LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE

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1 LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE DEFINITION I - FORME TYPIQUE A - Circonstances révélatrices B - Signes cliniques C - Signes biologiques II - FORMES CLINIQUES A - f. cytologiques B - f. myélo-sanguines C - f. spléniques D - leucémie prolymphocytique de Galton III- CLASSIFICATION IV - COMPLICATIONS A - complications hématologiques B - complications infectieuses C - transformation = syndrome de Richter V - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL VI - TRAITEMENT

2 LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE DEFINITION C'est l'accumulation d un clone de lymphocytes mûrs de phénotype caractéristique, dans le tissu lymphoïde de façon +/- diffuse issus d'un clone médullaire. st la plus fréquente des leucémies de l adulte.

3 Point de départ médullaire : moelle est toujours envahie: 40 à 100 % lymphocytes au sein d'une MO riche Infiltration du tissu lymphoïde diffuse polyadp + SM + HM de façon homogène attention masses ggls très localisées maladie + agressive. Maladie clonale 95 % clone lymphocytes B avec Iglo surface toutes la même chaîne légère et la même chaîne lourde 5 % clone lymphocytes T Maladie lymphocytaire : lymphocytose > /L anomalies Immunoglobulines hypogammaglobulinémie dysglobulinémie pathologie du sujet de >60ans < 10% ont <50ans 1-2% seulement ont <40ans

4 Leucémie Lymphoïde Chronique: aspect cytologique Leucémie aigüe LLC

5 Maladie + cumulative que proliférative inhibition de l apoptose durée de vie longue mais inefficacité des chimiothérapies x Evolution: 1/3 aucun ttt et décèderont d autre maladie 1/3 maladie indolente qui progressera ultérieurement 1/3 maladie agressive +++

6 I - FORME TYPIQUE : LLC non compliquée de l'adulte de 64 ans A - CIRCONSTANCES DIAGNOSTIQUES début insidieux, découverte sur : une NFS systématique = lymphocytose polyadénopathies + splénomégalie altération modérée EG complications : - infectieuses : => zona => herpès. - immunologiques PTI + AHAI

7 B - SIGNES CLINIQUES 1) Polyadénopathies : ganglions hypertrophiés, indolores, taille variable, non compressifs, fermes, mobiles. siège bilatéral et symétrique +++ atteinte diffuse : multiples en "chapelet" toutes les chaînes superficielles cervicales, axillaires, inguinales les adénopathies profondes médiastinales (RP) abdominales (scanner thoraco-abdo). 2) Splénomégalie 3) Hypertrophie amygdalienne

8 C - SIGNES BIOLOGIQUES a) NFS : hyperleucocytose : constante mais d'intensité variable > /mm 3 en valeur absolue de > > /mm3 petits lymphocytes matures proches des lymphocytes normaux : cellules de petite taille cytoplasme peu abondant noyau régulier. associée à des ombres de Gumprecht reliquats nucléaires de lymphocytes fragiles. les autres lignées sanguines normales au début, y compris les neutrophiles en VA.

9 b) L étude du phénotype des lymphocytes périphériques immunophénotype B CD19+, CD20+ CD5+ CD23+ monotypie des Iglo de surface mêmes chaînes légère et lourde en faible quantité c) MOELLE : moelle riche ++ infiltration médullaire > 30 à 80 % de petits lymphocytes idem à ceux du sang intérêt discutable sauf si étude cytogénétique d) BOM : envahissement médullaire peut être : nodulaire diffus réseau de réticuline normal. Valeur pronostic pour certains

10 d) AUTRES EXAMENS : ponction ou biopsie ganglionnaire : nappe dense de lymphocytes mûrs effaçant l'architecture normale du ganglion indiquée que si doute pour une pousse lymphomateuse. cytogénétique : anomalies non aléatoires trisomie 12 délétion q 13 anomalies du 14 q valeurs pronostic défavorable

11 d) AUTRES EXAMENS : étude des protides : par électrophorèse + immunoélectrophorèse hypogammaglobulinémie (30 à70%) pic monoclonal (10 %) IgM test de Coombs à faire systématiquement à la recherche AHAI (15%) avec les LDH, haptoglobine et la réticulocytose divers : VS normale en absence de complications. Hyperuricémie examens à valeur pronostique : LDH, β2microglobuline,cd23s, CD38 délétion du chromosome 11q Profil mutationel des gènes VH LLC B «naïve» non différenciée gène H sans mutation somatique mauvais PN

12 II - FORMES CLINIQUES A - FORMES IMMUNOLOGIQUES * LLC B : 85 % expression Iglo de surface sur les lymphocytes attention car le lymphocyte leucémique à 10 fois - d'iglo à la surface que le lympho B normal. forme classique * LLC T : < 5 % prépondérance masculine clinique : SM isolée sans polyadp érythrodermie fréquente. L à "grands lymphocytes à grains" Lymphocytes T suppresseurs CD8 + CD56+ associés à des manifestations rhumatologiques neutropénie profonde. * LLC nulle très rare trou phénotypique

