Essai PENELOPE- Pertuzumab in Platinum-resitant low HER3mRNA epithelial ovarian cancer

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1 Essai PENELOPE- Pertuzumab in Platinum-resitant low HER3mRNA epithelial ovarian cancer AGO-OVAR 2.20/ ENGOT ov 14 Essai international en partenariat réseau européen ENGOT et Roche

2 PENELOPE. AGO-OVAR 2.20 Etude multicentrique de phase II, randomisée, en double aveugle, en deux parties évaluant l efficacité et la tolérance du Pertuzumab associé à une chimiothérapie standard versus une chimiothérapie standard chez des femmes présentant un cancer épithélial de l ovaire en récidive et résistant au platine et ayant une faible expression en ARNm HER3

3 Rationnel T résistantes au platine Monothérapies : PLD, topotécan, gemcitabine Taux de réponse : 10-20% PFS : 3,5 4 mois L activation des hétérodimères HER3-HER2 induit la + importante réponse de prolifération et transformation induite par des combinaisons de R HER3 le + puissant activateur de la voie PI3K Expression de HER3 est un F de risque de K de l ov

4 Pertuzumab Ac monoclonal humanisé dirigé contre le domaine extracellulaire de HER2 Bloque l hétérodimérisation d HER2 aux autres HER (1,3,4) Inhibe les signaux intracellulaires induits par la fixation des ligands sur les 2 voies majeures de signalisation MAPk et PI3-k

5 Pertuzumab données cliniques MonoT : Ph II 2 schémas de doses : idem, mpfs : 6,6 sem Ph II random R plat : Gemzar +/- Pertuzumab avec cross over à la PD mpfs 2,9 mo vs 2,6 mo; OS idem Ph II random S plat : Carbo taxol (ou gemci) +/- pertuzumab x 6 puis pertu mono x 11 mpfs: 34.1 mo vs 31.3 mo : idem Meilleur pronostic ptes 6-12 mois avec haut niveau d expression d ARNm d HER3

6 Pertuzumab données biologiques Analyse blocs T des 2 PhII rando en qrt-pcr pour expression RNAm HER2 et 3 et 2 ligands (amphiréguline et bétacelluline) Seul niveau d expression d ARNm d HER3 associé à 1 en PFS Bras placebo: mpfs 1,4 mo (bas) vs 5,5 mo (haut); mos : 8,4 mo (bas) vs 18,2 mo (haut) Bénéfice pertuzumab dans population de mauvais Pic = étude gemzar Rplatine bas niveau HER3 : 6/9 PR bras Pertu vs 0/3 placebo niveau normal ou ht : réponse idem dans les 2 bras Pas d effet dans l étude plat sensible sauf 6-12 mo Evoque une plus grande efficacité chez les patientes dont la maladie est particulièrement résistante au platine

7 Population de l étude Ptes avec cancer de l ovaire, péritoine ou trompes Résistant au platine Maximum 2 lignes antérieures ; pas de retraitement avec la même CT Sélection des ptes : niveau d expression de l ARNm HER3 labo centralisé (détection quantitative en temps réel par PCR (qrt-pcr)) sur la T primaire Inclusion des ptes à niveau bas : ratio 2,81 : 50-60% des ptes

8 Schéma de la première partie N = 30 Patientes présentant un cancer de l ovaire avec un niveau faible d expression d ARNm HER3, résistant au platine (n=30) Inclusion : choix de la cohorte Pertuzumab Topotécan ou Taxol hebdomadaire + 15 ptes par cohorte Choix topotécan et/ou Taxol pour 2 ème partie de l étude Jusqu à progression ou tox

9 Schéma de la 2 ème partie Patientes présentant un cancer de l ovaire avec un niveau faible d expression d ARNm HER3, résistant au platine (n=154) Randomisation 1:1 Bras A Pertuzumab + Topotécan ou Taxol hebdomadaire ou Gemcitabine Bras B Placebo + Topotécan ou Taxol hebdomadaire ou Gemcitabine Stratification : choix chimio, antiangiogénique antérieur, ILSP (<3 mo,3-6 mois) 1/3 ptes dans chaque schéma

10 Objectif primaire Objectifs Evaluation de l efficacité : PFS (RECIST 1.1 et CA 125) Objectifs secondaires Survie globale Réponse RECIST 1.1 Durée sans progression biologique (Ca 125 GCIG) Tolérance Index de QOL Analyse exploratoire Corrélation taux faible ARNm d HER3 et bénéfice Corrélation niveau d expression en ARNm des mbes de la famille HER et efficacité (PFS, SG, TR ) Mesure niveau d expression protéines HER2 et 3 (IHC) et corrélation avec autres paramètres, biomarqueurs.

11 Traitements Pertuzumab/Placebo : IV J1 J1 = J mg J1C1 1 heure (surveillance 1 heure assise avant CT) 420 mg J1 C2 et autres C 30 minutes (surveillance 30 mn) Topotécan : IV 30 minutes; J1 = J 21 1,25 mg/m²/j J1-5 Taxol hebdomadaire J1 = J? 80 mg/m²/semaine Gemcitabine : IV 30 minutes J1 = J mg/m²/j J1 et J8

12 Evaluations Evaluation tumorale tous les 3 cycles Echographie cardiaque ou scintigraphie cardiaque tous les 3 cycles Ca 125 avant chaque cycle Questionnaires QDV

13 PENELOPE Bilan phase I: France 8 inclusions : P.Pautier IGR (3) D.Berton-Rigaud -Centre Réné Gauducheau (2) A.Floquet - Institut Bergonié (1) F.Selle - Hôpital Tenon (1) M.Fabbro - Val d Aurelle ( 1) Rappel : La cohorte Topotecan est fermée Pays En screening Incluses Echec de screening Espagne France Allemagne Italie Pays bas Total Total

14 PENELOPE 11 centres en France Démarrage phase II R prévu été 2013 Cohorte pt en screening pt incluses pt échec screening Total Topotecan Taxol Total