Traitement adjuvant et modalités de surveillance après chirurgie à visée curative du cancer colorectal. DES hépato-gastro 14/11/2009 S.

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1 Traitement adjuvant et modalités de surveillance après chirurgie à visée curative du cancer colorectal DES hépato-gastro 14/11/2009 S. Pernot

2 Traitement adjuvant du cancer colique

3 Stade (AJCC 6 th ) Survie à 5 ans I (T1/T2, N0) 93,2% IIa (T3, N0) 84,7% IIb (T4, N0) 72,2% IIIa (T1/T2, N1) 83,4% p < 0,001 IIIb (T3/T4, N1) 64,1% IIIc (Tx, N2) 44,3% Limites : - nbre gg examinés (vrais stades II?) - CT adjuvante ou non? O'Connell JNCI 2004

4 Traitement adjuvant : Stade I Stade I: T1-T2-N0 Chirurgie seule

5 Stade II = T3-T4-N0 S u r v i e g l o b a l e Chirurgie seule Chirurgie plus Chimiothérapie Années 2 à 5 % 80% Pas de bénéfice de la chimio Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 100% exposé à la toxicité

6 Stade II. Facteurs de risque de récidive Facteurs de risque: Degré de différenciation Stade T4 vs T3 Présence d embols veineux, perinerveux ou lymphatiques Nb de ganglions examinés (<10) Perforation +/- Occlusion

7 Stade II. Facteurs de risque de récidive Facteurs de risque reconnus retrospectivement: MSI Dysfonction du système MMR Perte d expression de MLH-1, MSH-2 454/3960 patients (14%) Guetz et al; EJC 2009 Délétion chromosomique (LOH 18q)

8 Lancet 2007 Quasar 2

9 MSI: facteur pronostic? Instabilité microsatellite: facteur de bon pronostic Gut, 2009; Parc, Gueroult, Mourra et al

10 MSI: Facteur prédictif? Facteur prédictif? SSR: Pas de bénéfice de la chimiothérapie Guetz et Al. European Journal of Cancer; 2009

11 MSI: Facteur pédictif? Guetz et Al. European Journal of Cancer; 2009

12 Traitement adjuvant: Stade II. Références Risque faible ou modéré de récidive: Pas de chimiothérapie Risque élevé de récidive: Pas de référence ; donc discussion au cas par cas. (age, comorbidités, etat géneral, balance bénéfice/risque, souhait du patient ) En cas d instabilité microsatellite tumorale (MSI-H) une chimiothérapie adjuvante n est pas recommandée

13 MOSAIC: Stades II et III R, n= 2246 LV5-FU2; 12 Cycles FOLFOX 4; 12 Cycles SSR à 5 ans SG à 6 ans NSABP C07: Stades II et III R, n= 2492 FULV; 3x8 semaines FLOX; 3x8 semaines SSR à 5 ans SG à 6 ans

14 MOSAIC: Stades II Tout Stades II Stades II à haut risque Folfox 4 LV5FU2 Folfox 4 LV5FU2 DFS à 5 ans 83,7% 79,9% p=0,258 82,3% 74,6% OS à 6 ans 86,9% 86,8% p=0,986 85% 83,3% p=0,648 Pas de bénéfice de l oxaliplatine pour les stades II Amélioration DFS à 5 ans pour les stades à haut risque de récidive

15 MOSAIC: Neurotoxicité Andre, T. et al. J Clin Oncol; 27:

16 Traitement adjuvant: Stade II. Quel traitement adjuvant? Chimiothérapie pendant 6 Mois : LV5-FU2 Folfox 4 En cas d utilisation du protocole FOLFOX4, l oxaliplatine devra être interrompu dès l apparition d une neurotoxicité de grade 2 persistante Fluoropyrimidines orales

17 5FU oral seul X-ACT; NEJM 2005: Capécitabine vs Fufol Mayo clinic Equivalence en DFS à 3 ans +/- tendance en faveur de Capé. NSBAP-C06; JCO 2006: UFT/LV vs FUFOL Roswell Park Equivalence en OS et DFS à 6 ans Pas d étude 5FU oral vs LV5FU2

18 Stade III % 100 Survie Globale Chirurgie seule Chirurgie plus Chimiothérapie 12 à 20% Pas de bénéfice de la chimio Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 100% exposé à la toxicité Années

