] Une récente analyse des patientes ayant obtenu un diagnostic préopératoire de maladie de grade 1 a constaté que 4 % des patientes présentaient des métastases ganglionnaires, 10 % présentaient la maladie au-delà de l utérus et 25 % présentaient d autres caractéristiques les exposant à des risques élevés qui pouvaient influencer la planification du traitement adjuvant subséquent. [210] Compte tenu de ces écarts importants, les grades tumoraux préopératoires ne peuvent être utilisés pour stratifier de façon fiable le risque de présence de métastases extra-utérines et déterminer la nécessité de procéder à une stadification chirurgicale. [177] 2- Radiothérapie La radiothérapie intervient le plus souvent en complément de la chirurgie mais peut être exclusive, chez les patientes inopérables ou atteintes de tumeur évoluée. Adaptée aux facteurs pronostiques, elle réduit le taux de récidive tumorale locorégionale. [211] a- Radiothérapie externe La radiothérapie externe de l adénocarcinome de l endomètre va être surtout en postopératoire. Elle peut être aussi utilisée avant la chirurgie pour des tumeurs de pronostic défavorable, ou uniquement dans les tumeurs de stade II dans le but de stériliser les métastases ganglionnaires infracliniques et ainsi de s abstenir de curage. [212] 104

140 Dans les adénocarcinomes de l endomètre, elle s adresse à une population sélectionnée porteuse des indicateurs de risque suffisants pour prédire un risque de rechute pelvienne supérieur à 10 %. La radiothérapie pelvienne a pour but de diminuer les récidives en zone irradiée. [213] Le volume cible [213] Différents volumes cibles peuvent être définis en fonction de la stratégie thérapeutique et donc de la place de la radiothérapie externe (postopératoire, exclusive, préopératoire, etc.) et en fonction de l étendue de la maladie. Trois types de volumes vont être décrits : pelvien, pelvien et lomboaortique et abdominal. En situation postopératoire Le volume pelvien Le volume vise à traiter le pelvis, qui englobe le site antérieur de l utérus et des annexes, la moitié supérieure du vagin, et les aires ganglionnaires iliaques externes jusqu au promontoire Le volume pelvien et lombo-aortique Il est en général additionné au volume pelvien. Il comprend les aires ganglionnaires lombo-aortiques. Cette irradiation se fait avec deux ou quatre faisceaux en jonction avec le volume pelvien. Le volume abdominal Le volume comprend l intégralité de la cavité abdominale. L irradiation est réalisée avec deux (Dembo) ou quatre faisceaux (Delouche) En situation avec l utérus en place 105

141 La région pelvienne à irradier comprend l utérus, le col utérin, le vagin, les paramètres et les chaînes ganglionnaires iliaques externes jusqu au promontoire. Le volume pelvien sera irradié par deux ou quatre faisceaux. Doses : [213] volume pelvien et lombo-aortique : 1,7 Gy par séance, cinq jours par semaine ; tous les faisceaux sont réalisés à chaque séance ; volume abdominal : 1,2 à 1,5 Gy par séance, cinq jours par semaine ; tous les faisceaux sont réalisés à chaque séance. Les doses totales à délivrer pour traiter la maladie microscopique varient de 40 à 50 Gy (en moyenne 45 Gy). Pour traiter la maladie macroscopique les doses totales sont de l ordre de 65 à 70 Gy. Techniques : [213] La radiothérapie externe utilise les photons X de très haute énergie des accélérateurs linéaires de particules et permet des irradiations relativement homogènes de volumes larges. Indications : [46] Elle va s'adresser à une population sélectionnée ayant un risque de récidive supérieur à 10%. Son but va être de diminuer ce taux de récidive locale en minimisant les complications. Elle est indiquée dans au moins 46% des adénocarcinomes de l'endomètre. Parmi ces facteurs de mauvais pronostic, on retient comme principaux: -type histologique. -grade -infiltration du myomètre -stade FIGO 106

142 D'autres facteurs ont été cités dans la littérature: -Age -Envahissement de la séreuse -Extension tumorale annexielle -Atteinte cervicale -cytologie péritonéale -facteurs biologiques: degré de ploïdie contenu surexpression de l'epidermal Growth Factor. En pratique, on distingue: La lymphadénectomie n a pas été faite Il n'existe pas de facteurs péjoratifs (stade la et lb, grade 1-2, col sain) La radiothérapie n'a pas d'indications. En effet, chez des stades Ic sans Iymphadénectomie, Creutzberg trouve des taux de récidives importants malgré la radiothérapie de l'ordre de 14%. [214] Il compare ces résultats avec ceux d'une étude prospective randomisé précédente concernant tous les stades I confondus. Dans ce cas il concluait que la radiothérapie diminue le taux de récidive sans augmenter la survie globale, avec une certaine morbidité. Il la déconseille pour des grades 2 et stade la et un âge inférieur à 60 ans. [215] Il existe des facteurs péjoratifs (Grade 3 ; Stade IC...) La radiothérapie est alors indiquée de manière très consensuelle. La lymphadénectomie a été réalisée Il n'y a pas d'atteinte ganglionnaire L'indication de radiothérapie est discutée même pour des stades Ic de grade3. 107

143 Le but pour les stades I va d'être d'obtenir le meilleur résultat avec le traitement minimum. Il y a une atteinte ganglionnaire 3 études avec un effectif restreint (moins de 100 patientes au total), ont considéré la radiothérapie externe en cas de ganglions pelviens envahis. Il semblerait exister un intérêt à cette pratique. Si l'atteinte ganglionnaire s'accompagne d'emboles vasculaires ou lymphatiques ou de cytologie positive, Nelson pose la question d'une irradiation abdominale totale ou d'un traitement adjuvant associé. [ ] En cas de stade IIIC, trouve un pronostic défavorable à cette population malgré un traitement faisant office de standard. En cas de ganglions pelviens ou lombo aortiques envahis, Greven et Schorge [ ] constatent une amélioration de la survie sans récidive dans le groupe radiothérapie post opératoire (et curiethérapie). En termes de survie globale, les résultats sont à la limite de la significativité. La toxicité intestinale est de 4 à 27% selon les séries.pour minimiser ce risque on évitera de dépasser une dose totale de 44 grays en lombo aortique (SOR). [ ] Résultats : L étude du groupe postoperative radiation therapy in endometrial carcinoma (PORTEC) (715 patientes de stade IB G2-3, IC G1-2), celle de l essai GOG 99 (392 cancers de stade IB-IC) et celle du Medical Research Council/National Cancer Institute of Canada (MRC/NCIC) (905 cancers de stade IA G3, IB G3, IC/IIA G1-3) [(152,223] 108

144 Après hystérectomie, annexectomie bilatérale avec ou sans lymphadénectomie, les patientes étaient randomisées entre une radiothérapie externe pelvienne et une surveillance. Dans ces trois essais, le taux de risque de récidive locorégionale était inférieur à 4%dans le bras radiothérapie et variait de 7 à 14%dans le bras de la chirurgie seule. Pour les auteurs, seul le groupe de patientes atteintes de cancer considéré à haut risque de récidive locorégionale (taux supérieur à 15%) doit bénéficier d une radiothérapie externe postopératoire. [152] L étude de Creutzberg et al. [152] concerne 751 patientes de stade I (stades IB de grade G2 ou G3, IC de grade G1 ou G2) opérées puis tirées au sort pour recevoir ou non une irradiation pelvienne complémentaire de 45 Gy. Le taux actuariel de récidive locale à cinq ans est de 4 % dans le groupe irradié en postopératoire contre 14 % dans le groupe sans traitement adjuvant. La survie globale à cinq ans n est pas significativement différente entre les deux groupes : 81 % (groupe avec radiothérapie) contre 85 % (groupe contrôle). Cette étude montre que chez les patientes à haut risque, la probabilité d extension métastatique lors du traitement initial explique que si la radiothérapie postopératoire améliore le contrôle locorégional, elle n améliore pas la survie. [213] b- Curiethérapie Curiethérapie postopératoire:[211] La curiethérapie postopératoire utilise le césium 137 pour la plésiocuriethérapie à bas débit endocavitaire et l iridium pour la curiethérapie de haut débit de dose ou de débit pulsé. 109

