Rôle d IL6 dans le développement d un CAC (colitis associated cancer)

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1 Rôle d IL6 dans le développement d un CAC (colitis associated cancer) Article; IL-6 and Stat3 Are Required for Survival of Intestinal Epithelial Cells and Development of Colitis-Associated Cancer

2 Le cancer colorectal en chiffre 5% de la population américaine développe le cancer colo rectal (CRC), la moitié en succombe 2 e cause de mortalité associé au cancer dans le monde morts/ans appelé a augmenté Il y a plusieurs causes ou facteurs de risques ( âge, hérédité, maladie inflammatoire)

3 L évolution d une tumeur La séquence d événement amenant un adénome a un carcinome invasif est connu. Une série de mutation va lever des verrous et permettre le stade le plus grave, les métastases

4 Inflammation et cancer Les personnes atteinte d inflammation chroniques des intestins ont 10 fois plus de chance de développer un cancer colorectal. Il a été clairement mis en évidence une relation entre inflammation et cancer colorectal Cependant les déterminants moléculaires restent peu connus

5 Modèle: souris traité avec AOM/DSS DSS (Dextran Sulfate Sodium) Induit l inflammation intestinal ( colite) AOM (azoxymethane) agent carcinogène (alkylation de l ADN) Le fond génétique de la souris influe sur l incidence de tumeur Exemple de traitement

6 Modèle: souris traité avec AOM/DSS -Plusieurs traitements ont été testé afin de visualiser celui qui mimé au mieux les effets causés par des colites ulcérative. -On voit que l utilisation d aom permet d obtenir de façon certaine des tumeurs et ceci plus rapidement car il permet la suppression d un cycle de dss.

7 IL6, cytokine proinflammatoire Les cellules immunitaires vont souvent infiltrer les tumeurs et produire une grande variété de cytokine proinflammatoire Parmis celle-ci il y a IL-6 Elle a en particulier un rôle dans l inflammation, il a été émis l hypothèse qu Il-6 avait un rôle promoteur de tumeur dans le contexte colite ulcéreuse.

8 IL6 favorise la croissance de tumeur Génération de souris KO IL6 dans le cadre du modèle murin CAC: La tumorigénèse est réduite dans le cas ou IL6 est absent Données montrant l importance d IL6 dans la taille et nombre des tumeurs

9 IL6 régule la survie et prolifération des IEC IL6 réduit la sévérité des colites IL6 favorise la prolifération des IEC IL6 va donc avoir un double effet: Survie et prolifération de IEC

10 D où provient IL6? Génération de chimère (souris irradiés) receveuse de moelle osseuse. Le but étant de déterminer la Source d IL6 (IEC ou cellule hématopoïétique) Ce sont bien les cellules hématopoïétiques qui sécrètent l IL6 favorisant la tumorigénèse La source majeur d IL6 provient des DC et Mφ suivit des LT

11 STAT3 est impliqué En absence d Il6, la voie STAT3 est nettement moins activé au niveau des IEC. Or on sait que la voie STAT3 aboutit a l expression de gène impliqué dans la prolifération (cyclin D, PCNA), suppresseur de l apoptose (bcl-2, bcl X -L ) et cytoprotecteur. Il-6 active donc la voie STAT-3 au niveau des IEC ce qui entraine une prolifération et une diminution de l apoptose de celle-ci. STAT3 est un FT qui se dimèrise et induit l expression des gènes cible évoqués

12 Rôle de TNFα Autre cytokine inflammatoire, critique dans le développement de l IBD. Des anticorps anti TNFα réduisent en effet le nombre de tumeur dans le cas d un CAC Cross régulation de TNFα et IL6 toute les 2 des cytokines régulé par NF-kB Complexité de voie TNFR; 3 voies possible, dépend du type cellulaire, contexte

13 Rôle de NF-kB et IKK-β D autre gènes cible de la voie IKK-β NF-kB tel IL1, IL8, IL6, TNF sont associé a la progression tumoral NF-kB agit sur 2 niveau dans CAC: L activation de NF-kB dans la cellule inflammatoire cytokine proinflammatoire L activation de NF-kB dans l entérocyte gène cible anti apoptotique

14 Conclusion L inflammation favorise la progression tumoral mais ne l induit pas L immunité inné qui a un rôle de réparation tissulaire peut être détourné par les cellules maligne pour crée un environnement propice a leur propre survie IL6 est un exemple de ce détournement NF-kB est un acteur central

15 Thérapie L utilisation de substance anti inflammatoire (NSAID) réduisent l incidence de nombreux cancers, bien que le lien soit complexe Thérapie génique, utilisation de vecteur viraux, injection intra tumoral, problème de ciblage des cellules tumoral

16 Colitis Associated Cancer: IL-6 et Stat 3 sont requis pour la survie et le développement des IEC malignes

17 Facteurs liés a des IBD Les maladies chroniques inflammatoire de l'intestin (IBD) ont plusieurs facteurs prédisposants le développement de cancer. La colite ulcérative, maladie inflammatoire de l'intestin est un facteur de risque majeur dans le développement de CAC(colitis associated cancer).

