Immunothérapie spécifique aux pollens et allergies alimentaires croisées associées.

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1 Samedi 17 mars 2012 Journée Toulousaine d Allergie Immunothérapie spécifique aux pollens et allergies alimentaires croisées associées. Dr.Jamel Dakhil

2 1. Les allergies alimentaires croisées associées aux allergies aux pollens? Pourquoi? Mécanismes? 2. Est-ce que l immunothérapie aux pollens a un effet (positif) sur l allergie alimentaire croisée associée? 3. Est-ce que l immunothérapie aux pollens peut induire une néo-sensibilisation (alimentaire)?

3 Les allergies alimentaires croisées associées aux allergies aux pollens.

4 La clinique : La symptomatologie est dominée par le syndrome d allergie orale (SAO). Prévalence : 47% à 70%. Le SAO survient chez les patients qui sont d abord sensibilisés aux aéro-allergènes et qui présentent des symptômes cliniques, initialement oropharyngés, après ingestion de fruits ou légumes. Ces symptômes peuvent progresser vers des symptômes systémiques en dehors du tractus gastro-intestinal chez 8.7 % des patients et un choc anaphylactique dans 1.7 % des cas. Syndrome bouleau-fruits à noyau-fruits à coques. Syndrome armoise-céleri-carotte-épices. Syndrome bouleau-armoise-céleri. Syndrome ambroisie-melon-banane.

5 Aliments habituellement impliqués dans les syndromes pollensaliments.e.angier, A.Sheikh.BMJ. Bouleau-fruits à noyau: pomme, abricot, nectarine, poire, pêche, prune, pruneau, coing, cerise et kiwi. Bouleau-fruits à coques: amande,arachide, noisette et noix. Bouleau-légumes: carotte, céleri et pomme de terre. Graminées-fruits:melon, pastèque, orange. Graminées-fruits à coques : arachide. Graminées-légumes: pomme de terre, bette à carde et tomate. Ambroisie: banane, melon, pastèque, courgette, concombre. Armoise: céleri carotte épices. Platane-fruits: pêche, pomme, melon, kiwi. Platane-légumes: pois chiches, haricots verts, arachide, laitue.

6 Mécanisme: Les pollens et les aliments impliqués, habituellement, ne sont pas apparentés sur le plan botanique mais contiennent des protéines homologues conservées. Les familles de protéines végétales impliquées sont: Les profilines: Elles sont thermolabiles. Les PR-10:constituent la famille de protéines la plus importante dans le syndrome pollen-aliment (ex:bet v 1) Les protéines pathogenesis-related (PR) sont des protéines de défense classées dans 14 familles basées sur les similarités de séquence d acides aminés, d activités enzymatiques ou d autres propriétés fonctionnelles. Les PR-10 sont thermolabiles. Les LTP : sont résistantes à la chaleur et à la digestion pepsinique. (Les CCD ont un rôle controversé dans les syndromes pollen-aliment (rôle clinique?). Alison Hofmann. Current Allergy and Asthma Reports 2008.

7 En Europe du nord, les patients sont d abord sensibilisés au pollen de bouleau et à son allergène majeur, Bet v 1; ensuite vient la sensibilisation aux aliments. Les allergies alimentaires (AA) sont dominées par la pomme et la noisette dont les allergènes majeurs sont des homologues de Bet v 1: Mal d 1 (pomme) et Cor a 1 (noisette). Les symptômes sont limités à la sphère orale (90 %) car Mal d 1 et Cor a 1 ne résistent pas à la cuisson et à la digestion pepsinique. En Espagne, l allergie à la pomme est secondaire à la sensibilisation par voie orale à la pêche (et à Pru p 3=LTP) : elle débute plus tôt dans la vie et touche 90 % des patients allergiques à la pêche et surtout, il n y a pas d allergie pollinique. L allergie au céleri a été décrite en association avec les pollinoses au bouleau et à l armoise: Le Cèleri (Apium graveolens) est apparenté sur le plan botanique avec l anis, le carvi, la carotte, le cèleri-rave, le coriandre, le fenouil, le persil et le panais. Chez les sujets allergiques au bouleau-cèleri, les réactivités croisées sont dues à Bet v 1 et son homologue du cèleri (Api g 1) et chez les sujets allergiques à l armoise-cèleri, à Art v 4 (profiline) et son homologue du cèleri (Api g 4).

