Lupus Systémique.

Transcription

1 Lupus Systémique Pr. Zahir AMOURA Institut E3M Service de médecine interne 2, Hôpital de la Pitié, Paris. Centre National de Référence du lupus systémique et du syndrome des antiphospholipides

2 CONNECTIVITES SCLERODERMIE Sd de SHARP MYOSITE LUPUS VASCULARITES PAN, Wegener, Churg Purpura rhumatoïde Takayasu Kawasaki Behçet... ± Gougerot- Sjögren Sd des ANTIPHOSPHOLIPIDES

3 Sous-groupes de Lupus LUPUS INDUIT Modéré Médicaments Lupus Spontané LUPUS CUTANE ISOLE ou PUR LUPUS SYSTEMIQUE ALD 21 Sd des Antiphospholipides

4 Epidémiologie Prévalence: 15 à50 pour (USA) France? cas (maladie rare) Incidence: 2 à 8 cas /an pour (USA) Terrain: Femme >> Homme (9/1) Jeune (activité ovarienne) Influence ethnique Fréquence Afrique/Asie 5-10% formes familiales 10% formes pédiatriques

5 Problématique Maladies Auto-immunes et Systémiques Rares (groupe 1) Lupus et Syndrome des Anticorps Anti-phospholipides Maladie auto-immune chronique Prototype MAI patients en France Prédominance féminine: sex-ratio F/H = 9 Jeune: âge médian au diagnostic 30 ans Affecte potentiellement tous les organes Central Nervous System Heart and Lungs Kidneys Eyes and Mucous Membranes Gastro intestinal Auto-anticorps antinucléaires Reproductive System Musculo skeletal Blood Skin

6 Le diagnostic de LES repose sur la conjonction d éléments cliniques et biologiques

7 Take-Home Messages maladie chronique de la femme en âge de procréer maladie hétérogène chaque signe peut être inaugural

8 Fréquence des manifestations lupiques initialement et au cours du suivi sur 1000 patients (Cervera R, Medicine 1993) Manifestations cliniques Initialement (%) Pendant le suivi (%) Rash malaire 40,1 57,9 Lupus discoïde 6,3 10,4 Lupus subaigu 2,7 5,6 Photosensibilité 29,4 45,3 Ulcération orales 10,8 23,8 Polyarthrite 68,9 84,3 Sérite 17,2 36,4 Atteinte rénale 15 39,5 Atteinte neurologique 11,7 26,8 Thrombopénie 9,4 22 Anémie hémolytique 3,8 8,2 Atteinte pulmonaire 2,9 7,3

9 Manifestations dermatologiques Lupus Cutané Signes spécifiques Signes non-spécifiques Lupus Cutané AIGU Lupus Cutané SUBAIGU Lupus cutané CHRONIQUE

10 Lupus Aigu (30-60%) o PHOTOSENSIBLE o éruption symétrique en "vespertilio" (joues, dos du nez) o érythème ±oedème ± fines squames o érosions muqueuses

11 Lupus Aigu

12 Lupus Aigu

13 Ulcérations buccales Lupus Aigu

14 Lupus Aigu orésolution avec ttt de la poussée o Parfois hyperpigmentation

15 7-20% association avec anti - Ro/SSA otronc, membres éruption annulaire polycyclique ou psoriasiforme Lupus SubAigu

16 Lupus Chronique 15% des LES discoïde plaques recouvertes de squames adhérentes bordure bien délimitée atrophie cicatricielle centrale

17 IF DIRECTE «Lupus band test» -Dépôts Ac et C

18 Manifestations Rhumatologiques 80-90% POLYARTHRITE AIGUE Petites articulations POLYARTHRITE SUBAIGUE POLYARTHRITE CHRONIQUE NON DESTRUCTRICE NON DEFORMANTE

19 Manifestations Cardiaques Péricardite souvent inaugurale, cortico-sensibilité Myocardite Myocardite "vraie" = rare Lésions valvulaires Forte association avec apl ++ -> embolies systémiques, détérioration hémodynamique Artères coronaires Thrombose (apl), athérosclérose cortico-induite

20 Valvulopathies des ApL Endocardite de Libman-Sacks

21 Manifestations Vasculaires THROMBOSES TOUS SIEGES - veines: souvent territoires atypiques -artères: cerveau ++ - micro-circulation FORTE ASSOCIATION AVEC APL RISQUE SPONTANE ++ DE RECIDIVES - veines --> veines - artères --> artères

22 30% PLEURESIE Manifestations pleuro-pulmonaires INFILTRATS PULMONAIRES PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE FIBROSANTE BRONCHIOLITE OBLITERANTE INFARCTUS PULMONAIRE HEMORRAGIE INTRA-ALVEOLAIRE DYSFONCTION DIAPHRAGMATIQUE LA QUESTION ESSENTIELLE: SURINFECTION OU NON?