13 B - FORMES LEUCEMIQUES PURES ou myélosanguines atteinte NFS + MO sans accumulation dans les organes lymphoïdes. C - FORMES SPLENIQUES PURES D - LEUCEMIE PROLYMPHOCYTIQUE DE GALTON forme très agressive splénomégalie +++, +/- hématodermie + AEG forte hyperlymphocytose faite de prolymphocytes B, plus immatures, CD5-

14 III- CLASSIFICATION: CLASSIFICATION de BINET Stade Syndrome tumoral Hématopoïèse % Espérance de vie A < 3 aires lymphoïdes 63 idem pop. même âge Hémoglobine> 10 g/dl Plaquettes > /mm 3 B > 3 aires lymphoïdes 30 intermédiaire(7 ans) atteintes C quelque soit le nombre Hémoglobine < 10 g/dl médiane : 18 mois d aires lymphoïdes Plaquettes < /mm 3 7 atteintes

15 IV - COMPLICATIONS 1) Complications hématologiques * Anémie : a) AHAI à Coombs + (15 % LLC) auto AC chauds Ig+C de spécificité anti rhésus ou agglutinémie froide IgM = C + spécificité anti. I b) anémie inflammatoire si complication infectieuse. c) anémie centrale (réticulocytose basse) par envahissement par AC antiérythroblastes d) anémie par dilution gammapathies monoclonales SplénoM +++ * Thrombopénie : PTI => corticothérapie avec une moelle riche en mégacaryocytes thrombopénie centrale

16 2) Complications infectieuses +++ la cause habituelle de décès, hypogammaglobulinémie bactériennes, mycotiques, virales (HSV) 3) Transformation ou sd de Richter+++ "transformation sarcomateuse" de la LLC (10 % des cas) prolifération -> lymphome aggressif diagnostic : biopsie zone lymphoïde instable annoncée par AEG, aspect asymétrique du syndrome tumoral hématopoïétique très mauvais pronostic 4) Association fréquente à des cancers+++ sujets âgés déficit immunitaire

17 V - DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL 1) Chez l'enfant : pas LLC Toutes les lymphocytoses sont bénignes (coqueluche, maladie de Carl-Smith..) 2) Chez l'adulte : a) lymphocytoses réactionnelles (rarissimes) < 40 ans, maladies infectieuses virales, transitoires

18 b) Lymphocytoses malignes B sanguines Lymphomes lymphocytiques formes très proches, l'une à point de départ ganglionnaire et l'autre médullaire. autres lymphomes leucémisés : lymphomes folliculaires centrocytiques bcl2+ lymphomes du manteau bcl1+ à noyau encoché CD19+ CD5+ CD23- contrairement aux LLC CD23+ Lymphomes spléniques villeux femmes 70 ans splénomégalie lymphocytose B CD5- avec villosités de surface Waldenström et les lymphomes lymphoplasmocytaires peut se discuter dans LLC avec IgM dans LLC : pas de fibrose médullaire. infiltration homogène dans W : infiltration lymphoplasmocytaires CD5-

19 c) Leucémie à tricholeucocytes (HCL): peut se discuter dans les LLC avec SM NFS: pancytopénie + lymphocytes chevelus (HCL) hyperlymphocytose en VA (LLC) MO: désertique (HCL) lymphocytose médullaire (LLC) BOM: myélofibrose lymphoïde (HCL) lymphocytose sans fibrose(llc) LLC HCL Clinique Formes avec splénomégalie splénomégalie NFS Hyperlymphocytose pancytopénie + lymphocytes chevelus MO lymphocytose déserte BOM proliférative myélofibrose sans fibrose

20 VI - TRAITEMENT 1) Moyens : abstention pour certains car risque augmenté de cancers spontanés sous Chloraminophène. chimiothérapie per os : Chloraminophene Chlorambucil per os tt continu: 0,1 mg/kg/j tt discontinu: 0,3 à 0,4 mg/kg/j 5j/m Endoxan, Cyclophosphamide polychimiothérapie COP (Cyclophosphamide, oncovin, prednisone) / CEP(C, eldésine, P) minichop (COP+ Anthracycline : doxorubicine 25mg/m2) analogues des purines : Fludarabine mg/m2 x5jcures mensuelles x6 Cladribine (2CdA) Attention à l effet lymphopéniant corticothérapie splénectomie

21 nouvelles approches : anticorps monoclonaux: anti CD20 Rituximab anti CD52 Campath les greffes auto et allo quelques cas de guérison!!!! Mais mortalité de 40%.. À suivre les mini-allogreffes

22 2) Indications * Stade A : consensus : abstention +++ Chloraminophène si temps de doublement rapide 50000/mm 3 ou syndrome tumoral hématopoïétique * Stade B et C pas de consensus: minichop Fludarabine (contr indiqué si Coombs +) en cours d évaluation protocolaire dans des essais prospectifs: Fludarabine + Endoxan Campath pour purge in vivo Intensifications par autogreffe de cellules souches * Indications particulières : corticothérapie si AHAI ou PTI splénectomie si forme splénique pure ou complications immunologiques. gammaglobulines si complications infectieuses et hypogammma jamais de vaccination par virus vivants atténués.