145 Volume cible : comprend la muqueuse du tiers supérieur du vagin, siège des 3/4 des récidives en absence d'irradiation. Technique : La plupart des applicateurs sont standardisés, le plus souvent sous forme d un cylindre de diamètre variable porteur d une seule source axiale ou d un applicateur ovoïde, porteur de 2 sources parallèles, dont le contour épouse la forme de l isodose de référence du système de Paris et dont l extrémité renflée couvre mieux les cornes de la cicatrice.un applicateur moulé du vagin peut être nécessaire dans quelques cas où le vagin est sténosé ou non cylindrique. Méthodes: -à bas débit de dose: La plésicuriethérpie utilise le césium 137, elle tient une place importante dans le traitement des adénocarcinomes de l'endomètre. La dose habituellement prescrite dans le cadre d une curiethérapie de bas débit de dose était de 50 Gy sur la surface de la muqueuse, correspondant à 40 Gy à 5 mm de profondeur (spécification de la dose reçue selon les recommandations du rapport 38 de l ICRU) L utilisation du bas débit de dose nécessite une hospitalisation et un décubitus prolongé. C est pourquoi la curiethérapie de haut débit de dose réalisée en ambulatoire tend à la remplacer. -à haut débit de dose : La curiethérapie à haut débit de dose utilise l iridium. 110

146 La curiethérapie du fond vaginal à haut débit de dose offre aux patientes un traitement ambulatoire efficace et sûr, réduisant le risque de récidive vaginale à moins de 5 % pour une morbidité faible. La curiethérapie de débit pulsé (PDR) utilise la technologie du haut débit de dose avec une source de 0,5 Ci et permet de prescrire un débit de dose horaire de 0,5 à 1 Gy par fraction de quelques minutes, reproduisant le bas débit de dose continu ou un débit plus élevé en irradiation continue, proche du haut débit de dose, nécessitant cependant un temps de traitement 10 à 20 fois plus long. Le taux de complications sévères liées à la curiethérapie postopératoire est faible. Ce taux augmente avec la dose et/ou le volume irradié. Curiethérapie préopératoire:[211] La curiethérapie préopératoire est endocavitaire, utérovaginale et s apparente en tous points à la curiethérapie préopératoire des cancers du col utérin. Elle permet une meilleure irradiation cervicovaginale et des paramètres proximaux en minimisant la dose aux organes critiques (sigmoïde, anses grêles et vessie) du fait de l interposition de l utérus. Son intérêt demeure dans les tumeurs de stade II avec atteinte macroscopique du col utérin. Le volume cible: comprend le tiers supérieur du vagin, le col utérin, les paramètres et la cavité utérine si possible. Technique : Les applicateurs comportent une sonde utérine médiane et deux sources latérales vaginales, que ce soit un moulage plastique personnalisé, l applicateur de Fletcher-Suit-Delclos ou un applicateur de Delouche à usage unique. 111

147 La dose prescrite est par définition (ICRU 38) de 60 Gy sur l isodose de référence. L isodose de référence en forme de poire est adaptée à la taille du col et à la hauteur de l endocol. L imagerie scannographique, matériel en place, permet de mieux apprécier la répartition de la dose au volume cible et aux organes sensibles et de réaliser des histogrammes dose volume. L utilisation du microselectron PDR permet d optimiser le débit et la répartition de la dose. Plusieurs études rétrospectives ont montré que la curiethérapie permettait un excellent contrôle local, comparable à celui obtenu dans le bras radiothérapie externe des trois essais randomisés, sans toxicité de grades 3 et 4. [152] La place de la curiethérapie dans les adénocarcinomes de l endomètre a fait l objet de nombreuses publications. Deux études randomisées entre chirurgieseule, curiethérapie préopératoire et curiethérapie postopératoire, ont montré une diminution du nombre de rechutes locales avec la curiethérapie par rapport à la chirurgie seule, sans augmentation du taux de survie.le taux de contrôle local vaginal obtenu par association de curiethérapie et de chirurgie était supérieur à 95 %. Le taux de survie actuarielle sans récidive semble meilleur après curiethérapie postopératoire qu après curiethérapie préopératoire, car le stade est déterminé avec une plus grande précision. De nombreux cancers apparemment cliniquement localisés à l utérus sont en fait plus étendus lors de l analyse histologique. En effet, dans notre série, 58 patientes (7 %) étaient atteintes d un cancer de stade III postopératoire ; après avoir exclu ces patientes, le taux actuariel de survie sans rechute à cinq ans était comparable à celui des séries de curiethérapie postopératoire de la littérature. [212] 112

148 Curiethérapie interstitielle : La curiethérapie interstitielle ou bien la curiethérapie de rattrapage des récidives vaginales est exceptionnellement utilisée pour le traitement initial des adénocarcinomes de l endomètre sauf dans les rares cas d extension vaginale basse : périurétrale, cloison rectovaginale, parois latérales du vagin. Pour des localisations basses, peri-urétrales limitées, des épingles doubles d iridium sont utilisées. Ce type de curiethérapie peut être réalisé en complément de l irradiation externe chez une patiente inopérable présentant une extension paramétriale, situation tout à fait exceptionnelle. Elle est recommandée pour le traitement des récidives au niveau du tiers supérieur du vagin. [213] Les récidives locales vaginales des cancers de l endomètre surviennent généralement dans les 2 ans suivant le traitement initial les 3/4 d entre-elles étant situées dans le tiers supérieur du vagin. [211] Volume cible Le traitement de la récidive concerne souvent les ganglions pelviens en l absence de radiothérapie externe initiale. La récidive locale elle-même est alors traitée par l irradiation pelvienne, complétée par la curiethérapie localisée sur le foyer de récidive. Si le pelvis a été irradié initialement, la curiethérapie peut constituer le traitement exclusif de la récidive. Une dose prophylactique de 45 Gy est délivrée au volume ganglionnaire pelvien et un complément de 20 à 25 Gy est délivré au volume tumoral. Une dose de 60 Gy est délivrée en cas de curiethérapie exclusive. [211] Technique 113

149 La curiethérapie est délivrée soit par chargement manuel différé des fils d iridium, soit par adaptation à un appareil injecteur de type microselectron PDR. [213] La technique des boucles est adaptée aux récidives superficielles dans le fond vaginal et la technique par aiguilles rigides aux récidives profondes du fond vaginal ou périméatiques. La curiethérapie à débit pulsé trouve sa place de choix dans ces situations difficiles. Elles permettent d optimiser la répartition de dose selon les données de la scanographie ou l IRM réalisée après l implantation. [211] c- L irradiation exclusive : [211] L irradiation exclusive, associant de préférence radiothérapie externe et curiethérapie, est une alternative au traitement radiochirurgical qui doit être proposée aux patientes inopérables, avec un taux élevé de bons résultats. Le traitement débute par une irradiation externe pelvienne de 30 Gy en 15 fractions et 2 semaines par quatre faisceaux de photons de haute énergie qui réduit le volume tumoral et le bourgeonnement endocavitaire et débute le traitement ganglionnaire. La curiethérapie, initialement pratiquée en deux temps, utérovaginal et endo-utérin, n en comporte actuellement plus qu un seul. L utilisation du microselectron PDR permet d optimiser la distribution de dose en modulant le temps de passage de la source dans les quatre sondes utérines et vaginales. Les contraintes de dose au niveau des différents volumes cibles (après 30 Gy de radiothérapie externe) peuvent être respectées (col Gy, tiers supérieur du vagin Gy, paroi externe de l utérus Gy) en respectant 114

150 les organes de voisinage (vessie Gy, rectum Gy). Le débit de dose peut être prescrit, des histogrammes dose volume réalisés pour chacun de ces organes. Auteurs Années Nombre de patientes Taghian et al Kupelian et al Rouanet et al Stade IA IIB III I II IA IIB III Taux de survie globale à 5 ans (%) / SSR (%) Taux d échec pelvien (%) Complicatio n grade 3 (%) IA(18) 66 Chao et al IB(83) 12 I (39) Fishman et al ? 0 II (15) IA 59.7 Kucera et al % à 5 ans IIB 80.2 Tableau 13 : Irradiation exclusive des adénocarcinomes de l endomètre, chez les patientes inopérables, associant radiothérapie externe et curiethérapie [211]. Les complications de l irradiation : L irradiation pelvienne des adénocarcinomes de l endomètre est source de complications, bien qu elle permette une réduction des taux de rechute locale de 10 % à 5 ans. Les patientes pour lesquelles une irradiation est indiquée doivent donc bien être sélectionnées et une irradiation par quatre faisceaux est souhaitable. [(212)] 115

