Benzodiazépines et apparentées et mortalité cardiovasculaire dans la cohorte E3N

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Jean-Marc Boivin
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1 7 ème colloque de pharmaco-épidémiologie Paris, 11 juin 2015 Benzodiazépines et apparentées et mortalité cardiovasculaire dans la cohorte E3N A. Fournier, G. Gusto, F. Clavel-Chapelon, MC. Boutron-Ruault, S. Mesrine Inserm U1018, CESP - Centre de Recherche en Épidémiologie et Santé des Populations Équipe «Mode de vie, gènes et santé : épidémiologie intégrée trans-générationnelle»

2 Les benzodiazépines et apparentées Action sur les récepteurs GABA Propriétés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes et myorelaxantes Les molécules : Benzodiazépines : alprazolam (Xanax), bromazépam (Lexomil), diazépam (Valium), lorzépam (Temesta), prazépam (Lysanxia), lormétazépam (Noctamide), Apparentées aux benzodiazépines : zolpidem (Stilnox), zopiclone (Imovane) 2

3 Utilisation des BZD En 2012, 11,5 millions de Français ont consommé au moins une fois une BZD En 2012, un tiers des femmes de plus de 65 ans ont consommé une BZD anxiolytique et 18 % une BZD hypnotique Depuis 1991, la durée maximale de prescription est limitée à 12 semaines pour les anxiolytiques et 4 semaines pour les hypnotiques 3

4 Les effets secondaires des BZD Connus : pbs cognitifs ou psychomoteurs (=> chutes), troubles du comportement, tolérance, dépendance BZD et morbimortalité cardiovasculaire : 16 études observationnelles aux résultats hétérogènes risque d AVC pour 1 étude sur 7 risque de cardiopathie ischémique pour 2 études sur 5 risque de mortalité cardiovasculaire pour 3 études sur 6 et avec certaines limites Définition de l exposition variable Exposition non mise à jour au cours du suivi Ajustements insuffisants? Les troubles du sommeil, l anxiété, la dépression sont associés à une du risque de morbimortalité cardiovasculaire 4

5 Objectif de l étude Une augmentation même modérée du risque cardiovasculaire aurait des conséquences importantes, surtout chez le sujet âgé où la mortalité cardiovasculaire reste la première cause de mortalité Objectif : étudier l association entre prise de BZD et mortalité cardiovasculaire dans une population relativement âgée Matériel : la cohorte E3N, cohorte de femmes françaises de plus de 55 ans Financement (appel à projet de recherche 2012) 5

Matériel : la cohorte E3N 100 000 femmes de la MGEN, nées entre 1925 et 1950 * Notamment diabète, cholestérol, HTA, et maladies cardiovasculaires **

6 Matériel : la cohorte E3N femmes de la MGEN, nées entre 1925 et 1950 * Notamment diabète, cholestérol, HTA, et maladies cardiovasculaires ** Notamment prise, au moins 3 fois par semaine au moment du remplissage du questionnaire, de «psychotropes (antidépresseurs, tranquillisants, )» / «somnifères» 6

7 Méthodes Décès cardiovasculaire : cause initiale code CIM-10 I00-I99 Modèles de Cox avec âge comme échelle de temps Variables d exposition et autres variables mises à jour au cours du suivi introduites comme variables dépendantes du temps Sélection des variables confondantes par une procédure pas-àpas 7

8 Résultats : caractéristiques de la population Caractéristiques à l inclusion Délivrance récente de BZD à la fin du suivi Pas de délivrance de BZD depuis le 01/01/2004 Activité physique faible 26,7% 20,7% Fumeuse 12,5% 8,7% ATCD personnel d'hypertension 31,4% 24,5% ATCD personnel de troubles du rythme cardiaque 20,7% 13,3% ATCD personnel de troubles psychologiques ayant nécessité un traitement 51,3% 20,5% Pas de prise antérieure (avant 2004) de psychotropes 42,8% 90,4% Sommeil tout le temps pas bon ces 7 derniers jours 13,1% 3,8% Score CESD >22 17,4% 5,9% Délivrance de médicaments dans les deux ans précédant la fin du suivi Antidépresseurs 62,5% 10,9% Analgésiques opiacés 32,5% 10,5% Hypocholestérolémiants 39,7% 25,7% Anti-thrombotiques 29,5% 15,8% Médicaments à visée cardiaque 57,8% 35,8% 8

9 Associations BZD-mortalité cardiovasculaire HR de décès d origine cardiovasculaire Ref = aucun remboursement de BZD depuis janvier 2004 Dernière délivrance <4mois n = 162 cas Dernière délivrance il y a 4-24 mois n = 76 cas Dernière délivrance il y a plus de 24 mois n = 49 cas M1 : âge M2 : M1 + indicateur de consommation récente de soins + antithrombotiques + médicaments à visée cardiaque M3 : M2 + antidépresseurs + consommation de psychotropes avant 2004 M4 : M1 + antidépresseurs 9

10 Pas d interaction significative avec : la délivrance d antidépresseurs, l âge, Résultats complémentaires l existence d ATCD cardiovasculaire (AVC, angine de poitrine, infarctus du myocarde, troubles du rythme, maladie veineuse thromboembolique, artérite des membres inférieurs), la délivrance antérieure d antithrombiques, la délivrance de médicaments à visée cardiaque, la prise de psychotropes avant le début du suivi. Pas d effet confondant supplémentaire du niveau de symptomatologie dépressive ou de la durée/qualité du sommeil en début de suivi La délivrance d antidépresseurs est fortement associée au risque de décès cardiovasculaire : HR = 2 pour une délivrance récente, 1,5 pour une dernière délivrance il y a 4-24 mois, 1,0 si plus ancienne 10

11 Discussion / conclusion (1) Pas d association significative entre BZD et mortalité cardiovasculaire dans une population de femmes de plus de 55 ans (2) Importance de la prise en compte de la consommation d antidépresseurs (3) L association entre médicaments antidépresseurs et mortalité cardiovasculaire, plausible biologiquement, mériterait d être étudiée plus en détails dans une étude ad hoc : Sélection des variables confondantes propres à la relation antidépresseurs-mortalité cardiovasculaire Interactions avec d autres médicaments Évaluation du risque en fonction du type d antidépresseurs A venir : évaluation de l association BZD-décès par cancer et BZD-décès d autres causes que cancer ou cardiovasculaire 11

12 Ce projet a été financé par l E3N reçoit le soutien financier de la Ligue contre le cancer, de la MGEN, de l Inserm, de la Fondation de France, de Gustave-Roussy, et de la Communauté Européenne. Merci de votre attention! 12

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