8 Art v 4

9 Comment juger l effet de l IT? Les méthodes utilisées pour évaluer les résultats sont basées sur : la perception par le patient à l aide des échelles visuelles analogiques, des questionnaires ou des scores-symptômes. La quantité de pomme tolérée: Le challenge oral : open ou contre placebo (DBPCFC). (DBPCFC:Double Blind Placebo-Controled Food Challenge). Modifications des tests cutanés (TC), IgE spécifiques, IgG totales et IgG4.

10 Résultats des études sur le challenge oral en fonction de la quantité de pomme administrée. Auteurs choix IT Effets sur le SAO Quantité de pomme administrée pour le challenge Asero ITSC Disparition ou amélioration chez 87% des patients 10 g Bucher et al. ITSC Pas de disparition, augmentation de la tolérance chez 84 % des patients 128 g Bolhaar et al. ITSC Disparition chez 23 %, amélioration chez 70 % des patients 120 g S.Hansen et al. ITSC Disparition chez 10 % des patients Une pomme entière ITSL Pas d effet Kinaciyan et al. ITSL Pas d effet 64 g La quantité de pomme utilisée pour le challenge varie de seulement 10 g, avec d excellents résultats cliniques [Asero], à une pomme entière (environ 200 g); cette dernière quantité n est tolérée que par 10 % des patients [Hansen]. Marina Mauro.Int Arch Allergy Immunol 2011;156

11 Certaines études montrent un effet positif de l ITS au pollen sur l allergie alimentaire croisée associée.

12 Birch-Apple Syndrome Treated with Birch Pollen Immunotherapy. M.Mauro & al. Int Arch Allergy Immunol 2011;156: 40 patients avec SAO avec la pomme:20 sous ITSC et 20 ITSL au pollen de bouleau (PB). Après 1 an de traitement:15 patients (8 ITSC et 7 ITSL) ont accepté le challenge oral (quantités allant de 4 à 64 g de pomme fraîche à 15 min d intervalle). Résultats challenge oral: 2/8 patients sous ITSC (25%) et 1/7 sous ITSL (14.2%) ont développé une tolérance complète à la pomme. 3/8 patients sous ITSC (37.5%) et 2/7 patients sous ITSL (28.6%): augmentation de la dose de provocation. Conclusions: Globalement, 63% des patients sous ITSC et 42% des patients sous ITSL constatent une amélioration de l allergie à la pomme.

13 An observational study on outgrowing food allergy during non-birch pollen-scit. Alonso.R. Int Arch Allergy Immunol.2007;143(3) ITS au platane durant 1 an chez 16 adultes (rhinoconjonctivite et/ou asthme) avec AA (noix, noisette, laitue, pêche, cerise). Avant et après ITS: Challenge oral open aux aliments. Résultats: Diminution significative de l AA : la quantité moyenne d aliments provoquant des symptômes objectifs augmente de 2.19 à g (p < 0.05). 6 /11 patients tolèrent la dose la plus élevée (25 g) d aliment après ITS (5 abandons). Conclusion: cette étude montre(rait) un impact positif de l ITS au platane sur l AA Mais Le mécanisme de la réactivité croisée entre platane et aliments n est pas élucidé. Quelles sont les structures «croisantes»? ni les profilines ni les 2 allergènes majeurs du pollen de platane (Pla a 1 et Pla a 2) ne paraissent intervenir dans la réactivité croisée ; Réactivité croisée partielle rapportée entre les protéines alimentaires et la LTP du platane (Pla a 3).