151 Aiguë en cours ou au décours du traitement [224] Il s agit principalement d effets digestifs, urinaires et muqueux, qui se manifestent habituellement dès la dose de 15 diarrhées (environ 60 %) ; nausées et vomissements (également liés aux sels de platine) ; cystites et cystalgies (environ 25 à 30 %) ; mucites ; toxicité hématologique en cas de chimioradiothérapie avec anémie, thrombopénie, leuconeutropénie. Tardive, à distance de la fin du traitement [224] Elle est rarement décrite ou mal évaluée mais son taux varierait entre 10 et 15%: urinaires : saignements, cystalgies, incontinence ; digestives : saignements, colites, diarrhées, incontinence ; vaginales : saignements, sécheresse, sténose, mucite ; vasculaires : lymphœdème, lymphocèle. L essai randomisé multicentrique a inclus 715 femmes atteintes d un adénocarcinome de l endomètre de stade Ic et de grade 1 ou d un cancer de grade 2, quel que soit l envahissement du myomètre, ou d un cancer de stade Ia ou Ib et de grade3. L analyse des complications a porté sur 691 dossiers. Une interruption du traitement du fait de symptômes secondaires à l irradiation n a été nécessaire que pour 2 % des patientes. 116

152 Il n y avait pas de différence d effets secondaires aigus en fonction de la technique d irradiation utilisée, c est-à-dire 2, 3 ou 4 faisceaux, bien que la dernière technique ait été source de moins de complications. Ni les antécédents de diabète, ni ceux d hypertension artérielle, n ont eu d incidence sur la survenue de complications aiguës. Il y avait une tendance à l augmentation des complications aiguës avec l âge. Les taux de complications tardives à 5ans étaient de 26 % dans le groupe de patientes irradiées et 4 %dans celui des patientes surveillées. Il y a eu à 5 ans 20 % de complications gastro-intestinales dans le groupe irradié et un seul cas dans le groupe surveillé, les taux de complications génitourinaires à 5 ans étaient respectivement de 8 et 4 %. Il y avait une relation entre la toxicité aiguë et les complications tardives. [212] L étude de Creutzberg et al. [213] concerne 751 patientes de stade I (stades IB de grade G2 ou G3, IC de grade G1 ou irradiation pelvienne complémentaire de 45 Gy, des complications liées au traitement sont apparues chez 25 % des patientes irradiées contre 6 % dans le groupe contrôle. 3- Hormonothérapie Cette thérapeutique, qui présente l'avantage de sa facilité d'administration et de sa faible toxicité, est surtout efficace chez des patientes présentant des adénocarcinomes de bas grades avec une expression des récepteurs hormonaux (œstrogènes et/ou progestérone). L hormonothérapie a été surtout étudiée dans l'adénocarcinome en situation avancée ou métastatique. Le taux de réponses obtenus sont aux alentours de 20% pour les progestatifs et plus modestes pour les antiœstrogènes. 117

153 L association de médroxyprogestérone acétate et tamoxifène a été étudiée avec des taux de réponses d'environ 30%. Les antiaromatases et les analogues de LHRH ont induit des taux de réponses inférieurs à 10%. [2] a- les moyens : Les progestatifs : Les progestatifs représentent la classe thérapeutique la mieux évaluée actuellement dans le traitement conservateur du cancer ou de l hyperplasie atypique de l endomètre. Sur 37 études recensées dans la littérature, 28 utilisent les progestatifs comme traitement principal. Les rares observations de patientes traitées efficacement par analogues de la LHRH soulignent l importance des effets secondaires après six mois de traitement. [225] Le mode d action des progestatifs s exerce certainement à plusieurs niveaux : action sur la différentiation des cellules endométriales évoluant vers l aspect sécrétoire ; inhibition des récepteurs estrogéniques ; inhibition des mitoses endométriales conduisant à un phénomène d apoptose ; stimulation de certains facteurs de croissance selon Rutanen (IGF et IGF- BP) ; effet antiangiogénique de certains dérivés comme la médroxyprogestérone. Les dérivés progestatifs susceptibles d être utilisés dans ce contexte, plus que la progestérone naturelle et les norpregnanes, sont essentiellement les norstéroïdes, dont l effet atrophiant majeur est recherché. Le Tableau résume les 118

154 principales prescriptions, posologies et durées de traitement de la littérature. [226] Progestatif utilisé Dose Durée Référence (mg/jour) (mois) Noréthindrone 1 3 O Neill MPA Kimming MPA Farhi MPA Niwa Acétate de mégestrol 80 6 Randall Acétate de mégestrol Randall Acétate de mégestrol et 9 Paulson Médrogestone 5 3 Zanetta Progestérone? 6 Schammel Tableau 14 : Principaux protocoles de traitement par progestatifs [226]. L analyse de la littérature montre qu il n y a pas de consensus établi concernant: Le choix d un progestatif de référence, malgré la prédominance de l acétate de médroxyprogestérone et l acétate de mégestro. la dose : seule une étude de phase II est en cours depuis 2001, testant l acétate de médroxyprogestérone à 600 mg par jour chez de jeunes patientes atteintes d adénocarcinomes de l endomètre grade 1 sans atteinte myométriale; La durée moyenne du traitement qui avoisine le plus souvent six mois. Il est difficile de déterminer la date de réalisation du premier curetage de surveillance ainsi que la limite raisonnable de la durée du traitement avant de considérer qu il s agit d un échec. Kim propose un délai de neuf mois avant de parler d échec et Randall trois mois. 119

155 Ainsi, les lésions répondent au traitement médical, mais récidivent à l arrêt de celui-ci. Niwa en 2005 traite 12 patientes de moins de 35 ans atteintes d un adénocarcinome de l endomètre stade I A, par acétate de médroxyprogestérone pendant six à dix mois. Toutes ont une rémission des lésions après traitement, mais 67 % récidivent au terme des 30 mois de surveillance. Pour Ushijima, 40 % des patientes récidivent entre 7 et 22 mois après l arrêt des progestatifs. Le traitement hormonal ne permettrait de créer qu une pause, un ralentissement dans l extension tumorale de l adénocarcinome, mais ne semble pas l éliminer. L hystérectomie doit être réalisée en cas de persistance des lésions (HA ou ADK) après six mois de traitement ainsi qu en cas de récidive carcinomateuse lors de la surveillance. [225] Le traitement progestatif semble plus efficace sur les lésions de bon pronostic. Ainsi Kaku, montre que plus l adénocarcinome est différencié, meilleure est l efficacité de l acétate de médroxyprogestérone, avec 37, 23 et 9 % de réponse initiale pour les tumeurs respectivement de grade 1, 2 et 3. Thigpen notait aussi dans son étude une corrélation entre le statut des récepteurs hormonaux et la réponse initiale à l acétate de médroxyprogestérone des patientes atteintes d adénocarcinome évolué. Le taux de réponse était de 37 et 8 % selon que les récepteurs à la progestérone étaient positifs ou négatifs. Dans une moindre mesure, le taux de réponse diminuait aussi de 26 à 7 % en fonction de la présence ou non des récepteurs aux estrogènes. [225] 120

156 Les analogues de la LHRH Le traitement des hyperplasies endométriales et leur régression sous analogues a été mis en évidence en 1997 par Agorastos, et en 1999 par Grimbizis. Sur le plan physiopathologique, leur prescription dans le traitement médical conservateur des hyperplasies atypiques et des adénocarcinomes endométriaux est parfaitement défendable. Il faut toutefois faire remarquer les faits suivants : ils ont été rarement prescrits en première intention dans cette indication ; le taux de réponse publié par Grimbizis n est que de 66 % ; Lopes a récemment rapporté deux cas avec un échec ; ils ont parfois été proposés en seconde intention devant un échec relatif des progestatifs. Le travail de Perez-Medina, publié en 1999, et portant sur 22 cas témoigne d un taux de réponse de 84 %. Les analogues de la LHRH constituent donc une alternative intéressante sur le plan conceptuel, mais la preuve reste à faire de leur efficacité. [226] Les anti-estrogènes : L utilisation d un anti-estrogène, comme celle, par exemple, du tamoxifène, pourrait sembler logique dans le contexte d une affection dont l estrogénodépendance a été soulignée. Bien qu'impliqué comme facteur de risque de l adénocarcinome de l'endomètre, le tamoxifène est proposé par certains auteurs comme agent thérapeutique après la chirurgie. Il augmente la concentration en récepteurs à la progestérone. Ainsi, une induction de traitement avec du tamoxifène peut potentialiser le pourcentage de réponse. [227] 121

