Sommaire. Immunohistochimie comme aide à l oncogénétique (et à l évaluation pronostique?)

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1 Sommaire Immunohistochimie comme aide à l oncogénétique (et à l évaluation pronostique?) MSI / MMR / HNPCC : un exemple réussi MYH : un exemple raté Les lésions festonnées (choix de l orateur ) Quelques mots sur la saga de l EGFR et de KRAS

2 Vision «classique» de la cancérogenèse colorectale 1. la grande majorité des CCR naissent dans des polypes précancéreux 2. il y a 2 types de polypes, les polypes hyperplasiques et les adénomes 3. l adénome est une tumeur épithéliale qui peut se transformer, alors que le polype hyperplasique est une lésion bénigne sans potentiel pré-cancéreux 4. les adénomes se transforment selon une séquence d altérations génétiques impliquant des gènes suppresseurs de tumeur (APC, p53 ) et des oncogènes (KRAS) 5. Plus récemment, démembrement LOH/MSI, sans remise en cause initiale de ce modèle

3 LOH LOH 5q APC Hypométhylation ADN Mutation 12p K-RAS LOH 18q SMAD 2 SMAD4 DCC LOH 17p p53 Normal Adénome bas grade Adénome haut grade Carcinome Mutation 12p K-RAS MSI Mutation d un gène MMR (hmlh1, hmsh2 ++) Mutation de «gènes cibles» (TGFbRII )

4 Les lésions précoces des cancers MSI? Les cancers MSI sont héréditaires (HNPCC) ou plus souvent sporadiques Les cancers HNPCC se développent à partir d adénomes «classiques», qui sont MSI, et présentent des mutations de APC, Ki-ras Les cancers MSI sporadiques présentent des altérations (méthylation, mutation BRAF) rares dans les adénomes Ces altérations sont présentes dans certains polypes festonnés : le chaînon manquant?

5 Serration : dentelure Quel vocabulaire? Robert & Collins To serrate : denteler, découper en dents de scie Serrated : dentelé, en dents de scie Crénelé : crenellated Festonné: scalloped

6 L architecture «festonnée» peut se voir dans des lésions variées (ici un polype inflammatoire)

7 Mécanisme : inhibition de l anoikis (exfoliation programmée des cellules épithéliales) (perte de l adhésion) Epigénétique Réponse à une agression Inflammatoire Ischémique Génétique Mutation proto-oncogène BRAF/KRAS AKT-Protein kinaseb Instabilité génétique Fas/CD95 Caspase-9 ve BAD inh.

8 Polypes festonnés ACF (type hyperplasique) Polype hyperplasique Adénome festonné sessile Adénome festonné traditionnel Polype mixte Polypose hyperplasique (festonnée) Polypose mixte Syndromes avec polypes festonnés

9 Rappel historique Polype hyperplasique Polype adénomateux 1984-Urbanski Adénocarcinome dans polypes mixtes hyperpladénomateux 1990-Longacre & Fenoglio-Preiser Architecture hyperpl., cytologie adénomes Adénome festonné Devenu depuis «traditionnel» 1996-Torlakovic & Snover Adénome festonné sessile Décrit initialement dans les polyposes 2003-Torlakovic Lésions festonnées sporadiques 1. Prolifération normale - PH 2. Prolifération anormale - SSA

10 Les voies de cancérogenèse festonnée - 1 Normal Méthylation liée à l âge ACF-H B-RAF PH Inhib. apoptose p14 p16 SSA Méthylation gènes cibles SSA-HG MLH1 MGMT Adénocarc. MSI-H MSI-L Cancers du côlon proximal du sujet âgé festonné

11 Les voies de cancérogenèse festonnée - 2 Normal Méthylation liée à l âge ACF-H K-ras PH Inhib. apoptose p14 p16 Pas de méthyl. SA tradit. Méthylation gènes cibles SA-HG MGMT GST CIN P53, p16 Ser. carcinoma MSI-L MSS Cancers du côlon distal du sujet âgé

12 Polype hyperplasique Prévalence 10-35% >90% rectosigmoïde >75% <0,5cm 80-90% des polypes festonnés

13 Adénome festonné sessile Décrit initialement dans les polyposes hyperplasiques Beaucoup plus souvent côlon droit 15% des polypes festonnés >0.5cm Ce sont en fait souvent les «gros polypes hyperplasiques»

14 SSA - IHC hmlh-1 Focal loss Ki-67 Abnormal proliferation Jass, 2000 Koike, 2003

15 Adénome festonné (traditionnel) 5% des polypes festonnés (?) Généralement pédiculé >1cm 55-80% côlon gauche et en aval

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18 Histoire naturelle des adénomes festonnés Pas d étude épidémiologique avec suivi longitudinal Observations: Transformation de polypes festonnés Risque de cancer de la polypose festonnée Adénomes festonnés sessiles et traditionnels à côté de cancers Similitudes morphologiques avec l adénocarcinome festonné Mêmes altération moléculaires (BRAF, KRAS, Méthylation, MSI)

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20 Les adénomes sessiles festonnés évoluent (vite?) vers des adénocarcinomes, parfois festonnés Mäkinen, Histopathology 2007

21 Conduite à tenir (pas de guidelines) Polypes hyperplasiques : pas de surveillance sauf «haut risque» Multiples (>20) Grande taille (>10 mm) Localisation proximale Histoire familiale de cancer colorectal exérèse totale + surveillance Adénomes festonnés (traditionnels et sessiles) et polypes mixtes : Résection endoscopique et surveillance comme pour un adénome conventionnel? Intérêt de la chromo-endoscopie Rapprochée chez le sujet âgé?? Lésions de grande taille avec dysplasie de haut grade, qui ne peut pas être enlevée en endoscopie : discuter la chirurgie