Les chimiothérapies du cancer colorectal :

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1 Les chimiothérapies du cancer colorectal : Facteurs prédictifs d efficacité des thérapies ciblées Pr Thierry CONROY Centre Alexis Vautrin et CHU de Nancy

2 La voie d EGFR EGF TGFα ligands EGF-r surexprimé dans 80% des cancers colorectaux Dimérisation membrane EGFR TK TK TK P P phosphorylation = activation angiogenèse prolifération résistance à l apoptose VEGF, IL8 Cycline D1 Bad, caspase 9

3 La voie d EGFR Shc PI3-K Grb2 Sos-1 AKT MEKK-1 Ras Raf mtor MKK-7 MEK JNK ERK Apoptose Résistance Prolifération Angiogénèse Métastases

4 Réponse au cetuximab selon marquage EGF-R Intensité marquage EGF-R Répondeurs % 0 Non éligibles /55 24% 2+ 9/43 21% 3+ 5/22 23% Total 27/ % Toxicité cutanée : marqueur de sensibilité, mais tardif et peu fiable Saltz LB et al. J Clin Oncol 2004;22:1201-8

5 Folfiri-Cetuximab en 1ère ligne Etude CRYSTAL CCR métastatiques EGFR+ Chimiothérapie de 1 ère ligne Objectif principal de la phase III : survie sans progression FOLFIRI R FOLFIRI-Cetuximab 1217 patients randomisés, 1202 traités, analyse préliminaire : 1198 patients Van Cutsem E et al. ASCO 2007 abstract 4000

6 Folfiri-Cetuximab en 1ère ligne Etude CRYSTAL

7 CRYSTAL :PFS selon tox cutanée Skin reaction grade 3* (n = 112) Skin reaction grade 2 (n = 243) Skin reaction grade 0 or 1 (n = 244) PFS Estimate months 9.4 months 11.3 months PFS Time (Months) Van Cutsem E, et al. ASCO Abstract 4000.

8 VECTIBIX TM : panitumumab (ABX-EGF) 463 patients randomisés entre panitumumab 6mg/kg (ACM humain) toutes les 2 semaines et traitement purement symptomatique (BSC) n SD Réponses BSC % 0 % Panitumumab %* 8 % * dont 8 % de réponse de durée médiane 17 semaines Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2007;25:

9 Ciblage de la voie EGFR : les mutations KRAS : série pilote de 30 patients TGF-α EGFR* Grb2 Sos K-Ras* B-Raf* KRAS mutation : 43% = résistance au cetuximab MEK BRAF mutation : 0% MAPK Lièvre A et al. Cancer Res 2006;66:3992-5

10 Facteurs prédictifs de réponse aux anti-egfr Impact des mutations K-Ras Survie sans progression (%) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 SSP : K-Ras muté Événements (%) Médiane semaines Panitumumab 76/84 (90) 7,4 Soins de support seuls 95/100 (95) 7,3 HR = 0,99 (IC 95 : 0,73-1,36) SSP : K-Ras sauvage Événements (%) Médiane semaines Panitumumab 115/124 (93) 12,3 Soins de support seuls 114/119 (96) 7,3 HR = 0,45 (IC 95 : 0,34-0,59) Comparaison des SSP selon statut K-Ras : p < 0,0001 0, Semaines Semaines Pas d efficacité du panitumumab (SSP et qualité de vie) en cas de mutations K-Ras Crossover autorisé dans l étude empêchant la même analyse pour la survie globale Amado RG et al. J Clin Oncol 2008;26:

11 Mutations de KRAS Marqueur de résistance aux anticorps ANTI-EGFR Cetuximab (Erbitux, Merck) Panitumumab (Vectibix, Amgen) 165 patients avec mutation somatique de KRAS 260 patients sans mutation somatique de KRAS Réponse clinique : 2% Réponse clinique : 30%

12 Deux voies de la cancérogenèse INstabilité Chromosomique (LOH) :80-85 % Perte d hétérozygotie mutations APC, Ki-ras, pertes alléliques, TP53 1 % polypose familiale 80 % cancers sporadiques INstabilité Moléculaire (MSI) : % Altération h MLH1,hMSH2, hmsh6, hmsh3 2-4% HNPCC Dans les 2 voies, les mutations initiatrices sont celles des 2 syndromes familiaux, FAP et HNPCC % cancers sporadiques avec hyperméthylation du promoteur de MLH1

13 Transmission signaux cellulaires: voie Kras Facteur de croissance, e.g.egf Récepteur EGF Mb cellulaire Autres substrats: PI3 kinase PLC-g Src P Ras GDP P Complexe adaptateur Grb2-SOS Ras GTP raf ERK MEK Facteurs de transcription P

14 Cancérogène chimique rayonnements = mutation faux sens (mutation par substitution = ici une transversion)

15 Activation oncogénique de Kras Facteur de croissance, e.g.egf Récepteur EGF Mb cellulaire P Complexe adaptateur Grb2-SOS Ras GDP inactif P activation Inactivation par hydrolyse de GTP Ras GTP actif Bloqué dans Ras muté raf GAP MEK Facteurs de transcription P ERK