157 On retrouve dans la littérature plusieurs protocoles y recourant en association avec les progestatifs. Ainsi les travaux de Kung (1997), Lai (1994) et Wang (2002) font état de son administration sans que l on puisse conclure sur de si courtes séries à son efficacité. [226] Le traitement médical d une hyperplasie atypique ou d un adénocarcinome endométrial débutant, conservant la fonction de reproduction, n a qu une finalité: la grossesse. Il ne saurait être proposé en dehors de cet objectif. [96] Deux études rétrospectives plus récentes colligeant des séries plus fournies, constituent le point de départ effectif du principe d un traitement conservateur des atypies et adénocarcinomes endométriaux, dans le souci de préserver la fertilité des patientes : dans la série de Randall, 17 sur 27 hyperplasies atypiques de l endomètre, et 12 sur 33 adénocarcinomes bien différenciés de l endomètre ont donné lieu à un traitement conservateur par progestatifs. Après neuf mois de traitement en moyenne, on a observé une régression complète chez 16 des 17 patientes porteuses d une hyperplasie atypique (94 %), et neuf des 12 patientes présentant un adénocarcinome (75 %). Kim, de son côté, a colligé sept cas personnels et 14 de la littérature, concernant des adénocarcinomes de l endomètre traités par des progestatifs en première intention. La réponse initiale était de 62 % (13/21). Une reprise évolutive a été notée dans trois cas nécessitant une hystérectomie secondaire. [226] Actuellement, plusieurs essais de phase II, en cours ou non encore publiés, testent d autres hormonothérapies, en situation de rechute ou métastatique, chez des patientes ayant une tumeur RH positive, tels le fulvestrant ou la mifépristone (RU-486). Un essai de phase II randomisé compare notamment à l acétate de 122

158 mégestrol une nouvelle hormonothérapie, un inhibiteur de la sulfatase stéroïde (BN83495) aux propriétés antiestrogéniques intéressantes in vitro.[228] Les patientes de notre série n ont pas reçu d hormonothérapie. 4- Chimiothérapie Traditionnellement, jusque dans les années 1990, la chimiothérapie était réservée aux malades atteintes de cancer métastatique. La mise en évidence d un risque métastatique élevé dans certains sous-groupes et les résultats positifs de la chimiothérapie dans les formes évoluées ont conduit à introduire progressivement la chimiothérapie dans les protocoles thérapeutiques des patientes atteintes de cancer à risque de récidive. [229] Parmi les produits testés, quelques-uns ont montré une efficacité en monothérapie en première ligne (taux de réponse supérieure à 20%): Doxorubicine (anthracyclines): taux de réponse de 25% à la dose de 50 à 60 mg/m2 dans une étude de phase II/III regroupant 196 patientes. [(230)] Epirubicine : taux de réponse de 25% dans une étude de phase II plus restreinte. [(231)] Cisplatine : taux de réponse de 20 à 42% selon les études chez des patientes chimio-naïves. [( )] Ifosfamide (Alkylant) : taux de réponse de 24.3%. [(234)] Carboplatine : taux de réponse de 28%. [(235)] Paclitaxel : taux de réponse de 35.7% à la dose de 250mg par m2. [( )] 123

159 Ces taux de réponse modestes ont conduit à proposer des associations de drogues. Ces associations ont été testées par rapport à une monothérapie, en règle générale une anthracycline. Parmi les nombreuses associations proposées, on peut retenir: Doxorubicine-cyclophosphamide: taux de réponse de 30% (144 patientes). Ce taux n'est pas supérieur à l'utilisation de la doxorubicine seul. [236] Doxorubicine-cisplatine: taux de réponse de 57% avec un gain de survie. Cependant la Ieucopénie est sévère (43%<1000) ainsi que l'anémie (63% <9.5gr Hb/dl) malgré un mode d'administration circadien. [ ] Cisplatine-Vinorelbine: taux de réponse de 57% sur 35 patientes dans une étude de phase II. [241] Paclitaxel-cisplatine : taux de réponse de 67%(30% de réponse totale) chez 24 patientes, avec 24% de neurotoxicité de grade III. [242] Paclitaxel-Cisplatine-Epirubicine: 49 patientes traitées avec un taux de réponse de 73% au prix de 46% de neuropathie. Carboplatine-paclitaxel: Après suivi de 20 patientes, le taux de réponse est de 63% avec 75% de toxicité hématologique de grade III ou IV mais aucune aplasie fébrile. Nakamura chez 11 patientes arrive à 72% de taux de réponse. [243] Dans une étude française randomisée de phase Il sur 63 patientes, les résultats pour cette association semblent supérieurs à l'association Doxorubicine- Cisplatine en terme de médiane de survie globale et de médiane de non progression de la maladie. [ ] Paclitaxel-Doxorubicine +G-CSF (essai randomisé prospectif le comparant à cisplatine-doxorubicine incluant 328 patientes) Taux de réponse de respectivement 44%/40%. [247] 124

160 Paclitaxel-Doxorubicine-cis platine + G-CSF comparé à l'association doxorubicine-cisplatine. Etude de 263 patientes avec un taux de réponse de 57%/34% en faveur de l'association avec taxanes. Les effets secondaires sont néanmoins supérieurs (neurotoxicité: 12%grade III et 27% de grade Il). [248] En synthèse, on peut dire que l'association doxorubicine-cisplatine a été la référence pour les essais randomisés. Le paclitaxel tend de plus en plus à être utilisé. Dans les nouveaux essais, l'association Carboplatine-Taxol est fréquemment retrouvée. [249] La place de la chimiothérapie adjuvante, dans des stades plus limités, est floue et incertaine. Elle pourrait se justifier dans les formes à haut risque de récidive. L essay de phase III Nordic Society of Gynecological Oncology European organization for research and treatment of cancer (NSGO-EC-9501/EORTC) présenté au congrès annuel de l American Association of Clinical Oncology Oncology (ASCO) de 2007 a randomisé 372 patientes (atteintes d adénocarcinomes de stades IC, II, IIIA, IIIC pelvien, papillaire séreux ou à cellules claires) entre une radiothérapie externe postopératoire à une chimioradiothérapie séquentielle. À cinq ans, la chimioradiothérapie a significativement permis d obtenir des meilleurs taux de survie sans progression (79 contre 72 %, p = 0,03) de la survie globale (82 contre 74 %, p = 0,08). L essai 9708 du RTOG ayant montré qu une radiochimiothérapie concomitante (45 Gy en 25 fractions et cisplatine, 50 mg/m2, j1 j28) suivie d une chimiothérapie adjuvante (quatre cures de cisplatine et paclitaxel) était faisable avec un excellent taux de contrôle locorégional. [152] 125

161 Le European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a conduit un essai randomisé évaluant une chimiothérapie adjuvante, soit avant, soit après une irradiation externe postopératoire. Le taux de survie à cinq ans sans maladie était amélioré de 75 à 82% avec l adjonction d une chimiothérapie. [229] Récemment, le groupe japonais d Oncologie Gynécologique a publié les résultats d un essai randomisé postopératoire comparant une irradiation externe et une chimiothérapie associant cisplatine, doxorubicine et cyclophosphamide, chez 385 patientes atteintes de cancer de stade IC à IIIC. Aucune différence de survie globale ou de survie sans maladie n a été observée entre les deux groupes. Cependant, dans le sous-groupe de patientes âgées de plus de 70 ans atteintes de cancer de stade IC, II ou IIIA, la chimiothérapie semblait améliorer le pronostic. [250] Le GOG a conduit une étude portant sur une population de femmes atteintes de tumeur de l endomètre de stades III et IV. Cet essai randomisé comparait, en situation postopératoire, une irradiation abdominopelvienne (de dose totale de 30 Gy suivie d un complément pelvien de 15 Gy) et une chimiothérapie par cisplatine et doxorubicine. L analyse des résultats de cet essai portant sur 396 patientes a montré la supériorité de la chimiothérapie avec une amélioration statistiquement significative des taux de survie sans progression (42%contre 38 %) et de survie globale (53% contre 42 %). La toxicité aiguë et chronique était significativement plus élevée dans le groupe ayant reçu de la chimiothérapie. Les résultats de ces différents essais ont permis de montrer l intérêt potentiel de la chimiothérapie pour diminuer le risque de métastases à distance dans les formes à haut risque de récidive. 126