14 Effect of tree pollen SCIT on the oral allergy syndrome to apple and hazelnut. X. Bucher. Allergy 2004: sujets allergiques au PB :15/27 traités par ITS versus 12/27 non traités. TPO open:doses croissantes (1 à 128 g) de pomme fraîche (Golden Delicious) ou noisette. Résultats: Chez 13/15 sujets (87%) sous ITS :quantité moyenne de pomme tolérée augmente de 12.6 à 32.6 g. Tous les sujets sous ITS améliorent leurs symptômes respiratoires durant la saison pollinique Pas d augmentation des IgG4 à Mal d 1 après ITS. Chez les patients non traités:1/12 pouvait manger une plus grande quantité sans symptômes. Conclusions: Le SAO seul ne peut constituer une indication de désensibilisation. Impact positif mais limité de l ITS au PB sur le SAO : les quantités de pomme/noisette tolérées sont encore faibles.

15 Effect of hyposensitization for tree pollinosis on associated apple allergy. D.Hermann & al. J.Invest Allergol Clin Immunol,1995;5(5): patients allergiques au PB sous IT pendant 3 ans (mélange bouleau, noisetier et aulne). 18/20 patients:tc + à la pomme 16/20 patients :SAO (13 avec la pomme) 4/20 patients :pas d AA (1 patient avec RAST = 3.5 UI/ml à la pomme et 3 patients avec TC + à la pomme). Résultats : Tous les patients améliorent leurs symptômes respiratoires. 9/16 patients améliorent l allergie aux fruits (dont 8 à la pomme) = 56 % des cas. 4/16 patients ne s améliorent pas 3/16 patients développent une allergie aux fruits après le début du traitement. Conclusions: Amélioration de l allergie aux fruits dans 56 % des cas (9/16 patients): Amélioration jugée sur l histaminolibération! (pas de TPO) Pas de modifications des taux IgG4 vis-à-vis de la pomme.

16 Effects of birch pollen-scit on apple allergy in birch pollen-hypersensitive patients. R. Asero.Clin Exper Allergy, 1998, Vol patients allergiques au PB avec SAO à la pomme, sous ITSC au PB durant 12, 24 ou 36 mois. groupe contrôle:26 patients (pas d ITS) suivis jusqu à mois. Résultats: 41/49 patients (84%) : Réduction significative (50 95%) ou disparition totale (100%) des symptômes SAO dès 1 è année d ITS (P < 0.001) 22 patients (45%) : rechallenge avec pomme (10 gr.) n ont aucun symptôme SAO. 13 patients avec angioedème et urticaire à l ingestion de pomme ont vu leurs symptômes disparaître. TC: réduction marquée TC à la pomme chez 43/49 patients (88%) IgEs de la pomme variables:augmentés 21%, sans changement 43% et abaissés 38% des cas. Sujets-contrôle: aucune réduction ni sévérité du SAO ni TC (P < 0.001). Conclusions: Après 1 an d ITS au PB, la sensibilité clinique à la pomme et la réactivité cutanée sont réduites dans la plupart des cas; MAIS challenge oral ouvert avec seulement 10 grammes de pomme!

17 How long does the effect of birch pollen injection SIT on apple allergy last? R.Asero.Allergy 2003: 58: patients allergiques au PB et pomme traités par ITSC durant mois. Groupe contrôle:57 sujets allergiques au PB non soumis à ITS, sans allergie à la pomme (TC pomme positifs 36/57 patients et TC négatifs 21/57) Résultats: >50% tolèrent l ingestion de fruit après 30 mois de suivi. Time after SIT (months) Nb. Without OAS (%) 30/30 (100 %) 27/30 (90 %) 23/30 (76 %) 11/21 (52 %) Nb. with Negative SPT (%) 30/30 (100 %) 21/30 (70 %) 14/30 (47 %) 6/21 (29 %) La prévalence globale du SAO, après 30 mois de suivi, ne diffère pas entre groupe ITSC et groupe contrôle. Le groupe-contrôle: les sujets avec TC positifs au début de l étude ont une prévalence plus forte de développer un SAO par rapport à ceux qui ont des TC négatifs [23/36 (64%) versus 10/21(48%):NS] Conclusions: Propension naturelle, graduelle à la re-sensibilisation chez la plupart des patients (conséquence de l inhalation prolongée et répétée de PB, responsable de la sensibilisation primaire??) L ITSC au PB semble efficace sur l AA sur le long terme : >50% des patients tolèrent encore l ingestion de pomme après 30 mois de suivi.