16 Mutation Kras Mutation du codon 12 ou 13 de KRAS

17 Conséquence d une mutation Kras Evénement précoce de la cancérogenèse Une mutation de p21 ras aboutit au maintien de l interaction avec l adénylcyclase, d'où transduction du signal et prolifération cellulaire Une mutation Kras rend inefficace les inhibiteurs d EGFR, activation de la voie de signalisation de l EGF en aval du récepteur de l EGF

18 Corrélation entre mutations Kras et résistance aux inhibiteurs d EGFR Référence Traitement n patients (wild type/muté) réponse objective wild type muté Lièvre A et al Cetuximab ± CT 114 (78/36) 44 % 0 % Benvenuti S et al DeRoock W et al Panitumumab or cetuximab or cetuximab + CT Cetuximab ou cetuximab + irinotecan 48 (32/16) 31 % 6 % 113 (67/46) 41 % 0 % Finocchiaro D et al Cetuximab ± CT 81 (49/32) 27 % 6 % Di Fiore F et al Cetuximab + CT 59 (43/16) 28 % 0 % Khambata-Ford S et al Cetuximab 80 (50/30) 10 % 0 %

19 Survie selon le statut Kras Série rétrospective n ième ligne Survival probability Survie sans progression n=88 pts p = Survival probability Survie globale n=88 pts p= Semaine Mois M NM M NM Statut KRAS Médiane SSP (95% CI) Médiane SG (95% CI) KRAS muté KRAS non muté 10.1 semaines (8-16) 31.4 semaines (19-36) 10.1 mois (5.1-13) 14.3 mois (9.4-20) Lièvre A. et al. J Clin Oncol 2008; 26:374-9

20 Mutations somatiques du gène Kras Mutations: 27-43% des cas, associées à résistance au cetuximab et au panitumumab à une survie réduite KRAS non muté : 32% de réponse aux anti EGFR utilité du génotypage de KRAS Lièvre A. et al. J Clin Oncol 2008;26:374-9

21 CRYSTAL : réponses selon statut Kras Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI Sauvage Muté p= p=0.46 Taux de réponse (%) Taux de réponse (%) Van Cutsem, et al. ASCO 2008 résumé 2

22 CRYSTAL : survie sans progression selon Kras 1.0 PFS: KRAS muté Cetuximab + FOLFIRI 1.0 PFS: KRAS sauvage Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI Kaplan-Meier estimate Kaplan-Meier estimate HR=1.07; p=0.47 Cetuximab + FOLFIRI : 7.6 mois FOLFIRI : 8.1 mois 0.2 HR=0.68; p=0.017 Cetuximab + FOLFIRI : 9.9 mois FOLFIRI : 8.7 mois Survie sans progression (mois) Survie sans progression (mois) Van Cutsem E, et al. ASCO 2008, résumé 2

23 OPUS : Folfox ± cetuximab Réponses selon statut Kras Cetuximab + FOLFOX FOLFOX ORR (%) KRAS sauvage KRAS muté Odds ratio = 2.54; p=0.011 Odds ratio = 0.51; p=0.11 Bokemeyer et al. ASCO 2008, résumé 4000

24 OPUS : survie sans progression selon statut Kras PFS: KRAS muté PFS: KRAS sauvage 1.0 Cetuximab + FOLFOX 1.0 Cetuximab + FOLFOX FOLFOX FOLFOX Kaplan-Meier estimate Kaplan-Meier estimate 0.2 KRAS muté : HR=1.83; p= Cetuximab + FOLFOX: 5.5 mois 0 FOLFOX: 8.6 mois Survie sans progression (mois) Survie sans progression (mois) Bokemeyer et al. ASCO 2008

25 Au total : anti EGFr et CCR M1 Les essais Opus et Crystal démontrent que le bénéfice d ajouter du Cetuximab à Folfox/Folfiri est restreint aux tumeurs ras «sauvage» Le Cetuximab n apporte rien, voire est délétère (Opus) pour les ras mutés Décision de l EMEA de restreindre l utilisation du Cetuximab aux tumeurs Ki-ras sauvage

26 Le BEVACIZUMAB ou AVASTIN Anticorps monoclonal humanisé anti VEGF 5 mg/kg/14 jours Phase III randomisée 815 pts OMS 0-1 (âge médian : 59,5 ans) 1 ère ligne à base de Campto IFL+ Placebo IFL+ BEV p N RO 35% 45% 0,0029 Durée de réponse (m) 7,1 10,4 0,001 SSP (m) 6,24 10,6 <0,00001 SG (m) 15,6 20,3 0,00003 Hurwitz H et al. N Engl J Med 2004;350:

