DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L ORGANISME : LA PHARMACOCINETIQUE

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1 UE 6 INITIATION À LA CONNAISSANCE DU MÉDICAMENT DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L ORGANISME : LA PHARMACOCINETIQUE 1 ère partie : aspects qualitatifs Pharmacologie Amiens

2 Introduction Pour qu un médicament agisse, il faut qu il soit présent Au site d action Pendant une durée suffisante A la quantité (concentration) optimale La quantité (concentration) du médicament dans l organisme Conditionne l équilibre effets souhaités/effets indésirables Varie selon les modalités d administration Varie selon les sujets et les situations

3 Pharmacocinétique Devenir du médicament dans l organisme depuis son administration jusqu à son élimination Étude de l évolution des concentrations du médicament dans l organisme au cours du temps Étude des processus physiologiques impliqués Étude des situations (physiologiques, pathologiques ou environnementales) pouvant modifier les concentrations Objectif ultime = détermination des modalités d administration du médicament chez le sujet traité

4 Pharmacocinétique Discipline qui: Étudie les effets de l organisme sur le médicament Est essentielle à la connaissance des médicaments et à leur utilisation en clinique Guide, en fonction de la pathologie à traiter et du patient concerné Le choix du médicament Le choix des modalités d administration (voie d administration, doses, intervalles, )

5 Pharmacocinétique Beaulieu P & Lambert C. Précis de Pharmacologie. Presses Universitaires de Montréal p16

6 Pharmacocinétique : étapes ADME ADME : absorption, distribution, métabolisme (= biotransformation) et élimination Beaulieu P & Lambert C. Précis de Pharmacologie. Presses Universitaires de Montréal p17

7 Pharmacocinétique : étapes ADME Les étapes d ADME Coexistent dans le temps Ne sont pas obligatoirement toutes impliquées pour un médicament donné L Absorption concerne toutes les voies d administration, à l exception de la voie intraveineuse Les étapes A, D et E nécessitent le franchissement de barrières physiologiques Passage de la molécule d un site de l organisme à l autre Transfert à travers les membranes biologiques (transferts transmembranaires)

8 Notion préalable : transfert transmembranaires

9 Canaux aqueux Très petite taille, rôle limité pour médicaments

10 Diffusion passive

11 Diffusion passive Processus suivant la loi de Fick Dépendant du PM Dans le sens du gradient de concentration Non spécifique Non saturable Sans dépense d énergie (pas besoin d ATP) Sans compétition entre molécules Concerne les molécules De poids moléculaire inférieur à 600 daltons Sous forme liposoluble, non ionisée et libre Coefficient de partage eau/huile pka de la molécule et ph du milieu Non liée aux protéines plasmatiques

12 Transport actif

13 Transport actif Fait appel à un transporteur membranaire Indépendamment du gradient de concentration Spécifique Les molécules sont captées d un côté de la membrane et relarguées de l autre Saturable Énergie fournie par hydrolyse de l ATP Compétition entre molécules Présents au niveau de très nombreux tissus Efflux ou influx Expression différente selon les tissus Polymorphisme génétique +++

14 Transport actif De très nombreux transporteurs! OAT : organic anion transporter ; OCT: organic cation transporter ; P-gp : P-glycoprotein

15 Cas particulier : filtre poreux Libre passage des molécules à travers les pores de la membrane Phénomène passif Ne dépend que de la taille des molécules PM < Da Concerne en particulier le glomérule rénal

16 Pharmacocinétique : étapes ADME ADME : absorption, distribution, métabolisme (= biotransformation) et élimination Beaulieu P & Lambert C. Précis de Pharmacologie. Presses Universitaires de Montréal p17

17 Pharmacocinétique : étapes ADME Absorption

18 Voies d administration

19 Voies d administration Voies entérales: «de la bouche au rectum» Orale, buccale, sublinguale, naso-gastrique, nasoentérique, rectale Voies parentérales : toutes les voies n empruntant pas le tube digestif A visée systémique : intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, intra-artérielle, transdermique, A visée locale ou locorégionale : intradermique, intrarachidienne, intra-articulaire, inhalée, occulaire

20 Voies entérales L absorption digestive peut se faire à tous les niveaux du tube digestif

21 Absorption par l estomac Surface 1 m² ph acide (de 1,5 à 6) Favorable aux molécules acides faibles Débit sanguin faible Temps de contact faible