18 OAS in Patients with Airborne Pollen Allergy Treated with SCIT. M.Czarnecka-Operacz & al. Acta Dermatovenerol Croat 2008;16(1): patients sous ITSC: 16/57 patients (28 %) ont un SAO Sur les 16 patients avec SAO : 69% sujets sont polysensibilisés aux pollens et 31% monosensibilisés (la plupart aux graminées, arbres et armoise). Résultats : 8/16 patients (50%) améliorent leur SAO (Questionnaire) après ITS 7/16 patients (44%):aucun impact. 1/16 patient (6%) est aggravé après ingestion accidentelle des aliments impliqués. Conclusions: L ITSC améliore significativement les symptômes du SAO chez 50% des patients. Évaluation future nécessaire de la durée/persistance et la stabilité des résultas obtenus. Association claire entre SAO et polysensibilisation pollinique (69%).

19 Oral allergy sundrome successfully treated with pollen immunotherapy. J.M.Kelso & al.ann. of Allergy, Asthma & immunol,vol.74,may 1995 Cas d un patient de 37 ans, polysensibilisé, avec rhinite allergique et SAO traité par ITS avec des mélanges de pollens, moisissures et même des acariens (!!!). Réponse clinique: Résolution complète de la rhinite après 7 mois d ITS tout en continuant l éviction des fruits. Au 8 è mois: ingestion accidentelle, dans une salade de fruits, de pomme crue sans aucune réaction. Poursuite de la consommation de pomme sans réaction (éviction des autres fruits) Au 13 è mois: challenge ouvert avec de faibles quantités des autres fruits et légumes (melon, carotte et cèleri) sans réaction. Poursuite de la consommation des autres fruits sans réaction. Diminution des TC et des IgEs pour les pollens et les fruits.

20 Oral allergy sundrome successfully treated with pollen immunotherapy. J.M.Kelso & al.ann. of Allergy,Asthma & immunol,vol.74,may 1995 Mélange bizarre!!!

21 Efficacy of birch-pollen immunotherapy on cross-reactive food allergy confirmed by skin tests and double-blind food challenges. P. Bolhaar, Clin Exp Allergy 2004; 34: patients allergiques au PB et à la pomme : 13 patients sous ITS au PB et 12 sous traitement symptomatique. Résultats : TC : baisse significative de la réactivité au PB, à rbet v 1, à la pomme et à rmal d 1 déjà dès 3 mois d ITS. Challenge oral (DBPCFC; jusqu à 120 gr. golden dilicious): Dans le groupe ITS : Les scores de l échelle visuelle analogique (VAS) sont significativement diminués à 12 mois (P<0.001) chez 9/13 patients (versus pas de baisse dans le groupe contrôle). 3 patients deviennent négatifs. Les IgEs pour nbet v 1 et nmal d 1 augmentent dans un 1 è temps puis reviennent proches du taux de base. Conclusions: L ITS au PB diminue l allergie à la pomme:disparition chez 3/13 patients (23%) et amélioration chez 70% des patients.

22 D autres études montrent l absence d effet de l ITS au pollen sur l allergie alimentaire croisée associée.

23 Effect of pollen IT on food hypersenstivity in children with birch pollinosis. Ch.Möller.Annals of Allergy.vol 62, april enfants (6-16 ans) avec rhinoconjonctivite sévère par allergie au pollen de bouleau, 67 enfants (93%) ont une sensibilité à la noisette, pommes, carottes, etc.. 4 groupes de patients: A (n=20) : ITSC au PB (3 ans). B (n=22) : ITSC (3 ans) au mélange pollens d arbres [bouleau,aulne et noisetier]. C (n=14) : IT orale au PB (10 mois). D (n=16) : IT orale (10 mois) avec placebo [lactulose] Conclusions : Amélioration des symptômes respiratoires sous IT au PB. Pas d amélioration significative de l AA associée ni sous ITSC ni sous IT orale. ( %) (%) (%)