23 Néphropathie lupique

24 «J ai mal aux reins»

25 Pourquoi développe-t-on une néphropathie lupique? Mécanismes imparfaitement compris. Dépôts dans le rein de certains anticorps (anticorps anti-adn natif et anticorps anti-nucléosomes) => inflammation à l intérieur du rein Taux élevés d anticorps anti-adn natifs et antinucléosomes = risque accru de développer une atteinte rénale du lupus Au cours du SAPL, de petits caillots (thromboses) peuvent se former à l intérieur du rein, altérant ainsi son fonctionnement.

26 Est-il grave de développer une atteinte rénale du lupus? Rein = station d épuration de l organisme = rôle vital Il existe différents types d atteintes rénalesau cours du lupus : Anomalies de la qualité de la filtration (fuite de sang et de protéines dans les urines) Anomalies de la quantitéde la filtration (= insuffisance rénale)

27 Est-il grave de développer une atteinte rénale du lupus? Risque = insuffisance rénale.«terminale» Epuration extra-rénale = dialyse Transplantation rénale Possibilitéde dépistage précoce +++ => Permet souvent de débuter à temps les traitements

28 Quels sont les symptômes de l atteinte rénale?

29 Comment fait-on le diagnostic de l atteinte rénale? Le plus souvent = pas de symptôme Importance +++ du dépistage régulier Bandelette urinaire (sang? protéines?) Dosage de la protéinurie(sur échantillon ou 24h) Comptage du nombre de globules rouges (ECBU) absence infection, règles Prise de sang : créatininémie + calcul de la clairance de la créatininémie (tient compte du sexe, de l âge, de l origine ethnique) albuminémie perte dans les urines

30 Si atteinte rénale confirmée : ponction-biopsie rénale pour préciser le type exact Comment se déroule la biopsie rénale?

31 Quel est le traitement de la néphropathie lupique? Différents types d atteintes donc différents traitements possibles Schématiquement : formes «non-prolifératives»=> traitement limitant la fuite des protéines dans les urines formes «prolifératives»=> pronostic plus sévère => dérivés de la cortisone + médicaments immunosuppresseurs Le traitement est toujours prolongée (> 1an) Il nécessite une observance parfaite +++ et un suivi régulier, sous peine de rechute.

32 CONCLUSION : Atteinte rénale du lupus = fréquente Il en existe différents types Risque principal = insuffisance rénale = baisse de la quantité de filtration des reins Dépistage ++++ : Bandelette urinaire et prise de sang régulière (créatininémie) Pour préciser le type exact : ponction-biopsie rénale Traitement des formes prolifératives basées sur corticoïdes et immunosuppresseurs pris de manière prolongés Dépistage précoce = prise en charge précoce => bonne observance du traitement = meilleur pronostic

33 Causes de Mortalité Atteinte rénale Atteinte du Système Nerveux Central Vascularites Systemiques (très rare) Infections +++ Thromboses (Ac Anti-phospholipides) Maladies Cardiovasculaires

34 Comment se déroule la biopsie rénale?

35 Classification des glomérulonéphrites lupiques (ISN/RPS 2003) Classe I : atteinte mésangiale minime Glomérule normal en microscopie optique, avec dépôts mésangiaux en IF. Classe II: mésangiale proliférative Hypercellularité mésangiale pure en MO avec dépôts mésangiaux en IF. Classe III: focale(touchant moins de 50 % des glomérules) Classe IV: diffuse(touchant plus de 50 % des glomérules) Atteinte extracapillaire ou endocapillaire, typiquement avec des dépôts sous-endothéliaux, active ou inactive, avec ou sans altérations mésangiales. Classe V: extra-membraneuse Dépôts sous-épithéliaux, globaux ou segmentaires, en MO ou en IF ou en microscopie électronique. Les dépôts sous-épithéliaux doivent toucher plus de 50 % de la surface glomérulaire dans plus de 50 % des glomérules. Classe VI: scléreuse avancée Plus de 90 % des glomérules sont globalement sclérosés sans activité résiduelle.