19 5FU + Oxaliplatine? MOSAIC: Stades II et III R, n= 2246 LV5-FU2; 12 Cycles FOLFOX 4; 12 Cycles SSR à 5 ans SG à 6 ans NSABP C07: Stades II et III R, n= 2492 FULV; 3x8 semaines FLOX; 3x8 semaines SSR à 5 ans SG à 6 ans

20 MOSAIC: Stade III FOLFOX 4 LV5FU2 DFS à 5 ans 66,4% 58,9% P=0,005 HR 0.78; 95% CI, 0.65 to 0.93 OS à 6 ans 72,9% 68,7% P=0,023 HR0.80; 95% CI, 0.65 to 0.97

21 5FU oral en association XELOXA: Cancer colique stade III; RO XELOX; 6 Mois R, n= FU/LV (Mayo ou Roswell Park

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25 + CPT-11?: CALGB Stade III; n=1264 FU-LV FU-LV + CPT-11 Neutropénie : 43% vs 5%

26 Stade III; n=2094 LV5FU2 seul vs LV5FU2 + CPT11 OS à 5 ans: 71,3% vs 73,6%; p= 0,94 LV5FU2 +/- CPT11?: PETACC 3 DFS à 5 ans: 54,3% vs 56,7%; p= 0,106

27 Traitement Adjuvant: Stade III Réferences FOLFOX 4 ou FOLFOX 4 simplifié Débuté avant le 42 e jour post-operatoire si possible Alternatives: LV5FU2 standard ou simplifié ou FUFOL OU 5FU ORAL

28 Analyse globale 5FU IV +/- autre agent etage: ACCENT OS (HR (95%CI)) DFS (HR (95%CI)) TTR (HR (95%CI)) <70 ans 0.84 (0.79,0.91) 0.85 (0.79,0.91) 0.85 (0.79,0.91) 70 ans 1.13 (0.96,1.32) + Oxaliplatine 1.11 (0.97,1.28) 1.13 (0.97,1.32) <70 ans 0.81 (0.71,0.93) 0.77 (0.68,0.86) 0.76 (0.67,0.86) 70 ans 1.18 (0.90,1.57) 1.04 (0.81,1.35) 0.93 (0.70,1.24) + Irinitecan 5FU oral <70 ans 0.88 (0.78,1.01) 0.90 (0.80, 1.00) 0.88 (0.79,0.98) 70 ans 1.14 (0.88,1.47) 1.17 (0.93, 1.48) 1.33 (1.02, 1.73) <70 ans 0.89 (0.78, 1.02) 0.89 (0.79, 1.01) 0.90 (0.79, 1.02) 70 ans 1.19 (0.90, 1.57) 1.15 (0.92, 1.45) 1.18 (0.91, 1.53) Sergent et Al. Asco 2009

29 Traitement adjuvant: Les thérapies ciblées? NSBAP C08: Stades II et III Folfox 6Mois Bevacizumab/ sem 6 Mois PETACC 8: Stades III Folfox 4 vs Folfox 4 + Cetuximab K-Ras sauvage

30 NSBAP C-08

31 CONCLUSION Stade I: Pas de traitement adjuvant Stade II à faible risque de récidive: pas de chimiothérapie à haut risque: Chimiothérapie à base de 5FU (+/- oxaliplatine) à discuter MSI: pas de chimiothérapie Stade III: chimiothérapie Folfox

32 Surveillance après chirurgie à visée curative Intervalle Durée Ex Clinique /3 mois /6 mois 3 ans 2 ans Echo Abdo ou TDM AP /3-6 mois /6 Mois 3 ans 2 ans RP ou TDM Thx /1 an 5 ans Coloscopie à 6 Mois si incomplète À 2 à 3 ans À 5ans si normale Si Adénome: cf RPC Jusqu à espérance de vie estimée <10ans

33 Surveillance après chirurgie à visée curative L ACE, d intérêt non complètement démontré, peut être dosé tous les 3 mois les 3 premières années avec bilan en cas d élévation (accord d experts). TEP scan : la TEP-FDG est indiquée pour la localisation des récidives en cas d élévation confirmée de l ACE chez un patient déjà opéré d un cancer colorectal (SOR).