18 Intestinal epithelial cell(iec) Les cellules de l épithélium intestinal sont reliées à la circulation sanguine mais aussi au système lymphatique L épithélium intestinal joue un rôle de barrière protectrice contre des attaques d'origine bactérienne, dues à une modification de la flore intestinale -Les IEC sécrètent pour se protéger des molécules de protection: les défensines

19 Épithélium: barrière de protection Lors d'une infection chronique, la rupture de l'intégrité de l'épithélium active le système immunitaire(dc, macro Tcell) qui va détecter la menace et secréter en retour des cytokines et des facteurs trophiques utiles à l inflammation et à la restauration de l homeostasie de l épithélium.

20 Rôle de NF-kB NF-KB joue un rôle important dans la tumorigenèse lors d une inflammation chronique: Il induit l expression de TNFα qui permet le recrutement des cellules du SI qui vont secréter de l'il-6 et d autres facteurs ce qui va au final activer les voies de survie et de prolifération des IEC, devenant ainsi pré-malignes.

21 IL-6 signaling pathway L'activation du récepteur de l'il-6 par son ligand active la voie JAK/STAT qui va conduire a la phosphorylation de STAT3 et ainsi à l'activation de nombreux gènes nécessaires à la survie des cellules.

22 IL-6, survie et cancérisation des IEC IL-6 joue un rôle important dans l'homéostasie des tissus mais également dans la régénération, notamment en activant les voies de survie Effets anti-apoptotiques, immunosuppresseurs, anti-inflammatoires et de prolifération. IL-6 est aussi essentielle à la survie et la différenciation des cellules T helper qui sont des acteurs centraux dans les inflammations chroniques (libèrent des cytokines et des facteurs de croissance) De nombreuses études démontrent le lien entre l'augmentation de la concentration en IL-6 et son lien avec l'apparition d'ibd. L'absence d'il-6 conduit a une diminution de la croissance des tumeurs dans les stades précoces de CAC Comment et par quelle(s) voie(s) de signalisation l'il-6 induit la promotion et la prolifération des IEC pré-malignes, une étape clé dans les processus CAC?

23 Modèle CAC Colitis associated cancer: c est la complication la plus grave d IBD Génération de CAC via induction de colites applicable au modèle d étude murin Administration de carcinogène AOM (mutagène) suivie d induction de colites avec du DSS qui provoque des ruptures de l épithélium intestinal Activation possible d éléments liés aux IBD: NFKB, cytokines, etc étude de leur rôle dans la tumorigenese CAC

24 Rôle de l IL-6 et STAT3 dans les CAC Etude du lien entre CAC et activation de la voie IL-6/Stat3 Quel est le rôle de cette voie dans la survie et la prolifération des cellules malignes?

25 Rôle IL-6 IL-6 est produite majoritairement par les DC et les macrophages Utilisation de souris IL-6 -/- démontre que l ablation d IL-6 réduit le nombre/charge tumorale IL-6 est essentielle à l apparition de tumeurs

26 Rôle IL-6 En absence d Il-6, présence moindre de PCNA, Stat3 phosphorylé et de Reg3/Tff3 (facteurs antimicrobiens de protection des IEC) Dans les CAC, IL-6 ne joue pas seulement un rôle dans l inflammation mais est aussi indispensable pour la cytoprotection et la prolifération cellulaire.

27 Rôle Stat3 Ablation de Stat3 spécifique dans les IEC par délétion conditionnelle: croisement souches Stat3 f/f et villin-cre Absence stat3 dans les IEC diminue fortement la prolifération et la taille des cellules tumorales mais aussi les signaux de survie. La déplétion de la voie Stat3 augmente l apoptose dans les cellules IEC.

28 Conclusion La voie IL-6/Stat3 est fortement impliquée dans l apparition de cellules tumorales via sa capacité à induire des facteurs de survie et de prolifération cellulaire en sollicitant l action d éléments de cytoprotection tels qu Hsp70, Bcl et PCNA. La déplétion de cette voie réduit sensiblement l apparition et la croissance de cellules tumorales. Utilisation de bloqueurs de l IL-6 et d inhibiteurs de Stat 3 pourraient être une piste de thérapie envisageable pour prévenir et traiter l apparition de cancers associés aux colites

29 Modèle Lésions ADN Activation NFKB Libération cytokines par IEC (TNFα) Activation Macro et DC sécrétion IL-6 Activation voie IL-6/Stat 3 dans les IEC Augmentation expression facteurs de survie et de prolifération Promotion IEC tumorales

30 Annexes: TNFα et dev. tumoral

31 Annexes: Voies TNF, IL-6, Stat 3

32 Annexes: Ablation spécifique de Stat3 dans les IEC