36 Epidémiologie à partir de 5 cohortes Ainiala H. Arthritis Rheum 2001, Brey L. Neurology 2002, Sibbitt GW, J Rheum, Sanna G.. J Rheum 2003, Hanly JG J Rheum 2004, Prévalence 5-18% 24-72% 6-51% 7-24% 55-80% 14-57% 0-8%

37 Autres Manifestations Fièvre ±AEG en poussée Sd de Raynaud: 40 % ±Sd de Gougerot-Sjögren associé

38 Examens biologiques Non-Spécifiques Spécifiques

39 Examens non spécifiques 39

40 Biologie Standard -Créatininémie -Protéinurie -ECBU -bandelette urinaire (éducation) 40

41 Hémogramme -Anémie hémolytique avec Coombs + -Leuconeutropénie -Lymphopénie (sans CT) 41

42 Marqueurs Inflammatoires -VS: bof!! -CRP NORMALE sf sérite et Infection -Hypergammaglobulinémie poly -déficit en IgA 42

43 Les Anticorps AntiNucléaires Examen de Dépistage Anticorps anti-immunoglobulines humaines marqués à la fluorescéine Sérum du patient NOYAU 43

44 Examens spécifiques 44

45 Les Anticorps AntiNucléaires 45

46 FAN aspect moucheté

47

48 Les Anticorps AntiNucléaires -Intérêt diagnostique +++ (99% LS) -Faible spécificit cificité (Dg différentiel) -Pas d intd intérêt pour le suivi -Eliminer inducteurs 48

49 Les Anticorps Anti-ADN ADN double brin Utilisation en Pratique -60 à80% des LS - Surtout qd LS actif (Farr) -Intéressant pour le diagnostic (ELISA) si contexte EVOCATEUR - Intéressant pour le suivi (Farr) 49

50 Le complément ment -Surtout la fraction C3 -Spécifique (Osler) -Corréléàl activit activitéls stt Gnite prolif -C4A et C4B Q0 50

51 Les Anticorps Anti-ADN double brin -dépistage +/- fluorescence homogène AAN -3 méthodes m de détection d directe > Immunoprécipitation (test de Farr) > IFI sur Crithidia luciliae > ImmunoEnzymatique (ELISA) 51

52 Les Anticorps Anti-ADN double brin Test de Farr Antigène Marqué (ADN double brin) Radioactivité globale + Sérum du patient Précipitation des Complexes Immuns Centrifugation Radioactivité proportionnelle ànbre de CI proportionnelle à Nbre Ac 52

53 Les Anticorps Anti-ADN ADN double brin Test de Farr > Gold standard pour anti-adn - Haute spécificit cificité - Faible Sensibilité - Résultat quantitatif - Corrélation avec activité du LS - Titres élevés s corrélés s avec risque de Gnite - Méthode isotopique - Intérêt pour suivi (poussées) -Moins d intd intérêt pour le diagnostic 53

54 Les Anticorps Anti-ADN ADN double brin IFI sur Crithidia luciliae 54

55 Les Anticorps Anti-ADN ADN double brin IFI sur Crithidia luciliae -Dépendant de l opl opérateur Sensibilité et spécificit cificité difficiles à déterminer - Opérateur expériment rimenté: : Sensible - Assez spécifique - Proche du Farr - Résultats semi-quantitatifs 55

56 Les Anticorps Anti-ADN ADN double brin ELISA Substrat chromogénique de l enzyme Anticorps anti -immunoglobulines humaines couplés àun enzyme Sérum du patient ADN adsorbé au fond de microplaques 56

57 Les Anticorps Anti-ADN ADN double brin ELISA - Très s (trop) sensible - Peu spécifique - Résultats quantitatifs -Intérêt pour le diagnostic (sf situations àrisque) -Peu d intd intérêt pour le suivi 57

58 Les Anticorps Anti-Nucl Nucléosomes 58

59 Les Anticorps Anti-Nucl Nucléosomes -ELISA -80 à90 % des LS - Bonne spécificité des taux élevés -LS sans anticorps anti-adn (10 à30 % selon stade) -LS actifs ( %) mais aussi inactifs (60%) -Corrélés àd activitédu LS. - Associés à néphrite lupique 59

