Thrombophilies et Pathologies Vasculaires Placentaires

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1 Thrombophilies et Pathologies Vasculaires Placentaires Marie-Fran Françoise Hurtaud-Roux Service d Hématologie d Biologique Hôpital Robert Debré - APHP Nouméa Le 22 octobre 2009

2 Pathologies Vasculaires Placentaires (PVP) Hétérogénéité sur le plan clinique Maternel Pré-éclampsie (PE) Eclampsie HELLP Syndrome Hématome Rétro-Placentaire (HRP) Foetal Pertes embryonnaires (<10 SA) Pertes fœtales ( 10 SA) Mort in utero (MFIU) Retard de croissance in utero (RCIU) Point commun sur le plan physiopathologique Ischémie placentaire Morbidité et mortalité (mère, fœtus, f nouveau-né) élevéeses

3 PVP Epidémiologie Pré-éclampsie 3 à 7% des grossesses 2 ème cause de mortalité maternelle en France : 0.1 et 5/1000 grossesses (Bouvier Colle MH, 2004) Morbidité maternelle : HELLP syndrome, HRP Morbidité néonatale : DCIU, détresse respiratoire HRP Incidence faible (0.5%) Mortalité périnatale élevée Le tabac, un ATCD de PE sévère sont des facteurs de risque élevés

4 Facteurs de risque de pré-éclampsie Revue de la littérature Etudes contrôlées ( ) Etudes Patientes SAPL ( ) ATCD de PE ( ) Diabète ( ) Grossesse géméllaire ( ) Nulliparité ( ) Histoire familiale ( ) HTA (PAS>130mmHg) ( ) Obésité ( ) Age maternel > 40A ( ) (Age maternel < 17A) (1) (161) (2.98) ( ) RR Deux facteurs de risque majeurs : SAPL et antécédent de PE Duckitt K. BMJ 2005 ; 330 :

5 MFIU PVP Epidémiologie Incidence : 1,6 / 1000 naissances (étude américaine, 2002) Etiologies multiples : Classification récente incluant les causes placentaires (Korteweg FJ. Placenta 2008 ; 29 : 71-80) 1- PVP (HRP) : 64% 2- Anomalies congénitales : 6% 3- Autres (infections, traumatiemes, ) : 7% 4- Inexpliquées : 23% Fausses couches spontanées - Evènements fréquents - Maladie abortive : FCS répétées = 3 arrêts de grossesse successifs de terme < SA 1% des couples fertiles concernés

6 Placentation normale Endomètre utérin Artères spiralées Remodelage des artères spiralées Mise en place d un système artériel utéro-placentaire de basse résistance Débit sanguin élevé dans la chambre inter-villeuse, qui est la zone d échange entre le fœtus et la mère

7 Pathologie vasculaire Placentaire Défaut d invasion trophoblastique Défaut de remodelage des artères spiralées Maladie endothéliale maternelle Facteurs antiangiogéniques : - sflt1 - sendogline Ischémie placentaire HTA Protéinurie HELLP CIVD Eclampsie Fœtus RCIU, SF, MFIU Placenta hypotrophie, infarctus Levine RJ. N Eng J Med 2006 ; 355 : Tsatsaris V. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2008 ; 37 : 16-23

8 Pathologies vasculaires placentaires Suivi des Dopplers utérins Examen du placenta Doppler utérin pathologique : - Index de résistance élevés - Notch = récidive de PVP: VPN = 90% VPP = 60% - Placenta hypotrophe - Infarctus - Thrombose de l artère utéro-placentaire

9 Complications vasculaires de la grossesse et SAPL Fausses couches spontanées à répétition APL = 5 à 20% Pertes fœtales 20SA APL = 10 à 15% RCIU APL = 15 à 30% Pré-éclampsie études divergentes Association forte entre SAPL et pertes foetales

10 Mise à jour des critères res de définition d et de classement du syndrome des antiphospholipides (SAPL) 1999 Critères, dits de Sapporo, de classification «préliminaire» du SAPL (Wilson WA. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : ) 2006 SAPL = 1 critère clinique (thrombose ou complication obstétricale) + 1 critère biologique (APL) Aucune recommandation pour le traitement