24 Food allergy to apple and specific immunotherapy with birch pollen. K.S.Hansen. Mol.Nutr.Food Res.2004,48, patients sous ITS au PB : 51/74 patients (69%) ont une allergie à la pomme. 41/71 patients:challenge oral positif avant ITS (de 10 gr.jusqu à une pomme entière) Comparaison ITSL (Staloral) et ITSC (Phostal) au PB. Résultats: Le challenge oral : Avant ITS: TPO positif chez 10 patients sous ITSC, 4 sous ITSL et 10 sous placebo. Après ITS :TPO positif chez 9 patients sous ITSC, 6 sous ITSL et 8 sous placebo. Questionnaire:pas de changement sévérité du score symptômes. Conversion:3 patients intolérants à la pomme deviennent tolérants (2 sous ITSC et 1 sous placebo) et 5 patients deviennent intolérants à la pomme (2 sous ITSL et 3 sous placebo). IgE et TC : dans le groupe ITSC, les TC et IgEs au PB et à la pomme diminuent. Dans le groupe ITSL, seules les IgEs au PB augmentent significativement. Conclusions: Amélioration des symptômes respiratoires mais absence d effet sur l AA ni sous ITSC ni sous ITSL. Le SAO n est pas un critère majeur de sélection des patients à traiter par ITS au PB.

25 Effect of birch pollen SIT on birch pollen related hazelnut allergy. Els van Hoffen. JACI, vol 127, N1. 19 patients allergiques au PB et noisette : 10/ITS au PB et 9/placebo. Résultats : Challenge oral (DBPCFC) : après 1 an d ITS, pas de changement significatif entre groupe ITS et groupe placebo pour : la dose de provocation le score symptômes oropharyngés (échelle visuelle analogique de sévérité). Prick-tests: : noisette inchangé (fortement diminués au PB, Bet v 1 et Cor a 1 dans groupe ITS). Biologie: Conclusions: Les IgE à tous les allergènes montrent des fluctuations mineures. Les IgG4 à la noisette et Cor a 1 ne changent pas significativement Les IgG totales à la noisette, à Bet v 1 et Cor a 1 sont augmentés dans le groupe ITS seul. L ITS au PB n apporte pas d amélioration clinique de l allergie à la noisette après 1 an d ITS.

26 Successful SLIT with birch pollen has limited effects on concomitant food allergy to apple and the immune response to the Bet v 1 homolog Mal d 1. T. Kinaciyan, JACI, April patients sous ITSL au PB avec SAO à la pomme (pas de groupe placebo). Résultats: chez 9/15 patients répondeurs: Amélioration des symptômes de rhinite (TPN) au PB. L allergie à la pomme n est pas significativement diminuée (DBPCFC). Les IgE et IgG4 spécifiques de Bet v 1 augmentent significativement (pas pour Mal d 1). Conclusions: Amélioration significative des symptômes respiratoires, mais pas d amélioration de l AA associée. Les auteurs proposent de combiner pollen et aliments homologues dans un «vaccin» pour ITS chez les patients allergiques au bouleau avec AA associée.

27 Est-ce que l immunothérapie à un pneumallergène peut induire une sensibilisation alimentaire? Évolution naturelle de l allergie ou «effet iatrogène»?

28

29 Development of new IgE specificities to allergenic components in birch pollen extract during SIT studied with immunoblotting and Pharmacia Cap System. Moverare & al. Allergy 2002;57; patients:rush ITS au bouleau (15 cas-contrôle) suivis jusqu à 3 ans. au début de l étude: tous les patients ont des IgE à Bet v1 et seuls 3 patients ont des IgE à Bet v2 et/ou Bet v4. Après 1 à 3 ans d ITS: analyse par: Immunoblotting:65% des patients acquièrent de nouvelles sensibilisations à Bet v2 et/ou Bet v4 RAST:29% acquièrent de nouvelles sensibilisations (dont 1 cas après seulement 2 mois) Bet v1=17kda Bet v2= kda Bet v 4=9.3 kda On ne sait pas si le développement des nouvelles réactivités à Bet v 2 et/ou Bet v 4 a entraîné chez les patients désensibilisés des symptômes cliniques aux pollens de graminées ou d herbacées ni lors de l ingestion de fruits ou légumes.