60 Les Anticorps Anti-Histones Immuno-Empreinte ou ELISA Spécificité dépend de la pureté des préparations d histones. Peu spécifiques Lupus induits : 96 à100% Lupus spontanés: 20 à 80 %. Non spécifiques des lupus induits Peu d intérêt diagnostique 60

61 Les Anticorps Anti-RiboNucl RiboNucléoprotéines 61

62 Les Anticorps Anti-Sm -dépistage +/- AAN fluorescence mouchetée -3 méthodes m de détection d > Immunodiffusion > Immunoempreinte (western blot) > ELISA ou dot 62

63 Les Anticorps Anti-Sm Immunodiffusion Arc de précipitation correspondant aux complexes formés par le sérum et l antigène Sm Sm SSB Sérum SSA RNP Arc de précipitation correspondant aux complexes formés par le sérum et l antigène SSA 63

64 Les Anticorps Anti-Sm ImmunoEmpreinte Après migration, certaines protéines sont reconnues par le sérum du patient. Ces anticorps fixés sont révélés par un 2nd anticorps fixé à un enzyme. 64

65 Les Anticorps Anti-Sm -Hautement spécifiques du LS -30% des LS (ELISA) -Plus fréquent chez les noirs et les asiatiques -Présence constante -Intérêt diagnostique -Pas d intd intérêt pour le suivi 65

66 Les Anticorps Anti-SSA et SSB -Peu spécifique du LS (SGS, PR) -30% des LS -Présence constatnte -Lupus Subaigu -Lupus néonatal n (100%) > 1% des grossesses avec SSA > 15-20% récidiver -anti-ssb: 20% LS et Lupus néonataln 66

67 Les Anticorps Anti-Ribosome P % des LS -spécifiques du LS -accrue chez asiatiques -lupus neuro psy (?) -atteinte hépatique h (?) 67

68 Les Anticorps Anti-Phopholipides 68

69 Les Anticorps Anti-Phopholipides 3 méthodes m de détectiond -ELISA: très s sensible -Anticoagulant Circulant -TPHA négatif n -VDRL positif -30 à40% des lupus -Grossesse lupique -il faut une thrombose!!! 69

70 Prise en charge du Lupus Systémique en France

71 Prise en charge du Lupus Systémique en France Maladie rare Maladie chronique Maladie hétérogène Le même patient peut avoir un LS modéré puis sévère et vice-versa

72 Évolution des causes de surmortalité du lupus Diminution de la surmortalité Les traitements actuels sont très efficaces SMR La seule cause qui augmente Mortalité par évènements cardiovasculaires globale cardiovasculaire infections maladies rénales D après Bernatsky S et al. Arthritis Rheum 2006,54:2550

73 Lupus systémique = succession de poussées Poussée Activité du lupus Traitement À court terme Poussée Traitement A court terme Années

74 Lupus = Maladie Chronique! Poussée Poussée Activité du lupus Traitement court terme RémissionTraitement court terme Rémission moyen terme mesures thérapeutiques prophylactiques long terme Années

75 RENALE NEUROLOGIQUE La Riposte Graduée Ttt de fond HEMATOLOGIQUE SERITE POLYARTHRITE PEAU

76 RENALE NEUROLOGIQUE La Riposte Graduée 1 ère intention? 2 ème intention? PREDNISONE 1 mg/kg EDX ou MMF HEMATOLOGIQUE PREDNISONE 1-2 mg/kg RITUXIMAB SERITE BOLUS de METHYLPREDNISOLONE PREDNISONE 0.5 mg/kg POLYARTHRITE PEAU PLAQUENIL AINS PREDNISONE PLAQUENIL METHOTREXATE THALIDOMIDE METHOTREXATE

77 PNDS Lupus Systémique

78 Patients jeunes Information / éducation Dédramatiser infos obsolètes/alarmistes (internet) Présentation données objectives patient/famille Signes de poussées Risques arrêt ttt/mauvaise observance Adresses associations Médecin disponible +++ Education thérapeutique ++++

79 Prévenir les rechutes A évoquer dès la 1 ère consultation MESURES PROPHYLACTIQUES Éviction solaire Photoprotection (écran maximal) Arrêt Tabac (peau, baisse activité HCQ, CV) Contraception adaptée Éviter œstrogènes Planification des grossesses Préserver la fertilité