11 SAPL Critères res de classification Miyakis Critères res cliniques Miyakis 2006 Thrombose vasculaire* 1 épisodes de thrombose artérielle, veineuse ou microcirculatoire, quelle que soit la localisation. thrombose confirmée par l imagerie ou l histologie Critères obstétricaux a - 1 perte foetales, 10 SA, d un fœtus morphologiquement normal (attesté par échographie ou foetopathologie) b - 1 naissances prématurées, 34 SA, d un nouveau-né morphologiquement normal, en raison d une PVP (éclampsie, pré-éclampsie sévère** ou insuffisance placentaire) c - 3 FCS consécutives, 10 SA, sans autre anomalie identifiée (anatomique, hormonale, chromosomique) * Facteurs de risque associés (acquis ou constitutionnels) ne sont pas des critères d exclusion TVS n est pas un critère d inclusion ** ACOG practice bulletin. Obstet Gynecol 2002 ; 99 :

12 SAPL Critères res de classification Miyakis Critères res biologiques Miyakis Lupus anticoagulant (LA) présent sur plus de 2 prélèvements à 12 semaines d intervalle (TCA + drvvt critères SSC, ISTH, Wisloff F., ThrombRes 2002 ; 108 : ) 2- Ac anticardiolipines > 40 GPL ou MPL, ou > 99 e percentile présents sur plus de 2 prélèvements à 12 semaines d intervalle 3- Ac anti-β2 glycoprotéine-i (IgG et/ou IgM) > 99 e percentile présents sur plus de 2 prélèvements à 12 semaines d intervalle Critères biologiques de signification décroissante: 2 critères biologiques (quelle que soit la combinaison) > LA seul > ACL seuls > anti-β2gp1 seuls SAPL : un délai entre l évévement clinique et la positivité d un des tests biologiques de plus de 12 semaines et de moins de 5 ans est recommandé

13 ATCD de MVTE + SAPL et grossesse Algorithme de traitement ATCD de MVTE - AVK au long cours AVK - SAPL obstétrical OUI NON HBPM curatif +/- anti-xa HBPM ou HNF doses intermédiaires contention HNF ou HBPM + aspirine 36 SA Pas de traitement : À discuter Accouchement HBPM 24 heures Post-partum Reprise AVK Mobilisation précoce Contention Accouchement HBPM 24 heures Post-partum HBPM ou AVK 6 semaines Contention Giannakopoulos B. Blood 2009 ; 114 : Post-partum - Biologie LA / ACL / β2gp1 - Facteurs de risque césarienne âge > 35 ans grossesse gémellaire immobilisation histoire familiale PE sévère HBPM

14 Complications vasculaires de la grossesse et thrombophilies constitutionnelles RCIU MFIU PE HRP Facteur V Leiden (hétérozygote) II 20210A (hétérozygote) 2.68 ( ) 2.06 ( ) 2.19 ( ) 4.70 ( ) 2.92 ( ) 2.66 ( ) 2.54 ( ) 7.71 ( ) Déficit AT ( ) 3.89 ( ) 1.08 ( ) Déficit PC ( ) 5.15 ( ) 5.93 ( ) Déficit PS ( ) 2.83 ( ) 2.11 ( ) Thrombophilies constitutionnelles et PVP risque relatif, mais risque absolu faible sévérité PVP Pas de justification à un dépistage systématique Robertson L. Br J Haematol 2005 ; 132 :

15 Aspirine et PVP Activation des plaquettes et de la coagulation Défaut de production de PGI2 (trophoblaste et endothélium) Excès de production de TXA2 (plaquettes) COX-1 Plaquette Aspirine Cellule endothéliale COX-1 COX-2 TXA 2 PGI 2 Pro-agrégant Vaso-constricteur Anti-agrégant Vaso-dilatateur Faible dose d aspirine : production TXA 2 sans affecter la synthèse de PGI 2

16 Héparines et PVP Activité antithrombotique Effets «hors coagulation» - Impact direct sur différents médiateurs impliqués dans la physiopathologie des PVP facteurs angiogéniques : TGFβ1 VEGF synthèse de NO - SAPL : réduction de l effet apoptotique induit par les APL sur les cellules trophoblastiques (Bose, 2004) Efficacité après 10SA probable Efficacité avant 10SA possible

