COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS DE LA COMMISSION. 12 décembre 2001

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS DE LA COMMISSION 12 décembre 2001 IZILOX 400 mg, comprimé pelliculé (Boites ) Laboratoires BAYER Moxifloxacine Liste I Date de l'amm : 31 août 2001 motif de la demande : Inscription sécurité sociale (boite de 5 et 7) et agrément aux collectivités (boite de 50)

2 I - CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT SELON LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE A PARTIR DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Principe actif : moxifloxacine Indications thérapeutiques : IZILOX 400 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement des infections bactériennes suivantes : - pneumonies communautaires à l exception des formes sévères - exacerbations aiguës de bronchite chronique - sinusites aiguës bactériennes correctement documentées. IZILOX 400 mg comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement des infections citées ci-dessus, causées par les bactéries sensibles à la moxifloxacine. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l utilisation appropriée des antibactériens. Posologie : Un comprimé pelliculé à 400 mg une fois par jour. Il n est pas nécessaire d adapter la posologie chez le sujet âgé, chez le sujet de faible poids corporel ni chez le patient ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min/1,73m 2 ) (voir rubrique 5.2 propriétés pharmacocinétiques). Il n y a pas de données sur l administration de la moxifloxacine chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73m 2, ni chez les patients dialysés ; les données actuelles sont insuffisantes chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.3 contre-indications). Durée de traitement : La durée recommandée du traitement par IZILOX 400 mg, comprimé, est la suivante : - exacerbations aiguës de bronchite chronique : 5-10 jours - pneumonies communautaires : 10 jours - sinusites aiguës : 7 jours Les essais cliniques ont porté sur une durée maximale de traitement par moxifloxacine de 14 jours. La dose recommandée (400mg par jour) et les durées de traitement pour chaque indication ne doivent pas être dépassées.

3 II - MEDICAMENTS COMPARABLES SELON LA COMMISSION Classement dans la classification ATC 2001 J : Antiinfectieux généraux à usage systémique 01 : Antibactériens à usage systémique M : Quinolones antibactériennes A : Fluoroquinolones Médicaments de comparaison de la classe pharmaco-thérapeutique et le cas échéant à même visée thérapeutique dans le cadre des classements effectués ci-dessus Médicaments de comparaison à même visée thérapeutique Bétalactamines Macrolides, macrolides apparentés et tétracyclines Fluoroquinolones systémiques (selon l indication thérapeutique). Les fluoroquinolones actives sur le pneumocoque : TAVANIC (lévofloxacine) Cependant d autres médicaments anti-infectieux doivent être pris en compte pour les affections suivantes : - pour les pneumonies communautaires : les macrolides (chez les sujets sans facteurs de risque, sans signes de gravité clinique, en l absence d éléments cliniques évocateurs d une étiologie pneumococcique), amoxicilline ou amoxicilline/acide clavulanique (chez les sujets à risque) et ceftriaxone. - pour l ensemble des autres indications thérapeutiques: bétalactamines, macrolides, tétracyclines, fluoroquinolones. Evaluation concurrentielle Elle est rendue difficile par le nombre important d alternatives thérapeutiques possibles en fonction des indications. III - CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Analyse des essais cliniques Les critères d efficacité étaient les réponses cliniques et/ou bactériologiques Pneumonies communautaires à l exception des formes sévères: 3 études cliniques ont été réalisées.

4 - IZILOX 400 mg 1 fois/jour versus AMOXICILLINE 500 mg (1gx3 fois/jour) IZILOX 400 mg - AMOXICILLINE 500 mg, (1gx3/10 jours) Succès clinique 162/177 (91,5%) 166/185 (89,7%) Succès bactériologique 61/68 (89,7%) 56/68 (82,4%) IZILOX400mg AMOXICILLINE 500 mg, (1gx3/10 jours) Taux de succès clinique En fonction de la sensibilité du pneumocoque Péni S : 23/28 Péni I/R : 17/18 Péni S : 27/30 Péni I/R : 13/15 - IZILOX 400 mg 1 fois/jour versus CLARITHROMYCINE 500 mg 2 fois/jour IZILOX 400 mg CLARITHROMYCINE 500 mg (500 mgx2/10 j) Succès clinique J12-J14 192/198 (97%) 188/194 (94,8%) pathogènes IZILOX 400 mg CLARITHROMYCINE 500 mg (500 mgx2/10 j) C. pneumoniae 47/51 48/49 M. pneumoniae 23/24 20/20 H. influenzae 22/23 14/16 S. pneumoniae 17/17 18/19 M. catarrhalis 6/7 2/2 K. pneumoniae 6/6 5/5 S. aureus 5/5 5/5 P aeruginosa 4/4 5/5 - IZILOX 200 mg 1 fois/jour, versus IZILOX 400 mg1 fois/jour, versus CLARITHROMYCINE 500 mg 2 fois/jour IZILOX 200 mg (200mgx1/10 j) IZILOX 400 mg CLARITHROMYCINE 500 mg (500 mg x 2/10 j) Succès clinique 93,9% (169/180) 94,4% (167/177) 94,3% (164/174) Pathogènes IZILOX 200 mg (200mgx1/10 j) IZILOX 400 mg CLARITHROMYCINE 500 mg (500 mg x 2/10 j) S. pneumoniae 19/20 19/21 11/12 H. influenzae 9/9 13/13 7/10 H. parainfluenzae 3/3 4/4 5/6 S. aureus - 2/2 3/3