34 Traitement (néo) adjuvant du cancer rectal

35 Tumeurs stade T1N0M0 Chirurgie seule Résection du rectum Exceptionnellement amputation abdomino-périnéale +/- exerèse par voie trans-anale (ut1n0, 1/3 inf lat ou post, 3cm, bien differencié) +/- résection endoscopique (ut1m ou sm1 ou RT de contact)

36 Tumeurs T2N0M0 Résection du rectum +/- Amputation Abdomino-Périnéale

37 Tumeurs T3N0 et T1 à T3 N+: Haut rectum: Exerèse du rectum et du mesorectum jusqu à 5cm sous le pole inf Pas de traitement préopératoire Moyen et bas rectum Radiochimiothérapie pré-opératoire 5FU continu (altérnatives: LV5FU2; FUFOL, 5FU oral) Radiothérapie externe conformationnelle (45Gy en 5 semaines) Puis chirurgie avec exerèse complète du mesorectum

38 Tumeurs T4, et T3 + R0 incertaine, M0 A l IRM: marge latérale 1mm Radiochimiothérapie pré-opératoire Puis exerese en bloc +/- exerese élargie mutilante (jeune, R0 attendu) Si exerese impossible: RT 60 Gy

39 EORTC (JCO oct n=1011; Bas rectum T3-T4 2007) R1 RT 45 Gy/5s RT 45 Gy/5s 3-10 sem c h ir 3-10 sem R2 CT Surv CT CT

40 FFCD 9203 (JCO Oct. 2006) n=742 T3/4 accessibles au TR R RT 45 Gy/5s RT 45 Gy/5s CT CT 3-10 sem c h ir CT adj 4 cycles CT adj 4 cycles

41 RT vs RCT pré-opératoire RT EORTC FFCD 9203 RT + Fufol n RT RT + Fufol yprc 5% 14% 0,005 4% 11% 0,05 Conserva tion Sphinct. Récidive Locale à 5 ans 50% 52% 52% 53% 17% 8% 0,002 17% 8% 0,003 Survie à 5 ans 65% 65% 67% 67% Tox G3/4 7% 14% 0,005 3% 15% 0,05

42 Traitement adjuvant après examen de la pièce opératoire Marges de résection (R)? Radio(chimio)thérapie pré-opératoire (y)? Anatomopathologie? (p)

43 (y)pt1-t2-t3, N0 = stade I ou II Pas de traitement post-opératoire

44 ptxn+ (stades III) ou pt4 ptx N+ (stade III): Radiochimiothérapie postopératoire: 5FU continu (altérnatives: LV5FU2; FUFOL, 5FU oral) Radiothérapie externe conformationnelle (45Gy en 5 semaines)

45 yptn+: Stade III +/- Chimiothérapie adjuvante: LV5FU2 ou 5FU oral Facteurs de mauvais pronostic: ypt4 N2 Faible nombre ganglions examinés Pas d exerese totale du mesorectum Engainement peri-nerveux

46 Resection R1 ou R2 Si pas de traitement pré-opératoire: ARCC Si ARCC pré-opératoire: CT Folfox ou Folfiri pendant 6 Mois +/- RT per-opératoire si R2

47 Conclusion Stade T1, T2, N0: Pas de traitement complémentaire Stade T3 et/ou N+ Haut rectum: pas de traitement pré-op Bas et my rectum: ARCC pré-op Stade T4: ARCC pré-op pn+ ou pt4: ARCC post-op ypn+: +/- Chimiothérapie R1 ou R2: ARCC ou Chimiothérapie

48 Surveillance Examen Clinique pt1-t2 pt3-t4; N0-2 Tous les ¾ mois Echo hépatique /6 mois pendant 2 ans puis /an pendant 3 ans /3 mois pendant 2 ans puis /6 mois pendant 3 ans Radio thorax /an pendant 5 ans /6 mois pendant 5 ans Coloscopie à 2-3 ans puis délai fonction de la découverte ou non d adénomes ACE +/- /3 Mois pendant 5 ans +/- /3 Mois pendant 5 ans Echo-endoscopie rectale +/- /3 à 4 mois pendant 2 ans puis 2x/an pendant 3 ans en cas d exerese trans-anale +/-