162 Cependant, l utilisation de la seule chimiothérapie expose les malades à un risque plus élevé de récidive locorégionale. Mundt et al. [229] ont rapporté un taux de risque de récidive locale de 40% à trois ans chez des patientes qui n ont reçu qu une chimiothérapie après la chirurgie et, chez 31 % le pelvis était le premier ou l unique site de récidive. Ces expériences ont conduit à envisager d associer la chimiothérapie à la radiothérapie, soit de façon concomitante, soit de façon séquentielle. Dans notre série une seule patiente a reçu des cures chimiothérapie, elle a présenté des nodules métastatiques sur la pièce d omentectomie. B- Les indications thérapeutiques : 1- Les indications chirurgicales : En raison du bon pronostic de la maladie et de la nouvelle classification de l European society for medical oncology (ESMO) et FIGO publiée en 2009, de nouvelles recommandations (INCA) ont été proposées en L objectif est de diminuer la morbidité et de proposer une désescalade thérapeutique. [148] a- tumeurs stade I : a-1- Stade IA grade 1 et 2 = faible risque L hystérectomie totale extrafasciale avec annexecomie bilatérale. Pas de lymphadénéctomie. Une conservation des ovaires peut être proposée chez les femmes < de 40 ans. a-2- Stade IA grade 3 ou stade IB grade 1 ou 2 = risque intermédiaire : 127

163 Hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale et lymphadénéctomie pelvienne a-3- Stade IB grade 3 : Hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale et lymphadénéctomie pelvienne. a-4- Cas particuliers : Les adénocarcinomes à cellules claires et les adénocarcinomes papillaires séreux : Les patientes qui présentent des sous-types histologiques d adénocarcinomes de l endomètre les exposant à des risques élevés (comme les adénocarcinomes à cellules claires et séreux papillaires) devraient subir une stadification chirurgicale complète comprenant une omentectomie et une lymphadénectomie pelviennes et/ou para-aortiques. [148] b- tumeurs de stade II En 2000, les Standards Options et Recommandations pour les adénocarcinomes de l endomètre non métastatiques préconisaient la réalisation d une chirurgie comprenant une cytologie péritonéale, une hystérectomie élargie et une annexectomie bilatérale une lymphadénectomie pelvienne pouvait être pratiquée si la patiente présentait un bon état général et que le geste était aisé. [96] c- Tumeurs de stade III : Quand la chirurgie radicale est possible: colpo-hystérectomie totale avec annexectomie et Iymphadénectomie pelvienne.lorsqu'il existe une atteinte ovarienne, l'omentectomie est optionnelle. Le curage lombo-aortique est aussi réalisé de façon facultative. [211] 128

164 Les indications de traitements adjuvants dépendent de l'extension de la tumeur. Si le curage lombo-aortique réalisé est négatif, il n'est nécessaire d'irradier que le pelvis. [96] d- Tumeurs Stade IV : IVA : En standard pelvectomie antérieure ou postérieure en fonction de la localisation. Un curage pelvien est systématiquement associé. Le curage lomboaortique permettra d'évaluer l'atteinte ganglionnaire. [96] L approche traditionnelle envers les patientes qui présentent une maladie de stade avancé a été de leur offrir des traitements palliatifs. Toutefois, des approches plus récentes faisant appel à la mise en œuvre de chirurgies de réduction tumorale chez les patientes atteintes d un cancer de l endomètre de stade avancé ont permis l amélioration du taux de survie dans les cas où les patientes ont fait l objet d une réduction tumorale optimale.[ ] Lorsqu'une chirurgie radicale n'est pas réalisable, le chirurgien s'efforcera d'obtenir une réduction tumorale en utilisant les techniques appropriées : hystérectomie totale avec annexectomie dans la plupart des cas, résections digestives à la demande peuvent être associées ainsi que d'éventuelles résections vésicales partielles ou totales. La réalisation d'une colpohystérectomie et un curage lombo-aortique n'est envisageable que si ces techniques permettent d'obtenir une meilleure réduction du volume tumoral résiduel. Dans les stades IVB, Bristow et al. [253] ont pu réaliser une cytoréduction maximale (tumeurs résiduelles dont le diamètre maximal est inférieur à 1 cm) dans la moitié des cas. La survie était 34 mois chez les patientes ayant bénéficié d une chirurgie optimale contre 11 mois dans le cas contraire (p < 0,001). 129

165 2- les indications du traitement adjuvant : Les indications de traitement adjuvant des adénocarcinomes de l endomètre dépendent de facteurs pronostiques bien définis. Il s agit du stade FIGO (IA : atteinte limitée à l endomètre, IB : envahissement du myomètre inférieur ou égal à 50%, IC: envahissement du myomètre supérieur à 50 %), du grade histopronostique (G1 à G3 selon les anomalies nucléaires et la différenciation), du type histologique (endométrioïde contre cellules claires ou papillaire séreux), de la présence d emboles vasculaires, voire de l âge. Récemment, le groupe de travail de European Society of Medical Oncology (ESMO) a repris ces facteurs pour différencier trois groupes : UN groupe à faible risque (adénocarcinome endométrioïde de stade IA/IB, G1-G2); UN groupe à risque intermédiaire (adénocarcinome endométrioïde de stade IC G1-G2 ou stade IA/IB G3) UN groupe à haut risque de récidive (adénocarcinome endométrioïde de stade IC G3, stade II-III et IV, carcinome à cellules claires, papillaire séreux ou indifférencié de stade IA/IB/IC). À chaque groupe correspond une attitude thérapeutique qui va de la simple surveillance pour le groupe à faible risque à une chimio-radiothérapie séquentielle pour le groupe à haut risque. Les attitudes thérapeutiques doivent se discuter en fonction du risque de récidive. [152] a- patientes opérables : a-1- Groupe à faible risque Stade IA grades 1 et 2 130

166 Le taux de rechute étant quasiment nul, l ESMO ainsi que les Standard Options Recommandations (SOR) recommandent une simple surveillance. [ ] Stade IB grades 1 et 2 La surveillance semble le standard, mais certains auteurs discutent encore de l intérêt d une curiethérapie du fond vaginal. [ ] Les études qui ne sont que rétrospectives ont montré qu après chirurgie seule, le risque de récidive vaginale est inférieur à 3 %. Cette récidive est accessible à un traitement curatif par radiothérapie. [ ] Après curiethérapie du fond vaginal, le taux de rechute locorégionale (vagin ou pelvis) est similaire à celui de la chirurgie, ce qui plaide en faveur d une simple surveillance. a-2- Groupe à risque intermédiaire Stade IA grade 3 La curiethérapie exclusive de la voûte vaginale permet d obtenir un excellent contrôle local et a été retenue par de nombreux auteurs comme le traitement de référence.le groupe de l ESMO a même été jusqu à recommander une radiothérapie externe compte tenu du grade 3 de la tumeur afin de garantir le contrôle pelvien. [ ] Stade IB grade 3, IC grades 1 et 2 Plusieurs essais randomisés récents ont prouvé que la radiothérapie externe diminuait de manière statistiquement significative le risque de récidive vaginale et pelvienne. [( )] a-3- Groupe à haut risque Stade IC grade 3, Adénocarcinomes à cellules claires ou papillaires séreux Une radiothérapie externe postopératoire est recommandée 131