5 Les taux de succès clinique et bactériologique sont comparables. Dans les sinusites aiguës: 2 études cliniques ont été réalisées : l une versus céfuroxime-axétil et l autre versus trovafloxacine (TROVAN). La première ne peut être retenue car les patients sélectionnés souffraient de sinusite maxillaire aiguë (pathologie pour laquelle les fluoroquinolones antipneumocociques en première intention ne sont pas recommandées). De plus, la trovafloxacine a été retirée du marché. La deuxième étude sur IZILOX 400 mg 1/jour pdt 7 jours est menée versus céfuroxime-axétil 250 mg (250mgx2/ 10 jours). Les taux de succès clinique et bactériologique étaient comparables. Cette étude démontre une équivalence d efficacité entre les traitements. Une analyse a posteriori des résultats de 6 études cliniques menées dans les sinusites, sépare les différentes formes de sinusites après radiographie et prélèvement bactériologique (sinusites frontales n=96, sphénoï dales n=7 et éthmoï dales n=81). Cette étude ne montre pas de différence d efficacité entre moxifloxacine et comparateur (céfuroxime-axétil 250 mg 2x/ 10 jours ou trovafloxacine 200 mgx1/ 10 jours selon les études). Exacerbations aiguës des bronchites chroniques: 5 études ont été réalisées. - IZILOX 400mg (400mgx1/ 5j) versus clarithromycine 500 mg (500mgx2/ 7 jours), - IZILOX 400mg (400mgx1/ 5j) versus amoxicilline/acide clavulanique 625 mg (625mgx3/ 7 jours) - IZILOX 400mg (400mgx1/ 5j) versus azithromycine 250 mg (250 mgx1/ 5 jours avec 500 mg le 1 er jour) - IZILOX 400 mg (400mgx1/ 5j) versus IZILOX 400 mg (400mgx1/ 10j) versus clarithromycine 500mg (500 mgx2/ 10 jours. - IZILOX 400 mg (400mgx10j) versus IZILOX 200mg (200mgx1/10j) et versus céfuroxime-axétil 500 mg(2/j pendant 10 jours). Les taux de succès clinique et bactériologique étaient comparables. Tolérance : Les effets indésirables sont essentiellement de type digestif. Un allongement de l espace QT a été observé et estimé à 6ms+26 ( voir rubriques du RCP relatives à cet effet 4.3 «contre-indication», 4.4 «mise en garde», 4.5 «interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions» et 4.8 «effets indésirables»). Un rapport de pharmacovigilance de décembre 2000 situe le risque de survenue d un allongement de l espace QT de la moxifloxacine (IZILOX) au sein de la classe des fluoroquinolones comme suit : sparfloxacine (ZAGAM)>grépafloxacine (RAXAR)>gatifloxacine=moxifloxacine (IZILOX)>ofloxacine (OFLOCET), lévofloxacine (TAVANIC), ciprofloxacine (CIFLOX).