22 Absorption par l intestin grêle Surface m2 ph plus alcalin (6-8) Favorable aux molécules bases faibles Débit sanguin élevé :1 L/min Muqueuse intestinale = première barrière mucus, glycocalyx, cellules épithéliales avec villosités et jonctions serrées Syndrome d hyperperméabilité intestinale = altération de la barrière favorisant la diffusion passive agents infectieux, alcool, anti-inflammatoires

23 Voie d administration orale: de nombreuses formes galéniques! Forme pharmaceutique solide Agrégats Particules Principe actif en solution

24 Facteurs modulant l absorption par voie orale Vitesse de désintégration de la formulation pharmaceutique Dépend de la procédure de fabrication (capsules > comprimés > comprimés enrobés > comprimés avec enrobage entérique) Dissolution du PA Dépend du ph du milieu Vitesse de vidange gastrique Vitesse d absorption diminuée si vidange gastrique diminuée Mise en contact du médicament avec la paroi intestinale Dépend de la motricité (=péristaltisme) intestinale : mise en contact augmentée si péristaltisme augmenté Dépend de la viscosité du bol alimentaire : mise en contact diminuée si viscosité augmentée Traversée de la muqueuse intestinale (passage des membranes) Perfusion intestinale

25 Administration par voie orale Administration par voie orale = per os Avant d arriver dans la circulation sanguine, le médicament: Peut être dégradé dans la lumière du tube digestif Doit franchir la barrière entérocytaire Doit traverser le foie (hépatocytes et sécrétion biliaire) Processus complexe impliquant: Le franchissement de membranes Inactivation enzymatique extracellulaire (ex: pepsine dégrade les protéines) Activation ou Inactivation possible intracellulaire au niveau intestinal et hépatique (exemple CYP3A4)

26 Absorption par voie orale L absorption digestive peut être incomplète et perturbée par altération du transit digestif Les aliments ou d autres médicaments peuvent modifier le processus d absorption Modification du ph Réactions d oxydoréduction, réactions de chélation, complexes lipidiques Modification de la vidange gastrique, de la motricité intestinale Certaines maladies peuvent altérer le processus d absorption (ex: troubles de la thyroïde, maladies inflammatoires intestinales )

27 Absorption par voie orale Certaines molécules sont dégradées dans la lumière du tube digestif (ex: protéines par la pepsine) Les molécules résorbées passent par le foie très riche en enzymes dégradation possible : Effet de 1 er passage hépatique : inactivation ou activation (exemple par cytochrome CYP3A4) Passage dans la circulation générale +/- retour dans le tube digestif (par les voies bilaires = cycle entéro-hépatique) Absorption orale caractérisée par le paramètre de biodisponibilité orale 27

28 Biodisponibilité orale + Felodipine Jus de pamplemousse Jus de pamplemousse Inhibiteur du CYP3A4

29 Premier passage hépatique

30 Cycle entéro-hépatique

31 Cycle entéro-hépatique Exemple : concentrations plasmatiques de MPA (acide mycophénolique) au cours de temps après administration d une dose par voie orale

32 Biodisponibilité orale Pourcentage du médicament qui atteignant la circulation générale Biodisponibilité relative (par rapport à une autre voie différente de l IV) Biodisponibilité absolue par rapport à la voie IV Formes galéniques très diverses liquides, solides, comprimés : biodisponibilité très variable... LP (ou LA) : libération prolongée Formes «gastro-résistantes» Résorption de quelques dizaines de minutes à plusieurs heures

33 Biodisponibilité orale Concentration plasmatiques au cours du temps de 3 médicaments différents à la même doses

34 Biodisponibilité orale : influence de la galénique Ex: 4 formulations orales à libération immédiate pour un même PA Les biodisponibilités relatives obtenues ici varient de 200 à 280 %

35 Biodisponibilité orale = critère d évaluation des génériques Cmax, Tmax (+ AUC) Bioéquivalent Non bioéquivalent Non bioéquivalent Groupe test (générique)/groupe de référence (princeps)