167 Stade II La radiothérapie externe pelvienne est délivrée s il existe un envahissement ganglionnaire clinique ou histologique et en l absence de curage ganglionnaire. Stade III Radiothérapie externe puis curiethérapie endocavitaire voire interstitielle en cas d'atteinte du bas vagin Stade IV Curiethérapie ou association radiothérapie et curiethérapie. Dans ce groupe à haut risque la chimiothérapie doit se discuter compte tenu du risque métastatique élevé. [152] L indication de chimiothérapie adjuvante doit être discutée chez ce groupe de patientes atteintes de cancer à haut risque métastatique. [ ] a- Patientes inopérables : [148] b-1- Tumeurs de stade I et II : La guérison peut être obtenue par une radiothérapie externe environ 30 Gy complétée d une curiethérapie utérovaginale. b-2- Tumeurs de stade III-IV: Radiothérapie pelvienne puis curiethérapie +/- fonction de l'âge radiothérapie lombo-aortique. Si la radiothérapie est impossible, une hormonothérapie ou chimiothérapie peut être utilisée. VI- EVOLUTION : A- Surveillance La surveillance est essentiellement clinique : examen clinique tous les 6 mois, les trois premières années puis tous les ans afin de rechercher une récidive essentiellement vaginale. 132

168 Il n existe pas d indication à la pratique d examens complémentaire systématiques [273]. L IRM est cependant le meilleur examen d imagerie pour évaluer les récidives pelviennes. [1] B- Récidive : La plupart des récidives (70 %) survient dans les 2 ans qui suivent le traitement initial. Elles sont essentiellement vaginales ou pelviennes. Elles peuvent bénéficier d une chirurgie de rattrapage avec éventuellement surdosage radiothérapique focalisé. [1] Dans la littérature, le taux de récidives vaginales semble être réduit par la radiothérapie préopératoire ou adjuvante : REDDY et al ce taux est réduit de 7,4 à 1,2% pour les patientes stade I, SALAZAR et al le taux est réduit de 11% à 0% pour les stades I et II, MORROW et al le taux est réduit de 18 à 7% pour les stades I et II. Le traitement des récidives de l adénocarcinome de l endomètre repose essentiellement sur la radiothérapie externe et/ou la curiethérapie pour les récidives locales avec des taux de survie de 43 à 70% à 5-8 ans [274]. Les indications de résection chirurgicale des récidives pelviennes sont très rares et proposées à des cas très sélectionnés avec des taux de survie à 5 ans de 14 à 56%. [ ] Les taux de survie varient de 30 % à 80 % à 2 ans. Les récidives étendues mais localisées au pelvis peuvent faire discuter une pelvectomie antérieure ou postérieure en sachant que le pronostic est particulièrement mauvais étant donné le risque d évolution à distance. [1] Nos patientes qui ont un faible recul majoritairement inférieur à 2 ans, ne nous permettent pas de nous donner une idée concernant l évolution. Cependant 133

169 nos patientes feront l objet d une surveillance et d un suivi au long cours pour détecter les récidives et les métastases, par la réalisation de contrôles cliniques et radiologiques au cours d un suivi régulier à des intervalles rapprochées au début, puis des contrôles espacés au-delà de 5 ans. C- Dissémination : Elles apparaissent le plus souvent dans les 3 premières années. Elles peuvent être secondaires à une dissémination hématogène avec atteinte préférentielle du poumon, le foie, les os, le cerveau, ou le péritoine ; ou lymphatique (ganglions lombo-aortiques, sus claviculaires, ou cervicaux). Leur pronostic est sombre. Elles sont traitées par la chimiothérapie ou l hormonothérapie. [278] 1- lymphatique : En analyse multivariée, les emboles vasculaires et lymphatiques, l envahissement ganglionnaire pelvien et l invasion stromale cervicale sont les seuls facteurs prédictifs de la récidive ganglionnaire dans le cancer de l endomètre. Trente et un pour cent des patientes qui ont au moins un de ces facteurs avaient une récidive ganglionnaire dans les 5 ans. Mariani et al. se sont intéressés aux facteurs prédictifs de récidive ganglionnaire. Ils ont étudié une population de 44 patientes traitées pour adénocarcinome de l endomètre et présentant une récidive ganglionnaire sur un suivi moyen de 73 mois. Six (13 %) présentaient une récidive ganglionnaire pelvienne seule, 16 (36 %) en para-aortique seule, 12 (27 %) en pelvien et paraaortique et 10 (24 %) dans d autres localisations ganglionnaires (inguinal, axillaire, sus-claviculaire et médiastinal). [279] 134

170 2- hématogène : Les facteurs indépendants prédicteurs de métastases pulmonaires ou hépatiques sont l invasion myométriale de plus de 50 % (5 % de risque de dissémination hématogène pour une invasion myométriale < 50%contre 23%si elle dépasse 50 %). Le stade IV Figo est le plus souvent lié à un risque métastatique pulmonaire. Les récidives pulmonaires concernent plutôt les patientes âgées avec des tumeurs bien ou moyennement différenciées tandis que le risque de dissémination hépatique ou dans d autres sites est plus fréquent chez les patientes de moins de 65 ans avec des tumeurs de grade 3. La rareté de cette dissémination ne justifie pas la pratique systématique en l absence de symptôme de radiographie de thorax ou d échographie hépatique dans le suivi des lésions de stade I traitées. [280] Dans notre série l évolution était favorable pour 70% des patientes mais le manque de renseignement sur l évolution des autres patientes ne nous permet pas d avoir des conclusions définitives. VII- PRONOSTIC : A- Les facteurs pronostiques : 1- les facteurs pronostiques histologiques : Type histologique L adénocarcinome de l endomètre est divisé en deux types de cancers distincts. Le cancer de type I, le plus fréquent, développé dans un contexte d hyper oestrogénie et sur des lésions précurseurs d hyperplasie glandulaire endométriale, il s agit le plus souvent d adénocarcinome endométrioïde bien à 135

171 moyennement différenciés. Il est de bon pronostic. Alors que le cancer de type II, moins fréquent, se développe sur des lésions de carcinome intramuqueux dans un contexte de muqueuse atrophique. Son type histologique est plusagressif soit de type adénocarcinome séreux soit à cellules claires avec un moins bon pronostic. [3] Le cancer de type I à un taux de survie d environ 80 % à cinq ans alors qu il est que de 40 % à cinq ans dans le cadre des cancers de l endomètre de type II. [3] STADE Nb Patients Moyenne D âge Tx de survie à 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans Odds ratio (95%IC) la référence lb ( ) IC ( ) lia ( ) lib : ( ) IIIA ;4 4.6 ( ) IIIB ( ) IIIC ( ) IVA IVB ( ) 16 ( ) Tableau 15 : Taux des survies selon le stade d après Bemard P. [284]. 136

172 Stade de la tumeur : La révision en 2009 des recommandations de la FIGO en matière de stadification précise d avantage la classification des patientes qui présentent un envahissement ganglionnaire pelvien (IIIC1) et de celles qui présentent des métastases ganglionnaires para-aortiques (IIIC2), soulignant ainsi les différences en matière de pronostic entre ces deux groupes.3 Les adénocarcinomes ont un pronostic dans l ensemble favorable à stadification égale avec, en moyenne, une survie à 5 ans d environ 80 % pour les stades I. Les 2 autres types sont plus péjoratifs avec 69 % de survie pour les séro-papillaires, et 44 % pour les carcinomes à cellules claires [281]. Pour Irvin et Carriero, l'adénocarcinome séro-papillaire et l'adénocarcinome à cellules claires sont tous deux de mauvais pronostics. [ ] Les taux de survie à 5 ans varient en fonction du stade de la maladie : pour les stades I : 80 %, pour les stades II : 60 %, pour les stades III : 30 % et pour les stades IV : 10 %. Dans les cancers de stade Ia avec un envahissement myométrial de moins de 5 mm, la survie à 10 ans atteint 96 % ; elle tombe 80 % pour les stades Ib et à 65 % pour les Ic. [283] Grade : La plus part des études retrouvent un pronostic défavorable lorsque la tumeur est de grade 3. [ ] Dans l'étude multivariée de Nishiya, le grade est un facteur pronostic important. C'est l'un des facteurs pronostics majeurs, prédictif de la survie, des récidives et des métastases. [286] Lurain constate 5 fois plus de récidives ou de métastases pour le grade 3 que pour les grades 1 ou 2. Les patientes présentant un grade 1,2, ou 3 ont 137