17 Aspirine et prévention de la PE Etude en double aveugle, randomisée femmes à très haut risque (diabète, HTA, ATCD PE, grossesses multiples) aspirine 60 mg/j vs placebo L aspirine faible dose ne réduit ni l incidence de PE chez les patientes à haut risque, ni la morbidité maternelle et périnatale Caritis S. N Eng J Med 1998 ; 338 : 701-5

18 Pertes fœtales f et thrombophilies constitutionnelles HBPM vs aspirine Brenner femme porteuses d une thrombophilie, FC répétées 61 grossesses enoxaparine (40mg, 80mg, 120mg) toute la grossesse Efficacité HBPM Etude LIVE-ENOX, ENOX, Brenner 2005 Enoxaparine 40mg vs 80mg : efficacité comparable Gris, femmes porteuses d une thrombophilie (FV L, FII L, PS) 1 perte fœtale > 10SA Efficacité HBPM > aspirine

19 Pathologies vasculaires placentaires Deux questions se posent devant la survenue d une PVP 1- Quel bilan étiologique doit-on réaliser dans le post-partum? 2- Quelle prévention peut-on proposer lors d une prochaine grossesse? Recommandation actuelles Conférence de consensus Thrombophilie et grossesse ANAES 2003 American College of Chest Physicians ACCP 2004 ACCP 2008

20 Complications vasculaires de la grossesse Examens complémentaires mentaires ANAES ACCP ACCP Femme enceinte avec ATCD : - 1 ou plusieurs pertes fœtales avant 12 SA - 1 ou plusieurs naissances avant 34 SA et PE - PVP sévère ou accidents multiples SAPL, AT, PC, V Leiden, FII 20210A Femmes avec pertes fœtales récidivantes (3 ou plus) et femmes avec ATCD de PE sévère ou récidivant, HRP ou MFIU inexpliquée Thrombophilie constitutionnelle et SAPL Grade 2C Femmes avec pertes fœtales récidivantes (3 ou plus) SAPL Grade 1A Femmes avec ATCD de PE sévère ou récidivant, ou RCIU SAPL Grade 2C Femme enceinte avec ATCD : PE ou RCIU Pas d examens recommandés Femme enceinte avec PVP sévère en cours SAPL, AT Femme non gravide avec au moins 3 FCS avant 10 SA SAPL, NFS, homocystéinémie

21 Complications vasculaires de la grossesse - Traitements ANAES ACCP ACCP Femme enceinte avec ATCD de PVP (PE, HRP, MFIU, RCIU) Aspirine faible dose entre 12 et 35 SA Risque de MVTE associé à la PVP aspirine faible dose + HBPM Femme enceinte avec SAPL Aspirine + HBPM (prévention des pertes fœtales) Femmes enceinte avec SAPL et ATCD de FCS (2 ou plus) ou pertes fœtales tardives (1 ou plus) ou PE ou RCIU ou HRP Aspirine + HNF mini-dose ou HBPM prophylactique Grade 2C MTHFR homozygote Acide folique avant la conception et durant la grossesse Grade 2C Thrombophilie congénitale et ATCD de FCS répétées ou 1 perte fœtale au 2 nd trimestre ou PE sévère ou récidivante ou HRP Aspirine + HNF mini-dose ou HBPM prophylactique Grade 2C SAPL avec ATCD MVTE HNF ou HBPM à dose ajustée + aspirine Grade 1C SAPL sans ATCD MVTE ou pertes fœtales surveillance, HNF mini-dose, HBPM prophylactique et/ou aspirine Grade 2C SAPL avec ATCD de pertes fœtales récidivantes ( 3), sans ATCD MVTE Aspirine + HNF prophylactique (ou dose intermédiaire) ou HBPM prophylactique -Grade 1B Femme à haut risque de récidive de PE Aspirine durant toute la Grossesse Grade 1B Femme avec ATCD de PE HNF ou HBPM non recommandée Grade 2C

22 Conclusion Certitudes - Complications vasculaires de la grossesse : nécessité de dépister un syndrome des anti-phospholipides - SAPL prouvé : nécessité de proposer un traitement préventif par aspirine et héparine Questions - Intérêt du dépistage d une thrombophilie constitutionnelle - Intérêt et efficacité du traitement préventif de la PVP, si thrombophilie constitutionnelle - Evaluer l efficacité de l héparine dans la prévention des PVP, associées ou non à une thrombophilie constitutionnelle