36 Biodisponibilité orale et alimentation

37 Voies parentérales Voies injectables souvent effraction des tissus cutanés (injections IV, SC, IM, IA, IR ) nécessitent généralement des actes paramédicaux ou médicaux imposent le respect d une parfaite asepsie (risque infectieux +++) Voie IV = voie de référence = administration directe dans la circulation générale de toute la «dose» (résorption immédiate) Durée variable de l administration: de quelques secondes (IVD) ou quelques minutes (IVL) à plusieurs heures (Perfusions discontinues ou continues) = mode d administration Dépend du volume à injecter, du délai et de la durée de l effet souhaité, d une éventuelle toxicité si trop rapide,

38 Voies parentérales Voies transdermiques Rôle +++ des excipients en fonction de la diffusion +/- importante souhaitée Intérêts : simple, pratique, délivre le PA progressivement (ex: patch de nicotine) Inconvénients: résorption très variable d un patient à l autre, coût plus élevé, irritations Autres voies : biodisponibilité très variable Dépend du médicament et de la voie Dépend aussi des conditions physiopathologiques (ex: inhalation et fréquence respiratoire) Voies à visée locale, mais passage systémique possible (ex: dermocorticoïdes)

39 Biodisponibilité des autres voies

40 Voie IV : pas nécessairement mieux qu une autre voie

41 Pharmacocinétique : étapes ADME Distribution

42 Distribution Définition : répartition du médicament dans l ensemble des tissus et organes à partir du compartiment vasculaire Phénomène à 2 n niveaux: Distribution sanguine ou plasmatique Diffusion (pénétration) dans les tissus 1, 2, 3, n Etude de la distribution d un médicament: Où est le médicament? A quelle quantité? Passage des membranes biologiques par diffusion intercellulaire par diffusion passive par transport actif Tissu 2 Tissu 1 Sang Tissu n Tissu 2

43 Volume de distribution Vd = volume apparent dans lequel semble se répartir la totalité de la dose de médicament pour que sa concentration plasmatique soit égale à celle des tissus Définit l importance de la distribution globale dans les tissus 10 mg 10 mg C = 2 mg/l C = 0.02 mg/l Vd = 5 litres Vd = 500 litres

44 Volume de distribution

45 Facteurs influençant la distribution Exemples de volumes de distribution Ibuprofene 0.15 L/kg Gentamicine 0.25 L/kg Diazepam 1.1 L/kg Digoxine 7.3 L/kg Azithromycine 31 L/kg Amiodarone 70 L/kg

46 Liaison aux protéines plasmatiques Dans la circulation sanguine, le médicament peut exister sous 2 formes: Liée aux éléments figurés du sang ou aux protéines plasmatiques Non liée, libre, correspondant à la forme hydrosoluble La liaison aux protéines plasmatiques ne concerne pas tous les médicaments Lorsqu elle existe, elle est (sauf exceptions) réversible Équilibre dynamique Loi d action de masse [médicament libre] + [Protéine] [Médicament-Protéine] La forme liée peut se dissocier dès que la forme libre a gagné les tissus ou a été éliminée

47 Liaison aux protéines plasmatiques Les protéines plasmatiques fréquemment concernées: Albumine (médicaments acides faibles) α-1 glycoprotéine acide (médicaments bases faibles) Caractéristiques de la liaison: Rapide (quelques secondes) Réversible Plus ou moins spécifique Parfois saturable et soumise à compétition

48 Liaison aux protéines plasmatiques Etat libre Etat lié [médicament libre] + [Protéine] [Médicament-Protéine] Non saturable Diffusible Biotransformable Éliminable Responsable de l effet pharmacologique (et toxique) Saturable Non diffusible Libéré progressivement Non éliminable Pas d effet pharmacologique

49 Liaison aux protéines plasmatiques Paramètres de la fixation: Pourcentage de fixation (Peut varier de 0 à 99.99%) Affinité (ka) = «solidité» de la fixation Nombre de sites occupés (N) = capacité de fixation de la protéine N = n x P, avec n = nombre de sites présents sur une molécule de protéine et P = concentration molaire en protéine Variables selon le médicament et la protéine réceptrice

50 Liaison aux protéines plasmatiques Type de fixation Type 1 Type 2 Nature du PA Acide faible Base faible Protéine fixatrice Albumine a1-glycoprotéine Affinité Forte Faible Nombre de sites petit < 4 Élevé > 30 Saturation oui non Compétition oui non Risque de déplacement possible peu probable