173 respectivement un taux de survie sans récidive à5 ans de 87%,75 % et 58%. [ ] Une tumeur bien différenciée est de pronostic plus favorable qu'une tumeur peu ou pas différenciée. [289] Invasion du myomètre : La majorité des études multivariées retrouvent ce facteur, avec un pronostic défavorable lorsque l'atteinte est qualifiée de profonde. [135] Le degré d'infiltration myométrial est un facteur pronostic pour la survie et le risque de récidive. Wolfson [290] rapporte un taux de survie de 95 % chez des patientes présentant un stade IB et un taux de 75 % chez des patientes de stade IC. Disaia [291] rapporte que 5% des patientes décèdent de leur cancer en l'absence d'infiltration myomètriale par rapport à 36% des patientes avec infiltration myomètriale. Dans l'étude multivariée denishiya [286], l'invasion du myomètre est un facteur pronostic important. Cytométrie de flux : étude de la ploïdie et l indice de DNA suggère que l aneuploïdie et un index supérieur à 1,5 aggravent le pronostic des tumeurs de stade I et II [292]. 2- Les caractéristiques des patientes : L âge : L âge lui-même a été considéré par plusieurs auteurs comme facteur pronostic : dans leur essai randomisé, Creutzberg et al. [293] ont retrouvé l âge de 60 ans ou plus comme facteur prédictif indépendant de mortalité par cancer de l endomètre au stade I. 138

174 Zaino et al. [(294)] ont retrouvé un RR = 2 chez les patientes de 55 ans, 3.4 pour les patientes de 65 ans et de 4.7 pour les patientes de 75 ans ou plus (les patientes de 45 ans étant considérées comme la classe de référence avec un RR = 1). Alektiar et al. [96] ont retrouvé que l âge de 70 ans ou plus était un facteur prédictif indépendant de mauvais contrôle locorégional (RR = 3, IC 95 % p=0,019) de survie sans récidive (RR = 2 IC 95 % p = 0,03) et de survie globale (RR = 4, IC 95 %p = 0,001). À stade et grade identiques, les adénocarcinomes endométriaux survenant chez la femme jeune sont de meilleur pronostic que les formes survenant en péri- et post-ménopause. [295] La ménopause : La survenue de l atteinte cancéreuse après la ménopause est de pronostic plus défavorable. [296] 3- facteurs pronostiques cliniques et chirurgicaux : L envahissement ganglionnaire : L envahissement ganglionnaire pelvien (7,5 % des cas, toutes formes confondues) et lombo-aortique (moins de 1 % en l absence d atteinte ganglionnaire pelvienne), il est étroitement corrélé au stade, au degré de différenciation, au type histologique et au degré de pénétration dans le myomètre. [1] La cytologie péritonéale : Elle est positive dans 3 à 10 % des cas pour les stades I et dans 20 à 25 % pour les stades II. [1] 139

175 Pour GRIMSHAW [297], la survie à 5 ans est de 83.5% chez les patientes à cytologie péritonéale négative contre 50% en cas de cytologie péritonéale positive. Dans l étude de MORROW [298], le risque de récidive essentiellement extra pelvienne est triplé en cas de cytologie positive. Il semble bien exister une corrélation entre le degré d invasion myomètriale, le grade histologique, l envahissement ganglionnaire et l atteinte péritonéale. Atteinte du col ou du segment inférieur de l'utérus : Pour Dargent et Morrow [ ], l'atteinte du col a une influence statistiquement négative sur les chances de survie à 5 ans. Dans l'étude multivariée de Nishiya, l'atteinte du col est un facteur pronostic péjoratif. [286] Atteinte vasculaire Pour lrvin et Nishiya l'atteinte vasculaire est un facteur de mauvais pronostic. Kodama dans une étude multivariée retrouve des résultats similaires. [301] Atteinte des ovaires Dans l'étude multivariée de Nishiya, l'atteinte des ovaires est un facteur pronostic péjoratif. [286] Atteinte du pelvis ou des annexes L'étude de Boente montre que l'envahissement des annexes ou du pelvis sont deux facteurs indépendamment liés au pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer de stade II. [302] Envahissement des marges de résection 140

176 Une seule étude multivariée retrouve l'envahissement des marges de résection comme indépendamment lié au pronostic, avec un pronostic plus péjoratif si ces marges sont envahies par le processus tumoral. [302] Chirurgie Un traitement non chirurgical ou une hystérectomie simple semble être un facteur de mauvais pronostic pour la seule analyse multivariée retrouvée. [303] Diamètre de la tumeur Une étude multivariée retrouve le diamètre initial de la tumeur comme indépendamment lié au pronostic, avec un pronostic plus péjoratif si la tumeur estvolumineuse (plus de 10 cm). Dans cette étude, la survie à 5 ans est de 89% chez lespatientes ayant une tumeur à 5 cm et 33% chez celles dans la tumeur est supérieureà 10 cm. [304] Les récepteurs aux œstrogènes (RE) et à la progestérone (RP) Sont présents dans 60 à 70 % d autant plus que la tumeurest bien différenciée que l infiltration est moins profonde, etqu il s agit d un stade moins évolué. L existence de récepteursre et RP paraît ainsi être un indice de meilleur pronostic avec une sensibilité particulière au traitement progestatif [305]. Les marqueurs tumoraux Le CA125 et le MCSF sont liés à l évolution du cancer sans qu il soit possible d évaluer le bénéfice pour les patientes d une telle évaluation [306] Des taux sanguins élevés de CA125 chez des patientes avec une maladie avancée ou récidivante ont été notés dans environ 62% des cas [307]. Des études récentes semblent suggérer que la mesure CA 125 puisse être utile pour le diagnostic de récidive. Une élévation du CA125 est corrélée à la présence de localisations extrautérines [308]. 141

177 Pour Kurihawa et al.[309], le taux moyen sérique de CA125 des patientes classées stade I et II avec moins de 50 % de l invasion myométriale est de 20,6 contre 52,4 U/ml pour une invasion de plus de 50 % B- fertilité et adénocarcinome de l endomètre : Le traitement médical conservateur des adénocarcinomes endométriaux débutants repose sur le postulat suivant : obtenir une grossesse. L inclusion d une patiente dans un tel protocole doit donc répondre à des critères stricts garantissant la limitation du processus carcinologique et les chances réelles de voir survenir une grossesse. [226] On retrouve dans la littérature dès 1968 quelques publications sporadiques faisant état de grossesses survenues chez des patientes porteuses d un adénocarcinome endométrial et traitées sans recours à l hystérectomie. Ainsi les publications de Kempson en 1968, celles de O Neill, de Fechner et d Eddy en 1970, 1974 et 1978 respectivement [226]. Et Si on regroupe les cas publiés dans la littérature, on arrive à 43 patientes traitées de la sorte pour 25 réponses partielles ou totales. Par la suite 7 femmes ont eu 13 enfants. [ ] 142

178 CONCLUSION 143

179 L adénocarcinome de l endomètre est le 4ème plus fréquent des cancers de la femme après le cancer du sein, du col utérin, et de l ovaire. C est un cancer essentiellement de la femme âgée. Les métrorragies post ménopausique constituent la circonstance de découverte la plus fréquente. Le diagnostic positif repose essentiellement sur l échographie endovaginale et éventuellement l hystérographie et/ou l hystéroscopie et/ou le curetage biopsique de l endomètre. Ce dernier examen permet la confirmation diagnostique en préopératoire. Le traitement de base l adénocarcinome de l endomètre est l association chirurgie-radiothérapie. La prévention passe par le diagnostic précoce et surtout le dépistage orienté chez les patientes à haut risque du développement de l adénocarcinome de l endomètre, notamment celles qui présentent des hyperplasies endomètriales atypiques. 144