27 PFS : comparabilité des résultats entre population globale et celle testée Kras population globale (n = 813) Population testée K-ras (n = 230) HR: 0.54; P < 0,0001 Median PFS (mo) HR: 0.44; P < 0,0001 Median PFS (mo) 1.0 IFL + placebo 6.2 IFL + BV IFL + placebo 6.3 IFL + BV 11.3 Proportion Progression-Free Proportion Progression-Free Survie sans progression (mois) Survie sans progression (mois)

28 Réponses selon statut Kras Taux de réponse (%) IFL + Avastin IFL + placebo 41 0 KRAS sauvage p=0,006 KRAS muté p=0,8 Hurwitz H et al, WCGC 2008

29 Survie sans progression selon Kras Ki ras muté (n = 78) Ki ras sauvage (n = 152) HR: 0.41; P =.0008 Median PFS (mo) HR :0.44; P <.0001 Median PFS (mo) 1.0 IFL + placebo 5.5 IFL + BV IFL + placebo 7.4 IFL + BV 13.5 Proportion Progression-Free Proportion Progression-Free Durée de la SSR (mois) Durée de la SSR (mois)

30 Survie selon statut Kras 1.0 Ki ras muté (n = 78) Ki ras sauvage (n = 152) HR: 0.69; P =.26 Median OS (mo) IFL + placebo 13.6 IFL + BV HR: 0.58; P =.04 Median OS (mo) IFL + placebo 17.6 IFL + BV Proportion Surviving Proportion Surviving Durée de la SSR (mois) Durée de la SSR (mois)

31 Combinaison Kras sauvage et PTEN + Réponse objective selon le statut KRAS : 25% si KRAS sauvage versus 6% si muté (p=0,023) Combinaison KRAS sauvage et PTEN conservé PTEN (méta) KRAS (prim) KRAS WT et PTEN+ Les autres p RO (%) 47% 4% 0,0008 SSP (mois) 5,5 3,8 0,001 SG (mois) 15,1 10,8 0,006 Loupakis F et al. ASCO 2008, A 4003

32 Profil d expression génique et statut Kras Sur les 226 patients 40 gènes prédictifs du contrôle tumoral (p<0,05) Parmi lesquels Ligands EGFR: Amphiréguline (AREG) Epiréguline (EREG) Parmi les 144 pts KRAS sauvage : 30 gènes significativement associés au contrôle tumoral (p<0,05) 12 gènes significativement associés à la réponse objective (p<0,05) AREG, EREG DUSP6 et SLC26A3 Score 4 gènes 0,54 (n=84) Score 4 gènes <0,54 (n=60) Contrôle tumoral 71 (85%) 16 (27%) J. B. Baker et al., ASCO 2008, A 3512

33 Profil d expression génique et statut Kras Product-Limit Survival Function Estimates Survival Probability K-Ras Mutant Wild Type 4-Gene Score < 0.54 Wild Type 4-Gene Score >= 0.54 Wild Type Patients Time to progression (days) No. of subjects Median survival (95% CI) K-Ras Mutant (40, 51) Wild Type 4-Gene Score < (38, 46) Wild Type 4-Gene Score >= (126, 180) All Wild Type (78, 126) J. B. Baker et al., ASCO 2008, A 3512

34 Les autres biomarqueurs candidats BRAF Les mutations de BRAF sont un marqueur de résistance Benvenuti et al. Cancer Res 2007 Expression de PTEN L extinction de PTEN est un marqueur de résistance Frattini et al. Br J Cancer 2007, Loupakis F et al. ASCO 2008 NF-kappa B Localisation nucléaire en IHC: marqueur de résistance Scartozzi et al. J Clin Oncol 2007 Degré de phosphorylation des protéines de la voie AKT Perkins et al. JFPD 2008

35 Antagonisme bevacizumab-anti EGFr PACCE (n=1053) Folfox ou Folfiri + beva + panitumumab < Folfox ou Folfiri + beva en SSR (9,6 vs 11,1 mois) Hecht JR et al., ASCO GI 2008, résumé 273 CAIRO-2 (n=755) Xelox + beva + cetuximab < Xelox + beva en SSR (p < 0,05) Punt CJ et al., ASCO 2008, résumé 4011

36 CAIRO-2: cetuximab + beva délétère si ras muté PFS selon Kras PFS estimate KRAS muté XELOX + Avastin (n=103): 12.5 months XELOX + Avastin + cetuximab (n=93): 8.6 months p=0.043 KRAS sauvage XELOX + Avastin (n=152): 10.7 months XELOX + Avastin + cetuximab (n=153): 10.5 months p= mois Punt CJ et al. ASCO 2008, résumé 4011

37 Conclusions Rechercher Kras en routine pour tout cancer colorectal métastatique en 1 ère ligne Il est difficile de prédire l effet des antiangiogéniques, espoirs : Echographie avec contraste +++, PET-scan? Cellules circulantes L association Folfiri-beva reste le standard de 1 ère ligne L association de chimio + beva + anti EGFr est délétère Les recherches se poursuivent en adjuvant (AVANT ; PETACC 8)