51 Liaison aux protéines plasmatiques Conséquences de la fixation: Diffusion tissulaire retardée, plus lente Sauf si affinité tissulaire supérieure Prolongation du temps de présence dans l organisme Sauf si affinité pour organe d élimination supérieure Intérêt en pratique : Variations physiologiques ou pathologiques des protéines plasmatiques Risque d interactions médicamenteuses

52 Distribution tissulaire Le médicament doit atteindre son site d action pour produire l effet pharmacologique Il atteindra tous les tissus dans lequel il est capable de diffuser effets bénéfiques et effets indésirables La forme libre peut diffuser dans les tissus selon: Affinité respective tissus - protéines plasmatiques Affinité particulière : accumulation tissulaire Caractéristiques du PA : poids moléculaire, ionisation, coefficient de partage (huile/eau), Irrigation des organes Structure de la barrière tissulaire

53 Distribution Barrière tissulaire

54 Distribution Distribution tissulaire Certains tissus sont plus isolés que d autres Protection des organes et tissus Barrière hémato-encéphalique Barrière hémato-placentaire Relative! Difficulté d accès des médicaments

55 Pharmacocinétique : étapes ADME Métabolisme

56 Métabolisme Ensemble des biotransformations que vont subir certains médicaments Modifications de la structure chimique par éactions enzymatiques Transforme le PA en métabolite(s) plus hydrosolubles, éliminables dans les urines ou par la bile Foie principalement (mais possible dans l intestin, les poumons, les reins, ) Possibilité de métabolites actifs (plus ou moins que le PA initial) Exemple Itraconazole hydroxy-itraconazole (activités antifongiques comparables) Possibilité de métabolites toxiques (plus ou moins que le PA initial) Exemple Paracétamol N-acétyl p-benzoquinone imine (hépatotoxique)

57 Métabolisme

58 Métabolisme Réactions de phase 1 Sont des réactions d oxydo-réduction enzymatiques - des réactions d hydroxylation R-CH R-COH - des réactions de N-oxydation ou de S-oxydation R1-NH-R2 R1-NOH-R2 R1-S-R2 R1-SO-R2 - des réactions de N ou O-désalkylation R-NH-CH3 R1-NH2 + CH2O

59 Réactions de phase 1 Métabolisme Sont essentiellement représentées par la super famille des cytochromes P450 (CYP450) Il existe un grand nombre d iso-enzymes du cytochrome P450, classées en familles (chiffres) et en sous groupes (lettres)

60 Réactions de phase 2 Métabolisme Glucuroconjugaison (UGT = UDP glucuronyl transférase) Sulfoconjugaison (sulfotransférases) Conjugaison au gluthation (gluthation - S- transférases) Nombreuses isoformes (ex: UGT)

61 Métabolisme Exemple : métabolisme de la phénytoïne (anti-épileptique) Phase 1 Phase 2

62 Paracétamol, un médicament potentiellement très toxique Dose thérapeutique Phase 1 Surdosage Alcool, Inducteurs enzymatiques + Phase 1 Intoxication Phase 2 saturée Phase 2 Nécrose hépatique

63 Pro-médicament

64 Gare aux interactions médicamenteuses!

65 Interactions médicamenteuses et cytochrome P450 65

66 Pharmacocinétique : étapes ADME Elimination

67 Définition Disparition du médicament de l organisme (Métabolisme) Élimination proprement dite = sortie de l organisme Voies d élimination: Foie : excrétion biliaire ++ Rein : élimination urinaire +++ Poumons : air exhalé Peau : sudation. Paramètre d élimination : la clairance Volume de sang totalement débarrassé d une substance (médicament) par unité de temps

68 Excrétion biliaire Lors du premier passage hépatique après absorption orale Après captation hépatique du médicament ou métabolites circulation sanguine hépatocytes voies biliaires tube digestif Réabsorption possible (Cycle entéro-hépatique) Élimination fécale Concerne surtout les grosses molécules et les métabolites conjugués

69 Clairance hépatique Sang Hépatocyte Bile Facteurs de variabilité de la clairance hépatique: - Débit de de perfusion hépatique (Q) - La liaison aux protéines plasmatiques (Pp, K A) - Affinité K E pour les systèmes enzymatiques hépatiques - Fait intervenir de transporteurs actifs