6 Une étude complémentaire, en ouvert, a été réalisée dans le traitement des sinusites maxillaires aiguës (SMA) en échec d une première antibiothérapie (n=175) et dans les sinusites à haut risque de complication (frontales, sphénoï dales et pansinusites) (n=41). Le diagnostic reposait sur des signes cliniques et radiologiques (radiographies des sinus ou scanner du massif facial en cas de sinusite sphénoï dale. 115 germes considérés comme pathogènes ont été isolés chez 104 patients (40,8%). 36 étaient des S.pneumoniae (30 dans le groupe SMA et 6 dans le groupe sinusites à risque de complication) dont 4 résistants à la pénicilline. L efficacité clinique en fin de traitement (J14-J17) était de 92,6% (200/216). L absence de comparateur et le faible nombre de Streptococcus pneumoniae résistants à la pénicilline ne permet pas de situer l apport d IZILOX chez ce type de patient. Service médical rendu Les affections concernées par cette spécialité peuvent être sévères. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement curatif Le rapport efficacité/sécurité de cette spécialité dans cette indication est important Il existe de nombreuses alternatives thérapeutiques Le service médical rendu est important. Amélioration du service médical rendu pneumonies communautaires à l exception des formes sévères: 1 en traitement de première intention chez les patients avec facteurs de risque (définis dans les RMO de 1998 relatives à la prescription des antibiotiques en pratique courante) 2 en traitement de première intention chez les patients intolérants aux bêtalactamines 3 en traitement de deuxième intention chez les patients sans facteurs de risque, IZILOX apporte une amélioration du service médical rendu modeste (niveau III) par rapport à la stratégie thérapeutique habituellement utilisée (amoxicilline en l absence de facteurs de risque ou amoxicilline/acide clavulanique en présence de facteur(s) de risque), compte-tenu de son activité sur le pneumocoque Peni-R. De plus, IZILOX permet un traitement à raison d une prise par jour. autres indications thérapeutiques: IZILOX ne représente pas d amélioration du service médical rendu par rapport aux alternatives thérapeutiques actuellement disponibles.

7 Stratégie thérapeutique recommandée Il n y a pas lieu de prescrire IZILOX en première intention dans les traitements des pneumonies communautaires. Chez les patients à risque (définis dans les RMO de 1998 relatives à la prescription des antibiotiques en pratique courante) ou après échec d un traitement de première intention, ou en cas d intolérance aux bêtalactamines IZILOX occupe une place notable. Concernant les exacerbations de bronchites chroniques, IZILOX est recommandé : - en deuxième intention comme une des alternatives possibles du traitement de référence (amoxicilline-acide clavulanique), dans le traitement de la bronchite chronique obstructive - en première intention comme une des alternatives du traitement de référence (amoxicilline-acide clavulanique) dans le traitement de la bronchite chronique obstructive avec insuffisance respiratoire. Concernant les sinusites aiguës bactériennes correctement documentées, IZILOX doit être réservé aux traitements des sinusites à haut risque de complications (frontales et sphénoï dales) et dans le traitement des sinusites maxillaires aiguës après échec d une première antibiothérapie. Estimation de la population cible: Pneumonies communautaires La population cible d'izilox est estimée à partir des hypothèses suivantes : Un total de à pneumonies communautaires par an Un nombre de à patients à risque pour lesquels IZILOX pourrait constituer un traitement de première intention (suivant la définition des RMO) Un nombre de à patients pour lesquels IZILOX pourrait constituer un traitement de deuxième intention. Sur ces bases, la population cible d IZILOX dans cette indication est estimée entre et épisodes par an. Sinusite aiguë Les sources concernant l épidémiologie des sinusites aiguës en France sont les suivantes : - THALES 2001: cas de sinusite aiguë par an - CREDES 2001 : enquête auprès des usagers : personnes ont déclaré avoir souffert d une sinusite durant l année - DOREMA 2001: prescriptions annuelles pour sinusites aiguës - CREDES 1994 :exploitation des données IMS 1992 : épisodes de sinusite aiguë En raison de la variabilité des données épidémiologiques ainsi que des imprécisions de codage dans les panels DOREMA et THALES, la Commission ne dispose pas d éléments qui lui permettent de conclure à une population cible pour ce produit, dans cette indication.

8 Exacerbations aiguës de bronchite chronique La population cible d'izilox est estimée à partir des hypothèses suivantes : il y a 2,5 millions de personnes atteintes de bronchite chronique un tiers des bronchitiques chroniques ont un syndrome obstructif 20% des bronchitiques chroniques avec syndrome obstructif souffrent d une insuffisance respiratoire chronique le taux d'échec à une antibiothérapie de 1 ère intention serait de l'ordre de 5% à 15%. Sur ces bases, compte tenu des Recommandations de Bonne Pratique (AFSSaPS 2001), la population cible d'izilox pour cette indication serait comprise entre et patients parmi lesquels : patients avec une bronchite chronique obstructive et une insuffisance respiratoire chronique (traitement de 1 ère intention) à patients avec une bronchite chronique obstructive sans insuffisance respiratoire chronique (traitement de 2 ème intention). Par ailleurs, les patients atteints de bronchite chronique feraient en moyenne 2 à 3 épisodes d'exacerbation aiguë par an. Dès lors, exprimée en nombre d'épisodes, la population cible d'izilox serait de l'ordre de à épisodes par an. Références médicales opposables: Les RMO (JO du 14 novembre 1998). Thème n 2: Prescription des antibiotiques en pratique courante. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des spécialités agréées à l usage des collectivités et divers services publics dans toutes les indications thérapeutiques et les posologies de l AMM. Conditionnement: Les conditionnements sont adaptés aux conditions de prescription. Taux de remboursement: 65%