30 Induction of antibody responses to new B cell epitopes indicates vaccination character of allergen immunotherapy. Tanja Ball & al. Eur. J. Immunol : Étude sur 8 patients désensibilisés aux graminées. Le patient (n o 5) a développé des néosensibilisations à nphl p 4 et rphl p 6, deux allergènes non reconnus avant traitement, alors que les taux d IgE des autres allergènes baissent chez ce patient après la phase de maintenance du traitement. L induction d IgE anti-phl p 6 n a pas de relevance clinique, Par contre, l induction d IgE anti-phl p 4 peut avoir une relevance clinique puisqu elle élargit le spectre de sensibilisation du patient à des pollens d arbres et d herbacées qui contiennent des allergènes homologues de Phl p 4: Avant traitement, il n avait pas d IgE aux pollens d herbacées (ambroisie et armoise) ni aux pollens d arbres (bouleau et olivier). Après la phase de croissance des doses, des IgE spécifiques ont été décelées vis-à-vis de: L ambroisie (0.77 ku/l), L armoise (0.48 ku/l), Le bouleau (0.38 ku/l) et l olivier (0.97 ku/l).

31 Determination of total and allergen-specific IgE before and in the course of grass pollen immunotherapy T 0 3 mois 1 an

32 Conclusions:effets de l ITS sur l AA? La réactivité croisée entre pollens et aliments est un terrain singulier d application de l ITS. La réactivité croisée clinique la plus étudiée est le syndrome bouleau-pomme. Les premières études étaient optimistes mais globalement, les résultats de ces études n ont pas confirmé la possibilité de traiter l AA par cette approche. Certaines études ont montré que L ITS au bouleau améliorait l allergie à la pomme (c est-àdire disparition totale ou partielle du SAO) chez environ 50 % des patients traités par ITSC, et moins par ITSL. Mais, si on n analyse que les études randomisées ou avec contrôle-placebo, l effet de l ITS sur l allergie à la pomme est apparemment insuffisant, spécialement pour l ITSL. L AA croisée associée n est pas un argument pour proposer une ITS aux pollens! L induction de nouvelles sensibilisations par la désensibilisation est prouvée vis-à-vis d allergènes «mineurs» (profiline, polcalcine, Phl p 4, Phl p 6 ) avec des conséquences cliniques possibles. Autres possibilités: L incorporation des allergènes Mal d 1 ou Cor a 1 dans l extrait utilisé pour l ITS ne pourraitelle pas «booster» l augmentation des IgG4 et apporter des bénéfices cliniques? L induction de tolérance par voie orale a prouvé une certaine efficacité et son inocuité.

33 Continuous apple consumption induces oral tolerance inbirch-pollen-associated apple allergy. P. Kopac & Pichler. Allergy Induction de tolérance orale de la pomme par la consommation régulière de pomme (essai randomisé sur 8 mois, hors saison pollinique). 27/40 patients allergiques au PB et pomme (SAO) versus groupe contrôle (13 patients sans traitement). Quantité doublée toutes les 2 à 3 semaines Objectif:1 pomme entière (dose de départ déterminée par un TPO préalable à l étude) Phase de maintenance:consommer 3 pommes par semaine. Résultats: 17/27 patients du groupe actif versus aucun du groupe contrôle (P = ) tolèrent une pomme entière (au moins 128 g). 5 patients n ont pas pu augmenter leur dose de pomme. 29% des patients deviennent tolérants aux poires, 27% cerises,23% noisettes,14% noix et 18% pêches. Conclusions: La tolérance à la pomme peut être, sans risque, induite par une augmentation lente et graduelle de la consommation de pomme. Satisfaction des patients de pouvoir manger 1 pomme sans risque. Mais la récidive à l arrêt de la consommation de pomme et l absence de modifications immunologiques suggèrent que la tolérance induite n est que transitoire.