70 Clairance rénale Rein = principal organe d élimination des médicaments ou de leurs métabolites Sang néphrons urines Problème d élimination en cas d insuffisance rénale Dialyse Plus le volume à épurer (Vd) est important, plus cette disparition est lente

71 Clairance rénale Trois tapes Sang afférent Filtration glomérulaire Réabsorption tubulaire Glomérule rénal Filtrat Capillaires péritubulaires Sécrétion tubulaire Urine

72 Filtration glomérulaire Glomérule : endothélium fenestré Passage libre (phénomène passif) PM< Da Médicaments non liés (fraction libre) Clairance de filtration maximale = débit de filtration glomérulaire (en moy 120 ml/min) Processus obligatoire pour tous les médicaments s ils répondent aux critères de taille

73 Réabsorption tubulaire Processus non obligatoire pour un médicament Concerne les molécules qui ont été filtrées Retour dans la circulation sanguine Diffusion passive Sensible au ph urinaire (degré d ionisation) Si lipophile Possibilité de transports actifs (des urines vers le sang) Ralentit/retarde l élimination Modifiable par alcalinisation ou acidification des urines

74 Sécrétion tubulaire Processus non obligatoire pour un médicament Concerne les molécules qui n ont pas (encore) été filtrées ou qui ont été réabsorbées Transports actifs (du sang vers les urines) Saturation Compétition Risque d interactions médicamenteuses Elimination rénale plus importante que s il y avait seulement filtration

75 Clairance rénale Petit exercice On effectue un recueil urinaire sur 2 heures: 120 ml soit 60 ml/h On dose le Mdt dans les urines: [C]urinaire = 2 mg/ml La quantité éliminée par voie urinaire est de 60 ml/h x 2 mg/ml= 120 mg/h On dose le Mdt en même temps dans le plasma: [C]plasmatique = 0,02 mg/ml Quel volume de plasma faut il en 1 heure pour obtenir ce débit d élimination urinaire de 120 mg/h?

76 Clairance rénale Quel volume de plasma faut il en 1 heure pour obtenir ces 120 mg? Réponse: 120 mg.h -1 /0,02 mg.ml -1 = soit 6000 ml/h ou 100 ml/min = 100 ml de plasma «épurés» par minute «La clairance rénale de ce Mdt est de 100mL/min»

77 Clairance rénale La clairance rénale dans l exemple est proche du Débit de Filtration Glomérulaire : FILTRATION seule Si RÉABSORPTION, la clairance rénale sera inférieure (par ex quelques ml/min) Si SÉCRÉTION ACTIVE, la clairance rénale sera supérieure (par ex 250 ml/min)

78 UE 6 INITIATION À LA CONNAISSANCE DU MÉDICAMENT DEVENIR DU MEDICAMENT DANS L ORGANISME : LA PHARMACOCINETIQUE 2 ème partie : aspects quantitatifs Pharmacologie Amiens

79 Pharmacocinétique Étude quantitative du devenir du médicament en fonction du temps Absorption Distribution Métabolisme Élimination Prélèvements sanguins Sujets sains Malades Conditions d administration, pathologie(s), médicaments associés Modifications des paramètres ADME Paramètres déterminés expérimentalement après administration du médicament

80 1. CONCENTRATIONS PLASMATIQUES 4000 mg iv bolus T (h) Cp (mg/l) 0, ,

81 1. CONCENTRATIONS PLASMATIQUES Représentation semi-logarithmique T (h) ln [Cp (mg/l)] 0,08 5,08 0,5 4,70 1 4,30 2 3,58 4 2,20 6 0,69

82 2. CONSTANTE D ÉLIMINATION Ke Droite de type y = - ax + b (ou y = b ax) ln(c) = ln(c 0 ) k e t Dans notre exemple ln(c) = 5,1 0,73t C = C 0.e -k e t Décroissance exponentielle ke = constante d élimination (temps -1 ) Représentative d une molécule dans un organisme «défini»

83 3.DEMI-VIE D ELIMINATION t1/2 Temps nécessaire pour que la concentration diminue de moitié pendant la phase d élimination Autrement dit, pendant ce temps la moitié du médicament est éliminée de l organisme

84 3.DEMI-VIE D ELIMINATION t1/2 ln(c) = ln(c0) - k e t ln(c0/c) = k e t Au t1/2, C= 1/2C0 soit C0/C =2 donc t 1/2 = ln2 k e