180 Résumé Titre : Adénocarcinome de l endomètre: à propos de 14 cas de l institut national d oncologie de Rabat (série chirurgicale). Auteur : ILHAM CHKARNAT Mots clés: adénocarcinome endomètrial hystérectomie totale annexectomie bilatérale radiothérapie. L adénocarcinome de l endomètre est le plus fréquent des cancers gynécologiques dans les pays développés. Notre travail a porté sur une série de 14 cas d adénocarcinome de l endomètre à l institut national d oncologie de rabat (2012 et 2013). Il s agit essentiellement du cancer de la femme âgée, l âge moyen de nos patientes était de 55,5 ans. 64,2% des patientes étaient ménopausées. L étude des antécédents à la recherche des facteurs de risque a montré : 06 cas d obésité, 03 cas d hypertension artérielle et 02 cas de cancer de sein. Le délai de consultation moyen a été de 10 mois avec des extrêmes allant de 04 mois et 22 mois. Les métrorragies post-ménopausiques ont été le signe révélateur, rencontré dans 78% des cas. Le curetage biopsique de l endomètre est l élément capital de diagnostic, réalisé chez douze patientes, a permis de faire le diagnostic dans 100%. L adénocarcinome endomètroïde est le type histologique le plus fréquent (78.6%). Toutes les patientes ont bénéficié d un bilan d extension au terme duquel et selon la classification de la Fédération Internationale de Gynécologie et d Obstétrique : 61.6% des cas avaient un stade I, 23% un stade II, et 15.4 % un stade III. Sur le plan thérapeutique, le traitement chirurgical a représenté toujours la référence, toute les patientes ont bénéficié d une hystérectomie ou colpohystérectomie avec annexectomie bilatérale et curage pelvien.la Radiothérapie externe, associée à une curiethérapie, a été pratiquée dans 10 cas en post-opératoire. Enfin, le pronostic de l adénocarcinome de l endomètre reste meilleur si le diagnostic est fait à des stades précoces, d où l intérêt d une sensibilisation des femmes sur les risques et les symptômes de l adénocarcinome de l endomètre, notamment les saignements post ménopausiques qui présentent un véritable signal d alarme. 145

181 ABSTRACT Title: Endometrial adenocarcinoma: about 14 cases of the National Institute of Oncology in Rabat (surgical series) Author: ILHAM CHKARNAT Keywords: endometrial adenocarcinoma - hysterectomy - bilateral oophorectomy - radiotherapy. Adenocarcinoma of the endometrium is the most common gynecological cancer in developed countries. Our work has focused on a series of 14 cases of adenocarcinoma of the endometrium at the National Institute of Oncology in Rabat (2012 and 2013). It is basically cancer of the elderly woman; the average age of our patients was 55.5 years. 64.2% of patients were postmenopausal. The study of history in search of risk factors showed: 06 cases of obesity, 03 cases of hypertension and 02 cases of breast cancer. The average consultation time was 10 months, with a range of 04 months and 22 months. Postmenopausal bleeding were the telltale sign, found in 78% of cases. The biopsy endometrial curettage is the capital element analysis conducted in twelve patients, helped to make the diagnosis in 100%. The endometroïd adenocarcinoma is the most common histological type (78.6 %). All patients underwent a staging after which and according to the classification of the International Federation of Gynecology and Obstetrics: 61.6 % of patients had stage I, 23% stage II, and 15.4 % stage III. Therapeutically, surgical treatment has always been the reference; all patients underwent a hysterectomy with bilateral oophorectomy or colpohysterectomy and pelvic lymphadenectomy. External radiotherapy combined with brachytherapy was performed in 10 cases postoperative. Finally, the prognosis of endometrial adenocarcinoma is still better if the diagnosis is made at earlier stages, hence the importance of awareness among women about the risks and symptoms of endometrial cancer including postmenopausal bleeding have a real alarm signal. 146

182 الملخص العنوان : سرطان غدية بطانة الرحم.سلسلة جراحية من طرف: ءالهام شكرنط الكلمات االساسية: ورم غدية بطانة الرحم استأصال الرحم المبيض الثنائية المعالجة بالإلشعاع ورم غدية بطانية الرحم هو األكثر شيوعا من بين األورام النسائية في الدول المتقدمة. و قد ركز عملنا على تحليل 41 الرباط. حالة من أورام غدية بطانة الرحم فى المعهد الوطنى لعلم األولرام فى 2152 يتعلق األمرخصوصا بسرطان المرأة المسنة حيث أن معدل سن مريضاتنا هو 5555 سنة % منهن بعد سن اليأس. وعندالبحثفى العوامل التي يحتمل معها اإلصابة بورم غدية بطانية الرحم وجدنا 62 حاالت سمنة 60 حاالت إرتفاع ضغط الدم و حالتين من سرطان الثدي.متوسط فترة التشاور هو 10 شهرا. أما العالمة التي كشفت عن المرض فهي النزيف وجد عند% 88 من الحاالت. القرن الغذي هو النوع النسجي الدي وجد في أغلب الحاالت( 8882% (.أما بالنسبة للترتيب المرحلي و حسب تصنيف االتحاد الدولي ألمراض النساء و التوليد: المرحلة األولى هي السائدة بنسبة % 2482 المرحلة التانية % 20 و المرحلة التالثة % تعتبر الجراحة هي العالح الرئيسي الدي تم إجراؤه لجميع مريضاتنا (اإلستأصال الكامل للرحم أو إستأصال الرحم و المهبل مع إستأصال المبيضين و لمفاوية الحوض(. و من أجل العالج التكميلي تم إجراء العالج اإلشعاعي الخارجي المقرون بالعالج اإلشعاعي الموضعي في عشرحاالت. و ختاما يبقى التنبئ بالنجاح كبيرا إ ذا تم تشخيص المرض في المراحل األولى لتطوره و من هنا تكتسي نوعية النساء بمخاطر و عالمات اإلصابة بورم غدية الرحم أهمية كبرى و بالخصوص النزيف في مرحلة سن اليأس الدي يعتبر بمثابة عالمة إنذار. 147

183 BIBLIOGRAPHIE 148

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212 Au moment d être admis à devenir membre de la profession médicale, je m engage solennellement à consacrer ma vie au service de l humanité. Je traiterai mes maitres avec le respect et la reconnaissance qui leur sont du. Je pratiquerai ma profession avec conscience et dignité, la santé de mes malades sera mon premier but. Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confiés. Je maintiendrai, par tous les moyens en mon pouvoir, honneur et les mobiles traditions de la profession médicale. Les médecins seront mes frères. Aucune considération de religion, de nationalité, de race, aucune considération politique et sociale ne s imposera entre mon devoir et mon patient. Je maintiendrai le respect de la vie humaine dés la conception. Même sous la menace, je n userai pas de mes connaissances, médicales d une façon contraire aux lois de l humanité. Je m y engage librement et sur mon honneur. Déclaration de Genèvre, 1948

213 ابقراط قسم بسم هللا الرحمان الرحيم أقسم باهلل العظيم في هذه اللحظة التي يتم فيها قبولي عضوا في المهنة الطبية أتعهد عالنية: بأن أكرس حياتي لخدمة اإلنسانية وأن أحترم أساتذتي وأعترف لهم بالجميل الذي يستحقونه وأن أمارس مهنتي بوازع من ضميري وشرفي جاعال صحة مريضي هدفي األول وأن ال أفشي األسرار المعهودة إلي وأن أحافظ بكل ما لدي من وسائل على الشرف والتقاليد النبيلة لمهنة الطب وأن أعتبر سائر األطباء إخوة لي وأن أقوم بواجبي نحو مرضاي بدون أي اعتبار ديني أو وطني أو عرقي أو سياسي أو اجتماعي وأن أحافظ بكل حزم على احترام الحياة اإلنسانية منذ نشأتها وأن ال أستعمل معلوماتي الطبية بطريق يضر بحقوق اإلنسان مهما القيت من تهديد بكل هذا أتعهد عن كامل اختيار ومقسم بشرفي. وهللا على ما أقول شهيد.

214 سنة ( 2014 : جامعة محمد الخامس-السويسي كلية الطب والصيدلة بالرباط سرطان غدية بطانة الرحم بصدد 31 حالة بالمعهد الوطني لألنكلوجيا سلسلةجراحية ) _ أطروحة أطروحة رقم: 56 قدمت ونوقشت عالنية يوم :... من طرف السيدة : إلهام شكرنط المزدادة في: 31 غشت 3915 بالقنيطرة لنيل شهادة الدكتوراه في الطب الكلمات األساسية:ورم غدية بطانة الرحم استأصال الرحم المبيض الثنائية المعالجة بالألشعة تحت إشراف اللجنة المكونة من األساتذة: السيد: فؤاد تيجامي أستاذ في الجراحة العامة السيد: حفيظ حشي أستاذ في الجراحة العامة السيد: الطيب الكبداني أستاذ في العالج باألشعة السيدة: بسمة الخنوسي أستاذة في التشريح الدقيق السيدة:رشيدة التيب أستاذة في الفحص باألشعة رئيس مشرف أعضاء