85 3.DEMI-VIE D ELIMINATION t1/2 Dans notre exemple ln(c) = 5,1 0,73t Ke = t 1/2 = ln(2) / k e t 1/2 = 0,693 / k e t 1/2 = 0,693 / 0,73 t 1/2 = 0,95h

86 3.DEMI-VIE D ELIMINATION t1/2 5 t 1/2 : = élimination quasi-totale 1x t1/2 2x t1/2 3x t1/2 4x t1/2 5x t1/2

87 3.DEMI-VIE D ELIMINATION t1/2 C/C0 (%) = e -ket x100 nb de t1/2 Ke t C/C0(%) Elimination 1-0,73 0,95 50,0 50,0 2-0,73 1,9 25,0 75,0 3-0,73 2,85 12,5 87,5 4-0,73 3,8 6,2 93,8 5-0,73 4,75 3,1 96,9 5 t 1/2 : environ 97% éliminés

88 4. VOLUME DE DISTRIBUTION Vd Vd = volume apparent dans lequel semble se répartir la totalité de la dose de médicament pour que sa concentration plasmatique soit égale à celle des tissus Rapport entre la quantité de médicament présente dans l organisme et la concentration plasmatique au même moment (mg/mg.l -1 ) Vd = Q / Cp (en L) Vd = dose (IV bolus) / C 0

89 4. VOLUME DE DISTRIBUTION Vd Ordonnée à l origine : lnc0 Attention ordonnées en échelle log (base 10), ln(c) = ln(c0) k e t devient log(c) = log(c0) K e t/2,303 Car log x = ln x/ln10 = ln x/2,3 Représentation graphique avec échelle logarithmique C0

90 4. VOLUME DE DISTRIBUTION Vd Dans notre exemple: ln(c) = 5,1 0,73t Ordonnée à l origine Ln(C0) = 5,1 C0 = 164 mg/l C0=Q/Vd Vd = 4000mg/164mg/L Vd = 24,4L

91 5.CLAIRANCE PLASMATIQUE Volume de sang totalement débarrassé d une substance (médicament) par unité de temps Cl (Totale) = Cl (Rénale) + Cl (Hépatique) +Cl (autres voies) Cl (Totale) = Vd x Ke or Ke = ln2 t 1/2 donc Cl (totale) = Vd x ln2 t 1/2 Dans notre exemple k=0,73/h et V=24,4L donc Cl= 17,8L/h = 297 ml/min

92 6.CLAIRANCE PAR ORGANE Quantité éliminée par unité de temps (mg/h) Concentration plasmatique (mg/l) La clairance plasmatique est exprimée en L/h ou ml/min Quantité éliminée par unité de temps : dq/dt CL = dq/dt C Ex: la clairance rénale peut être calculée à partir de recueils urinaires: quantité éliminée rapportée à la concentration plasmatique

93 7.AIRE SOUS LA COURBE Quantité totale épurée en fonction du temps : variation de la concentration plasmatique entre t0 et t à Vd constant ASC= C = C 0.e -k et dt = -(-1/k e ) x C 0 soit ASC = C 0 /ke or, C0 = Q0/Vd et VD x Ke = Cl donc ASC = Q 0 / CL AIRE SOUS COURBE (ASC) = AREA UNDER CURVE (AUC) Reflète l imprégnation de l organisme en fonction de la dose administrée et de l élimination Si élimination réduite et/ou dose augmentée ASC augmentée Si élimination augmentée et/ou dose réduite ASC diminuée

94 7.AIRE SOUS LA COURBE Après absorption orale Cmax En pratique, pour calculer ASC: somme triangle + trapèzes + Cz/k (Cz dernier concentration mesurée) Permet d estimer Cl Cl = dose/asc Tmax

95 8.BIODISPONIBILITÉ ASC iv 100 % D iv ASC po F (=biodisponibilité) D po F = (ASC po / ASC iv ) x (D iv / D po ) x 100

96 9. Administrations réitérées Etat d équilibre

97 Quantité dans le sang 10.CINÉTIQUES COMPLEXES Modèle 3 compartiments graisse distribution redistribution élimination poumons Sang Avec autant de constantes k (k d, k r, ) et de demi-vies temps